Hemoglobina

La hemoglobina ( hemoglobina , ^{[ a ]} Hb o Hgb ) es una proteína que contiene hierro y facilita el transporte de oxígeno en los glóbulos rojos . Casi todos los vertebrados contienen hemoglobina, ^{[ 3 ]} con la única excepción de la familia de peces Channichthyidae . ^{[ 4 ]} La hemoglobina en la sangre transporta oxígeno desde los órganos respiratorios ( pulmones o branquias ) a los demás tejidos del cuerpo, donde libera el oxígeno para permitir la respiración aeróbica que impulsa el metabolismo de un animal . Un ser humano sano tiene de 12  a 20  gramos de hemoglobina en cada 100  ml de sangre. La hemoglobina es una metaloproteína , una cromoproteína y una globulina .

En los mamíferos , la hemoglobina constituye aproximadamente el 96 % del peso seco de un glóbulo rojo (sin incluir el agua) y alrededor del 35 % del peso total (incluyendo el agua). ^{[ 5 ]} La hemoglobina tiene una capacidad de unión al oxígeno de 1,34  mL de O₂ _por gramo, ^{[ 6 ]} lo que aumenta la capacidad total de oxígeno en la sangre setenta veces en comparación con el oxígeno disuelto solo en el plasma sanguíneo. ^{[ 7 ]} La molécula de hemoglobina de los mamíferos puede unirse y transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno. ^{[ 8 ]}

La hemoglobina también transporta otros gases. Elimina parte del dióxido de carbono respiratorio del cuerpo (aproximadamente el 20-25% del total) ^{[ 9 ]} como carbaminohemoglobina , en la que el CO₂ _se une a la proteína hemo . La molécula también transporta el óxido nítrico, una molécula reguladora importante, unido a un grupo tiol en la proteína globina, liberándolo al mismo tiempo que el oxígeno. ^{[ 10 ]}

La hemoglobina también se encuentra en otras células, incluidas las neuronas dopaminérgicas A9 de la sustancia negra , macrófagos , células alveolares , pulmones, epitelio pigmentario de la retina, hepatocitos, células mesangiales del riñón, células endometriales, células cervicales y células epiteliales vaginales. ^{[ 11 ]} En estos tejidos, la hemoglobina absorbe el oxígeno no necesario como antioxidante y regula el metabolismo del hierro . ^{[ 12 ]} El exceso de glucosa en la sangre puede unirse a la hemoglobina y elevar el nivel de hemoglobina A1c. ^{[ 13 ]}

La hemoglobina y moléculas similares a la hemoglobina también se encuentran en muchos invertebrados, hongos y plantas. ^{[ 14 ]} En estos organismos, las hemoglobinas pueden transportar oxígeno o bien transportar y regular otras moléculas e iones pequeños como el dióxido de carbono, el óxido nítrico, el sulfuro de hidrógeno y el sulfuro. Una variante llamada leghemoglobina sirve para eliminar el oxígeno de sistemas anaeróbicos , como los nódulos fijadores de nitrógeno de las leguminosas , previniendo así la intoxicación por oxígeno.

La hemoglobinemia , una forma de anemia , es una afección médica causada por la hemólisis intravascular , en la que la hemoglobina se filtra de los glóbulos rojos al plasma sanguíneo .

Aunque se sabía que la sangre transportaba oxígeno desde al menos 1794, ^{[ 16 ] [ 17 ]} la propiedad de transporte de oxígeno de la hemoglobina fue descrita por Hünefeld en 1840. ^{[ 18 ]} En 1851, el fisiólogo alemán Otto Funke publicó una serie de artículos en los que describió el crecimiento de cristales de hemoglobina mediante la dilución sucesiva de glóbulos rojos con un disolvente como agua pura, alcohol o éter, seguido de la evaporación lenta del disolvente de la solución proteica resultante. ^{[ 19 ] [ 20 ]} La oxigenación reversible de la hemoglobina fue descrita unos años más tarde por Felix Hoppe-Seyler . ^{[ 21 ]}

En 1825, Johann Friedrich Engelhart descubrió que la proporción de hierro a proteína es idéntica en las hemoglobinas de varias especies. ^{[ 22 ] [ 23 ]} A partir de la masa atómica conocida del hierro, calculó la masa molecular de la hemoglobina como n × 16000 ( n = número de átomos de hierro por molécula de hemoglobina, que ahora se sabe que es 4), la primera determinación de la masa molecular de una proteína. Esta "conclusión apresurada" provocó burlas de colegas que no podían creer que una molécula pudiera ser tan grande. Sin embargo, Gilbert Smithson Adair confirmó los resultados de Engelhart en 1925 midiendo la presión osmótica de soluciones de hemoglobina. ^{[ 24 ]}

Con el desarrollo de la cristalografía de rayos X , fue posible resolver estructuras proteicas. ^{[ 25 ]} En 1959, Max Perutz determinó la estructura molecular de la hemoglobina. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Por este trabajo compartió el Premio Nobel de Química de 1962 con John Kendrew , quien secuenció la proteína globular mioglobina . ^{[ 25 ] [ 28 ]}

El papel de la hemoglobina en la sangre fue dilucidado por el fisiólogo francés Claude Bernard .

El nombre hemoglobina deriva de las palabras hemo y globina , lo que refleja que cada subunidad de la hemoglobina es una proteína globular con un grupo hemo incorporado. Cada grupo hemo contiene un átomo de hierro que puede unirse a una molécula de oxígeno mediante fuerzas dipolares inducidas por iones. El tipo más común de hemoglobina en mamíferos contiene cuatro de estas subunidades. ^{[ 29 ]}

La hemoglobina está compuesta por subunidades proteicas ( moléculas de globina ), que son polipéptidos , largas cadenas plegadas de aminoácidos específicos que determinan las propiedades químicas y la función de la proteína. La secuencia de aminoácidos de cualquier polipéptido se traduce a partir de un segmento de ADN, el gen correspondiente .

Hay más de un gen de hemoglobina. En los humanos, la hemoglobina A (la forma principal de hemoglobina en adultos) está codificada por los genes HBA1 , HBA2 y HBB . ^{[ 30 ]} Las subunidades alfa 1 y alfa 2 están codificadas respectivamente por los genes HBA1 y HBA2 muy cerca uno del otro en el cromosoma 16, mientras que la subunidad beta está codificada por el gen HBB en el cromosoma 11. Las secuencias de aminoácidos de las subunidades de globina suelen diferir entre especies, y la diferencia aumenta con la distancia evolutiva. Por ejemplo, las secuencias de hemoglobina más comunes en humanos, bonobos y chimpancés son completamente idénticas, con exactamente las mismas cadenas de proteínas de globina alfa y beta. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} La hemoglobina humana y la del gorila difieren en un aminoácido tanto en las cadenas alfa como en las beta, y estas diferencias aumentan entre especies menos emparentadas.

Las mutaciones en los genes de la hemoglobina pueden dar lugar a variantes de hemoglobina dentro de una misma especie, aunque una secuencia suele ser la "más común" en cada especie. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Muchas de estas mutaciones no causan enfermedad, pero algunas causan un grupo de enfermedades hereditarias llamadas hemoglobinopatías . La hemoglobinopatía más conocida es la anemia falciforme , que fue la primera enfermedad humana cuyo mecanismo se comprendió a nivel molecular. Un conjunto de enfermedades, en su mayoría distinto, llamadas talasemias, implica una producción insuficiente de hemoglobinas normales y, a veces, anormales, debido a problemas y mutaciones en la regulación del gen de la globina . Todas estas enfermedades producen anemia . ^{[ 36 ]}

Las proteínas globina y, por ende, sus genes, tienen un origen evolutivo antiguo. Incluso las plantas poseen una forma de globina llamada leghemoglobina , que comparte aproximadamente el 15 % de su secuencia con la hemoglobina. Si bien este nivel de similitud podría deberse al azar, la estructura tridimensional de ambas proteínas es tan parecida que se suele asumir que tienen un origen común. Esto se confirma por la conservación de las posiciones de los intrones en ambos tipos de genes. ^{[ 37 ]}

Las variaciones en las secuencias de hemoglobina, al igual que en otras proteínas, pueden ser adaptativas. Por ejemplo, se ha observado que la hemoglobina se adapta de diferentes maneras al aire enrarecido de las grandes altitudes, donde la menor presión parcial de oxígeno disminuye su unión a la hemoglobina en comparación con las presiones más altas a nivel del mar.

Estudios recientes sobre ratones ciervo encontraron mutaciones en cuatro genes que pueden explicar las diferencias entre las poblaciones de gran y baja altitud. Se descubrió que los genes de ambas razas son prácticamente idénticos, excepto aquellos que regulan la capacidad de transporte de oxígeno de su hemoglobina. La diferencia genética permite a los ratones de las tierras altas utilizar su oxígeno de manera más eficiente. ^{[ 38 ]}

La hemoglobina (Hb) se sintetiza en una compleja serie de pasos. La parte hemo se sintetiza en una serie de pasos en las mitocondrias y el citosol de los glóbulos rojos inmaduros, mientras que las partes proteicas de globina se sintetizan en los ribosomas del citosol. ^{[ 47 ]} La producción de Hb continúa en la célula durante su desarrollo temprano, desde el proeritroblasto hasta el reticulocito en la médula ósea . En este punto, el núcleo se pierde en los glóbulos rojos de los mamíferos, pero no en las aves ni en muchas otras especies. Incluso después de la pérdida del núcleo en los mamíferos, el ARN ribosómico residual permite la síntesis de Hb hasta que el reticulocito pierde su ARN poco después de entrar en el sistema vascular (este ARN de síntesis de hemoglobina es el que, de hecho, le da al reticulocito su apariencia reticulada y su nombre). ^{[ 48 ]}

La hemoglobina posee una estructura cuaternaria característica de muchas proteínas globulares multisubunitarias. ^{[ 49 ]} La mayoría de los aminoácidos de la hemoglobina forman hélices alfa , y estas hélices están conectadas por segmentos cortos no helicoidales. Los enlaces de hidrógeno estabilizan las secciones helicoidales dentro de esta proteína, generando atracciones dentro de la molécula, lo que a su vez provoca que cada cadena polipeptídica se pliegue en una forma específica. ^{[ 50 ]} La estructura cuaternaria de la hemoglobina proviene de sus cuatro subunidades dispuestas aproximadamente en un plano tetraédrico. ^{[ 49 ]}

En la mayoría de los vertebrados, la molécula de hemoglobina es un conjunto de cuatro subunidades proteicas globulares . Cada subunidad está compuesta por una cadena proteica estrechamente asociada a un grupo hemo prostético no proteico . Cada cadena proteica se organiza en un conjunto de segmentos estructurales de hélice alfa conectados entre sí en una disposición de plegamiento de globina . Este nombre se debe a que esta disposición es el mismo motivo de plegamiento utilizado en otras proteínas hemo/globina, como la mioglobina . ^{[ 51 ] [ 52 ]} Este patrón de plegamiento contiene un bolsillo que se une fuertemente al grupo hemo.

Un grupo hemo consta de un ion hierro (Fe) alojado en un anillo heterocíclico , conocido como porfirina . Este anillo de porfirina consta de cuatro moléculas de pirrol unidas cíclicamente (por puentes de metino ) con el ion hierro unido en el centro. ^{[ 53 ]} El ion hierro, que es el sitio de unión del oxígeno, se coordina con los cuatro átomos de nitrógeno en el centro del anillo, que se encuentran en un mismo plano. El hemo se une fuertemente (covalentemente) a la proteína globular a través de los átomos de N del anillo de imidazol del residuo de histidina F8 (también conocido como histidina proximal) debajo del anillo de porfirina. Una sexta posición puede unirse reversiblemente al oxígeno mediante un enlace covalente coordinado , ^{[ 54 ]} completando así el grupo octaédrico de seis ligandos. Esta unión reversible con el oxígeno es la razón por la que la hemoglobina es tan útil para transportar oxígeno por todo el cuerpo. ^{[ 55 ]} El oxígeno se une en una geometría "doblada de extremo a extremo" donde un átomo de oxígeno se une al Fe y el otro sobresale en ángulo. Cuando el oxígeno no está unido, una molécula de agua muy débilmente unida llena el sitio, formando un octaedro distorsionado .

Aunque el dióxido de carbono es transportado por la hemoglobina, no compite con el oxígeno por los sitios de unión al hierro, sino que se une a los grupos amina de las cadenas proteicas unidas a los grupos hemo.

El ion hierro puede estar en estado ferroso Fe²⁺ ^o férrico Fe³⁺ ^, pero la ferrihemoglobina ( methemoglobina ) (Fe³⁺ ⁾ no puede unirse al oxígeno. ^{[ 56 ]} En la unión, el oxígeno oxida temporal y reversiblemente (Fe²⁺ ⁾ a (Fe³⁺ ⁾ mientras que el oxígeno se convierte temporalmente en el ion superóxido , por lo que el hierro debe existir en estado de oxidación +2 para unirse al oxígeno. Si el ion superóxido asociado al Fe³⁺ ^está protonado, el hierro de la hemoglobina permanecerá oxidado e incapaz de unirse al oxígeno. En tales casos, la enzima metahemoglobina reductasa podrá reactivar la metahemoglobina reduciendo el centro de hierro.

En los humanos adultos, el tipo de hemoglobina más común es un tetrámero (que contiene cuatro proteínas subunidades) llamado hemoglobina A , que consta de dos subunidades α y dos β unidas no covalentemente, cada una formada por 141 y 146 residuos de aminoácidos, respectivamente. Esto se denota como α ₂ β ₂ . Las subunidades son estructuralmente similares y de tamaño similar. Cada subunidad tiene un peso molecular de aproximadamente 16 000 daltons , ^{[ 57 ]} para un peso molecular total del tetrámero de aproximadamente 64 000 daltons (64 458 g/mol). ^{[ 58 ]} Por lo tanto, 1 g/dL = 0,1551 mmol/L. La hemoglobina A es la molécula de hemoglobina más estudiada.   

En los bebés humanos, la molécula de hemoglobina fetal está compuesta por 2 cadenas α y 2 cadenas γ. Las cadenas γ son reemplazadas gradualmente por cadenas β a medida que el bebé crece. ^{[ 59 ]}

Las cuatro cadenas polipeptídicas están unidas entre sí por puentes salinos , enlaces de hidrógeno y el efecto hidrofóbico .

Cuando el oxígeno se une al complejo de hierro, provoca que el átomo de hierro se desplace hacia el centro del plano del anillo de porfirina (véase el diagrama en movimiento). Al mismo tiempo, la cadena lateral de imidazol del residuo de histidina que interactúa en el otro polo del hierro es atraída hacia el anillo de porfirina. Esta interacción fuerza el plano del anillo lateralmente hacia el exterior del tetrámero e induce una tensión en la hélice proteica que contiene la histidina a medida que se acerca al átomo de hierro. Esta tensión se transmite a los tres monómeros restantes del tetrámero, donde induce un cambio conformacional similar en los otros sitios hemo, facilitando así la unión del oxígeno a estos sitios.

Cuando el oxígeno se une a un monómero de hemoglobina, la conformación del tetrámero cambia del estado T (tenso) al estado R (relajado). Este cambio favorece la unión del oxígeno a los grupos hemo de los tres monómeros restantes, saturando así la molécula de hemoglobina con oxígeno. ^{[ 68 ]}

En la forma tetramérica de la hemoglobina adulta normal, la unión del oxígeno es, por lo tanto, un proceso cooperativo . La afinidad de unión de la hemoglobina por el oxígeno aumenta con la saturación de oxígeno de la molécula, y las primeras moléculas de oxígeno unidas influyen en la forma de los sitios de unión para las siguientes, de una manera favorable para la unión. Esta unión cooperativa positiva se logra mediante cambios conformacionales estéricos del complejo proteico de la hemoglobina, como se mencionó anteriormente; es decir, cuando una subunidad proteica de la hemoglobina se oxigena, se inicia un cambio conformacional o estructural en todo el complejo, lo que provoca que las otras subunidades adquieran una mayor afinidad por el oxígeno. Como consecuencia, la curva de unión del oxígeno de la hemoglobina es sigmoidal , o en forma de S , a diferencia de la curva hiperbólica normal asociada con la unión no cooperativa.

Se ha analizado el mecanismo dinámico de la cooperatividad en la hemoglobina y su relación con la resonancia de baja frecuencia . ^{[ 69 ]}

Además del ligando de oxígeno , que se une a la hemoglobina de forma cooperativa, los ligandos de la hemoglobina también incluyen inhibidores competitivos como el monóxido de carbono (CO) y ligandos alostéricos como el dióxido de carbono (CO₂ ₎ y el óxido nítrico (NO). El dióxido de carbono se une a los grupos amino de las proteínas globina para formar carbaminohemoglobina ; se cree que este mecanismo representa aproximadamente el 10 % del transporte de dióxido de carbono en mamíferos. El óxido nítrico también puede ser transportado por la hemoglobina; se une a grupos tiol específicos en la proteína globina para formar un S-nitrosotiol, que se disocia en óxido nítrico libre y tiol nuevamente, a medida que la hemoglobina libera oxígeno de su sitio hemo. Se postula que este transporte de óxido nítrico a los tejidos periféricos ayuda al transporte de oxígeno en los tejidos, al liberar óxido nítrico vasodilatador en los tejidos donde los niveles de oxígeno son bajos. ^{[ 70 ]}

Alostérico

El dióxido de carbono ocupa un sitio de unión diferente en la hemoglobina. En los tejidos, donde la concentración de dióxido de carbono es mayor, este se une al sitio alostérico de la hemoglobina, facilitando la liberación de oxígeno de la hemoglobina y, finalmente, su eliminación del cuerpo una vez que el oxígeno se ha liberado a los tejidos que se metabolizan. Esta mayor afinidad de la sangre venosa por el dióxido de carbono se conoce como efecto Bohr . Mediante la enzima anhidrasa carbónica , el dióxido de carbono reacciona con el agua para producir ácido carbónico , que se descompone en bicarbonato y protones .

CO ₂ + H ₂ O → H ₂ CO ₃ → HCO ₃ ⁻ + H ⁺

Por lo tanto, la sangre con altos niveles de dióxido de carbono también tiene un pH más bajo (es más ácida ). La hemoglobina puede unirse a protones y dióxido de carbono, lo que provoca un cambio conformacional en la proteína y facilita la liberación de oxígeno. Los protones se unen en varios lugares de la proteína, mientras que el dióxido de carbono se une al grupo α-amino. ^{[ 73 ]} El dióxido de carbono se une a la hemoglobina y forma carbaminohemoglobina . ^{[ 74 ]} Esta disminución en la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno debido a la unión del dióxido de carbono y el ácido se conoce como el efecto Bohr . El efecto Bohr favorece el estado T en lugar del estado R. (desplaza la curva de saturación de O _{2 hacia la} derecha ). Por el contrario, cuando los niveles de dióxido de carbono en la sangre disminuyen (es decir, en los capilares pulmonares), el dióxido de carbono y los protones se liberan de la hemoglobina, aumentando la afinidad de la proteína por el oxígeno. La reducción de la capacidad total de unión de la hemoglobina al oxígeno (es decir, el desplazamiento de la curva hacia abajo, no solo hacia la derecha) debido a la disminución del pH se denomina efecto raíz . Este fenómeno se observa en los peces óseos.

Es necesario que la hemoglobina libere el oxígeno al que se une; de ​​lo contrario, no tendría sentido que se uniera. La curva sigmoidal de la hemoglobina la hace eficiente tanto en la unión (captación de O₂ _en los pulmones) como en la liberación (liberación de O₂ _en los tejidos). ^{[ 75 ]}

En personas aclimatadas a grandes altitudes, la concentración de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) en la sangre aumenta, lo que les permite suministrar una mayor cantidad de oxígeno a los tejidos en condiciones de menor tensión de oxígeno . Este fenómeno, en el que la molécula Y afecta la unión de la molécula X a una molécula transportadora Z, se denomina efecto alostérico heterotrópico . La hemoglobina en organismos que viven a grandes altitudes también se ha adaptado de tal manera que tiene menor afinidad por el 2,3-BPG, por lo que la proteína se desplazará más hacia su estado R. En su estado R, la hemoglobina se une al oxígeno con mayor facilidad, lo que permite a los organismos realizar los procesos metabólicos necesarios cuando el oxígeno está presente a bajas presiones parciales. ^{[ 76 ]}

Los animales distintos de los humanos utilizan moléculas diferentes para unirse a la hemoglobina y modificar su afinidad por el O₂ en condiciones desfavorables. Los peces utilizan tanto _ATP como GTP . Estos se unen a un "bolsillo" de fosfato en la molécula de hemoglobina del pez, lo que estabiliza el estado de tensión y, por lo tanto, disminuye la afinidad por el oxígeno. ^{[ 77 ]} El GTP reduce la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina mucho más que el ATP, lo que se cree que se debe a un enlace de hidrógeno adicional que se forma y que estabiliza aún más el estado de tensión. ^{[ 78 ]} En condiciones de hipoxia, la concentración de ATP y GTP se reduce en los glóbulos rojos de los peces para aumentar la afinidad por el oxígeno. ^{[ 79 ]}

En el feto en desarrollo se encuentra una variante de la hemoglobina, denominada hemoglobina fetal (HbF, _{α₂γ₂ ), que se une al oxígeno con mayor afinidad que la hemoglobina adulta. Esto significa que la curva de unión al oxígeno de la} hemoglobina fetal está desplazada hacia la izquierda (es decir, un mayor porcentaje de hemoglobina tiene oxígeno unido a ella a menor tensión de oxígeno), en comparación con la de la hemoglobina adulta. Como resultado, la sangre fetal en la placenta puede obtener oxígeno de la sangre materna.

La hemoglobina también transporta óxido nítrico (NO) en la globina. Esto mejora el suministro de oxígeno en la periferia y contribuye al control de la respiración. El NO se une reversiblemente a un residuo de cisteína específico en la globina; la unión depende del estado (R o T) de la hemoglobina. La hemoglobina S-nitrosilada resultante influye en diversas actividades relacionadas con el NO, como el control de la resistencia vascular, la presión arterial y la respiración. El NO no se libera en el citoplasma de los glóbulos rojos, sino que se transporta fuera de ellos mediante un intercambiador de aniones llamado AE1 . ^{[ 80 ]}

Las variantes de hemoglobina forman parte del desarrollo embrionario y fetal normal . También pueden ser formas mutantes patológicas de hemoglobina en una población , causadas por variaciones genéticas. Algunas variantes de hemoglobina bien conocidas, como la anemia falciforme , son responsables de enfermedades y se consideran hemoglobinopatías . Otras variantes no causan patología detectable y, por lo tanto, se consideran variantes no patológicas. ^{[ 34 ] [ 81 ]}

En los embriones :

• Gower 1 (ζ ₂ ε ₂ ).
• Gower 2 (α ₂ ε ₂ ) ( PDB : 1A9W ​) .
• Hemoglobina Portland I (ζ ₂ γ ₂ ).
• Hemoglobina Portland II (ζ ₂ β ₂ ).

En los fetos:

• Hemoglobina F (α ₂ γ ₂ ) ( PDB : 1FDH ​) .

En neonatos (recién nacidos inmediatamente después del nacimiento):

• Hemoglobina A (hemoglobina adulta) (α ₂ β ₂ ) ( PDB : 1BZ0 ​) – La más común, con una cantidad normal superior al 95%.
• La síntesis de la cadena δ de la hemoglobina A2 ₍ α2δ2 _{) comienza} al final del tercer trimestre y, en adultos, tiene un rango normal de 1,5 a 3,5 % .
• Hemoglobina F (hemoglobina fetal) (α ₂ γ ₂ ) – En adultos, la hemoglobina F se encuentra restringida a una población limitada de glóbulos rojos llamados células F. Sin embargo, el nivel de Hb F puede estar elevado en personas con anemia falciforme y beta-talasemia .

Formas anormales que se presentan en las enfermedades:

• Hemoglobina D – (α ₂ β ^D ₂ ) – Una forma variante de hemoglobina.
• Hemoglobina H (β ₄ ) – Una forma variante de hemoglobina, formada por un tetrámero de cadenas β, que puede estar presente en variantes de α talasemia .
• Hemoglobina Barts (γ ₄ ) – Una forma variante de hemoglobina, formada por un tetrámero de cadenas γ, que puede estar presente en variantes de α talasemia.
• Hemoglobina S ( _{α₂βS₂ ) – Una variante de la hemoglobina presente en personas con anemia falciforme. Existe una variación en el gen de la cadena β,} ^{lo que provoca un cambio en las propiedades de} _la hemoglobina y, como consecuencia , la deformación de los glóbulos rojos.
• Hemoglobina C (α ₂ β ^C ₂ ) – Otra variante debida a una variación en el gen de la cadena β. Esta variante causa una anemia hemolítica crónica leve .
• Hemoglobina E (α ₂ β ^E ₂ ) – Otra variante debida a una variación en el gen de la cadena β. Esta variante causa una anemia hemolítica crónica leve.
• Hemoglobina AS: una forma heterocigota que causa el rasgo de células falciformes con un gen adulto y un gen de la enfermedad de células falciformes.
• Enfermedad de la hemoglobina SC: una forma heterocigota compuesta con un gen de células falciformes y otro que codifica la hemoglobina C.
• Hemoglobina Hopkins-2 : una variante de la hemoglobina que, en ocasiones, se considera que se combina con la hemoglobina S para producir la enfermedad de células falciformes.

Cuando los glóbulos rojos llegan al final de su vida útil debido al envejecimiento o a defectos, son eliminados de la circulación por la actividad fagocítica de los macrófagos en el bazo o el hígado, o bien se hemolizan dentro de la circulación. La hemoglobina libre se elimina entonces de la circulación a través del transportador de hemoglobina CD163 , que se expresa exclusivamente en monocitos o macrófagos. Dentro de estas células, la molécula de hemoglobina se descompone y el hierro se recicla. Este proceso también produce una molécula de monóxido de carbono por cada molécula de hemo degradada. ^{[ 82 ]} La degradación del hemo es la única fuente natural de monóxido de carbono en el cuerpo humano y es responsable de los niveles normales de monóxido de carbono en sangre en personas que respiran aire normal. ^{[ 83 ]}

El otro producto final principal de la degradación del hemo es la bilirrubina . Se detectan niveles elevados de esta sustancia química en la sangre si los glóbulos rojos se destruyen más rápidamente de lo normal. La hemoglobina degradada incorrectamente o la hemoglobina liberada de las células sanguíneas demasiado rápido puede obstruir los vasos sanguíneos pequeños, especialmente los delicados vasos filtrantes de los riñones , causando daño renal. El hierro se extrae del hemo y se recupera para su uso posterior; se almacena como hemosiderina o ferritina en los tejidos y se transporta en el plasma mediante betaglobulinas como transferrinas . Cuando se rompe el anillo de porfirina, los fragmentos se secretan normalmente como un pigmento amarillo llamado bilirrubina, que se secreta en los intestinos como bilis. Los intestinos metabolizan la bilirrubina en urobilinógeno. El urobilinógeno se elimina del cuerpo en las heces, en un pigmento llamado estercobilina. La globulina se metaboliza en aminoácidos que luego se liberan a la circulación.

La deficiencia de hemoglobina puede deberse a una menor cantidad de moléculas de hemoglobina, como en la anemia , o a una menor capacidad de cada molécula para unirse al oxígeno a la misma presión parcial de oxígeno. Las hemoglobinopatías (defectos genéticos que resultan en una estructura anormal de la molécula de hemoglobina) ^{[ 84 ]} pueden causar ambas. En cualquier caso, la deficiencia de hemoglobina disminuye la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre . La deficiencia de hemoglobina se distingue, en general, estrictamente de la hipoxemia , definida como una disminución de la presión parcial de oxígeno en la sangre, ^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]} aunque ambas son causas de hipoxia (suministro insuficiente de oxígeno a los tejidos).

Otras causas comunes de niveles bajos de hemoglobina incluyen la pérdida de sangre, deficiencias nutricionales, problemas de médula ósea, quimioterapia, insuficiencia renal o hemoglobina anormal (como la que se produce en la enfermedad de células falciformes).

La capacidad de cada molécula de hemoglobina para transportar oxígeno se ve modificada normalmente por cambios en el pH sanguíneo o en el CO₂ _, lo que provoca una alteración en la curva de disociación oxígeno-hemoglobina . Sin embargo, también puede verse alterada patológicamente, por ejemplo, en casos de intoxicación por monóxido de carbono .

La disminución de la hemoglobina, con o sin una disminución absoluta de los glóbulos rojos, produce síntomas de anemia. La anemia tiene muchas causas diferentes, aunque la deficiencia de hierro y la anemia ferropénica resultante son las causas más comunes en el mundo occidental. Como la ausencia de hierro disminuye la síntesis de hemo, los glóbulos rojos en la anemia ferropénica son hipocrómicos (carecen del pigmento rojo de la hemoglobina) y microcíticos (más pequeños de lo normal). Otras anemias son más raras. En la hemólisis (destrucción acelerada de los glóbulos rojos), la ictericia asociada es causada por el metabolito de la hemoglobina, la bilirrubina, y la hemoglobina circulante puede causar insuficiencia renal .

Algunas mutaciones en la cadena de globina están asociadas con hemoglobinopatías , como la anemia falciforme y la talasemia . Otras mutaciones, como se mencionó al principio del artículo, son benignas y se denominan simplemente variantes de hemoglobina .

Existe un grupo de trastornos genéticos, conocidos como porfirias , que se caracterizan por errores en las vías metabólicas de la síntesis del hemo. El rey Jorge III del Reino Unido fue probablemente el paciente de porfiria más famoso.

En menor medida, la hemoglobina A se combina lentamente con la glucosa en la valina terminal (un alfa aminoácido) de cada cadena β. La molécula resultante se conoce a menudo como Hb A _1c , una hemoglobina glicosilada . La unión de la glucosa a los aminoácidos de la hemoglobina se produce espontáneamente (sin la ayuda de una enzima) en muchas proteínas, pero se desconoce si cumple alguna función útil. Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de glucosa en sangre, aumenta el porcentaje de Hb A que se convierte en Hb A _{1c . En} los diabéticos , cuyos niveles de glucosa suelen ser altos, el porcentaje de Hb A _1c también es alto. Debido a la lenta velocidad de combinación de la Hb A con la glucosa, el porcentaje de Hb A _1c refleja un promedio ponderado de los niveles de glucosa en sangre durante la vida útil de los glóbulos rojos, que es de aproximadamente 120 días. ^{[ 89 ]} Por lo tanto, los niveles de hemoglobina glicosilada se miden para monitorizar el control a largo plazo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Un control deficiente de la DM2 produce niveles elevados de hemoglobina glicosilada en los glóbulos rojos. El rango de referencia normal es aproximadamente del 4,0 al 5,9 %. Aunque es difícil de obtener, se recomiendan valores inferiores al 7 % para las personas con DM2. Los niveles superiores al 9 % se asocian con un control deficiente de la hemoglobina glicosilada, y los superiores al 12 % con un control muy deficiente. Los diabéticos que mantienen sus niveles de hemoglobina glicosilada cerca del 7 % tienen muchas más probabilidades de evitar las complicaciones que pueden acompañar a la diabetes (que aquellos cuyos niveles son del 8 % o superiores). ^{[ 90 ]} Además, el aumento de la hemoglobina glicosilada incrementa su afinidad por el oxígeno, lo que impide su liberación en los tejidos e induce un nivel de hipoxia en casos extremos. ^{[ 91 ]}

Los niveles elevados de hemoglobina se asocian con un aumento en el número o tamaño de los glóbulos rojos, lo que se denomina policitemia . Esta elevación puede deberse a cardiopatía congénita , cor pulmonale , fibrosis pulmonar , exceso de eritropoyetina o policitemia vera . ^{[ 92 ]} Los niveles altos de hemoglobina también pueden deberse a la exposición a grandes altitudes, el tabaquismo, la deshidratación (artificialmente mediante la concentración de Hb), enfermedades pulmonares avanzadas y ciertos tumores. ^{[ 59 ]}

La medición de la concentración de hemoglobina es una de las pruebas sanguíneas más comunes , generalmente como parte de un hemograma completo . Por ejemplo, se suele medir antes o después de una donación de sangre . Los resultados se expresan en g / L , g/ dL o mol /L. 1 g/dL equivale a aproximadamente 0,6206  mmol/L, aunque estas últimas unidades no se utilizan con tanta frecuencia debido a la incertidumbre sobre el estado polimérico de la molécula. ^{[ 93 ]} Este factor de conversión, que utiliza el peso molecular de la unidad de globina individual de 16 000 Da , es más común para la concentración de hemoglobina en sangre. Para la MCHC (concentración media de hemoglobina corpuscular), es más común el factor de conversión de 0,155, que utiliza el peso del tetrámero de 64 500 Da. ^{[ 94 ]} Los niveles normales son:

• Hombres: 13,8 a 18,0 g/dL (138 a 180 g/L, o 8,56 a 11,17  mmol/L)
• Mujeres: 12,1 a 15,1 g/dL (121 a 151 g/L, o 7,51 a 9,37  mmol/L)
• Niños: 11 a 16 g/dL (110 a 160 g/L, o 6,83 a 9,93  mmol/L)
• Mujeres embarazadas: 11 a 14 g/dL (110 a 140 g/L, o 6,83 a 8,69  mmol/L) (9,5 a 15 valor habitual durante el embarazo) ^{[ 95 ] [ b ]}

Los valores normales de hemoglobina en el primer y tercer trimestre del embarazo deben ser de al menos 11 g/dL y de al menos 10,5 g/dL durante el segundo trimestre. ^{[ 97 ]}

La deshidratación o la hiperhidratación pueden influir considerablemente en los niveles de hemoglobina medidos. La albúmina puede indicar el estado de hidratación.

Si la concentración es inferior a lo normal, se denomina anemia. Las anemias se clasifican según el tamaño de los glóbulos rojos, las células que contienen hemoglobina en los vertebrados. La anemia se denomina microcítica si los glóbulos rojos son pequeños, macrocítica si son grandes y normocítica en caso contrario.

El hematocrito , la proporción del volumen sanguíneo ocupada por los glóbulos rojos, suele ser aproximadamente tres veces la concentración de hemoglobina medida en g/dL. Por ejemplo, si la hemoglobina se mide en 17 g/dL, esto se compara con un hematocrito del 51 %. ^{[ 98 ]}

Los métodos de análisis de hemoglobina en laboratorio requieren una muestra de sangre (arterial, venosa o capilar) y su análisis en un analizador hematológico y un cooxímetro. Además, también está disponible un nuevo método no invasivo para medir la hemoglobina (SpHb) llamado oximetría de pulso (CO-oximetría de pulso), con una precisión comparable a la de los métodos invasivos. ^{[ 99 ]}

Las concentraciones de oxihemoglobina y desoxihemoglobina pueden medirse de forma continua, regional y no invasiva mediante NIRS . ^{[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]} NIRS puede utilizarse tanto en la cabeza como en los músculos. Esta técnica se utiliza frecuentemente en investigaciones como el entrenamiento deportivo de élite, la ergonomía, la rehabilitación, la monitorización de pacientes, la investigación neonatal, la monitorización funcional del cerebro, la interfaz cerebro-computadora , la urología (contracción de la vejiga), la neurología (acoplamiento neurovascular) y otras.

La masa de hemoglobina se puede medir en humanos mediante la técnica de reinhalación de monóxido de carbono (CO), un método no radiactivo que se utiliza desde hace más de 100 años. Con esta técnica, se inhala un pequeño volumen de CO puro y se vuelve a inhalar durante unos minutos. Durante la reinhalación, el CO se une a la hemoglobina presente en los glóbulos rojos. A partir del aumento de CO en sangre tras el periodo de reinhalación, se puede determinar la masa de hemoglobina mediante el principio de dilución. ^{[ 105 ]}

El control a largo plazo de la concentración de glucosa en sangre se puede medir mediante la concentración de HbA1c _. Medirla directamente requeriría muchas muestras, ya que los niveles de glucosa en sangre varían considerablemente a lo largo del día. La HbA1c _es el producto de la reacción irreversible de la hemoglobina A con la glucosa. Una mayor concentración de glucosa produce más HbA1c _. Debido a que la reacción es lenta, la proporción de HbA1c _representa el nivel de glucosa en sangre promedio durante la vida media de los glóbulos rojos, que suele ser de unos 120 días. Una proporción de HbA1c _del 6,0 % o inferior indica un buen control de la glucosa a largo plazo, mientras que los valores superiores al 7,0 % se consideran elevados. Esta prueba es especialmente útil para personas con diabetes. ^{[ c ]}

El equipo de resonancia magnética funcional (fMRI) utiliza la señal de la desoxihemoglobina, que es sensible a los campos magnéticos debido a su naturaleza paramagnética. La medición combinada con NIRS muestra una buena correlación con las señales de oxihemoglobina y desoxihemoglobina en comparación con la señal BOLD . ^{[ 106 ]}

La hemoglobina se puede monitorizar de forma no invasiva para crear un conjunto de datos individual que registre los efectos de hemoconcentración y hemodilución de las actividades diarias, lo que permite comprender mejor el rendimiento deportivo y el entrenamiento. Los atletas suelen preocuparse por la resistencia y la intensidad del ejercicio. El sensor utiliza diodos emisores de luz que emiten luz roja e infrarroja a través del tejido hasta un detector de luz, que luego envía una señal a un procesador para calcular la absorción de luz por la proteína hemoglobina. ^{[ 107 ]} Este sensor es similar a un oxímetro de pulso , que consiste en un pequeño dispositivo sensor que se sujeta al dedo.

En los organismos de los reinos animal y vegetal existen diversas proteínas transportadoras y fijadoras de oxígeno. Organismos como bacterias , protozoos y hongos poseen proteínas similares a la hemoglobina, cuyas funciones conocidas y predichas incluyen la unión reversible de ligandos gaseosos . Dado que muchas de estas proteínas contienen globinas y el grupo hemo (hierro en un soporte de porfirina plano), a menudo se las denomina hemoglobinas, incluso si su estructura terciaria general difiere considerablemente de la de la hemoglobina de los vertebrados. En particular, la distinción entre "mioglobina" y hemoglobina en animales inferiores suele ser imposible, ya que algunos de estos organismos carecen de músculos . O bien, pueden tener un sistema circulatorio independiente reconocible , pero no uno que se encargue del transporte de oxígeno (por ejemplo, muchos insectos y otros artrópodos ). En todos estos grupos, las moléculas que contienen hemo/globina (incluso las globinas monoméricas) y que se encargan de la fijación de gases se denominan oxihemoglobinas. Además de encargarse del transporte y la detección de oxígeno, también pueden encargarse del NO, el CO₂ _, los compuestos de sulfuro e incluso la eliminación de O₂ _en entornos que deben ser anaeróbicos. ^{[ 108 ]} Incluso pueden encargarse de la desintoxicación de materiales clorados de forma análoga a las enzimas P450 que contienen hemo y las peroxidasas.

La estructura de las hemoglobinas varía entre especies. La hemoglobina se encuentra en todos los reinos de organismos, pero no en todos. Las especies primitivas, como bacterias, protozoos, algas y plantas, suelen tener hemoglobinas de una sola globina. Muchos nematodos , moluscos y crustáceos contienen moléculas multisubunitarias muy grandes, mucho mayores que las de los vertebrados. En particular, las hemoglobinas quiméricas que se encuentran en hongos y anélidos gigantes pueden contener tanto globina como otros tipos de proteínas. ^{[ 14 ]}

Uno de los usos más llamativos de la hemoglobina en los organismos se encuentra en el gusano tubular gigante ( Riftia pachyptila , también llamado Vestimentifera), que puede alcanzar los 2,4 metros de longitud y habita en las chimeneas volcánicas oceánicas . En lugar de un tracto digestivo , estos gusanos contienen una población de bacterias que constituye la mitad de su peso. Las bacterias oxidan el H₂S _de la chimenea con el O₂ _del agua para producir energía y sintetizar alimento a partir de H₂O _y CO₂ _. El extremo superior de los gusanos es una estructura roja intensa en forma de abanico ("pluma"), que se extiende hacia el agua y absorbe H₂S _y O₂ para las bacterias, y CO₂ _{para su uso como materia prima sintética ,} de forma similar a las plantas fotosintéticas. Estas estructuras son de color rojo brillante debido a su contenido de varias hemoglobinas extraordinariamente complejas que poseen hasta 144 cadenas de globina, cada una con estructuras hemo asociadas. Estas hemoglobinas son notables por su capacidad de transportar oxígeno en presencia de sulfuro, e incluso de transportar sulfuro, sin ser completamente "envenenadas" o inhibidas por él como ocurre con las hemoglobinas de la mayoría de las demás especies. ^{[ 109 ] [ 110 ]}

Mioglobina

Presente en el tejido muscular de muchos vertebrados, incluidos los humanos, le confiere un característico color rojo o gris oscuro. Su estructura y secuencia son muy similares a las de la hemoglobina, pero no es un tetrámero; en cambio, es un monómero que carece de unión cooperativa. Su función es almacenar oxígeno, no transportarlo.

Hemocianina

Es la segunda proteína transportadora de oxígeno más común en la naturaleza y se encuentra en la sangre de muchos artrópodos y moluscos. Utiliza grupos prostéticos de cobre en lugar de grupos hemo de hierro y es de color azul cuando está oxigenada.

Hemeritrina

Algunos invertebrados marinos y unas pocas especies de anélidos utilizan esta proteína no hemo que contiene hierro para transportar oxígeno en su sangre. Se ve rosa/violeta cuando está oxigenada y transparente cuando no lo está.

Clorocruorina

Presente en muchos anélidos, es muy similar a la eritrocruorina, pero el grupo hemo tiene una estructura significativamente diferente. Se ve verde cuando está desoxigenada y roja cuando está oxigenada.

Vanabinas

También conocidos como cromógenos de vanadio , se encuentran en la sangre de las ascidias . En un principio se hipotetizó que utilizaban el metal vanadio como grupo prostético para la unión del oxígeno. Sin embargo, aunque contienen vanadio preferentemente, aparentemente se unen a poco oxígeno y, por lo tanto, tienen alguna otra función que aún no se ha dilucidado (las ascidias también contienen hemoglobina). Podrían actuar como toxinas.

Eritrocruorina

Presente en muchos anélidos, incluidas las lombrices de tierra , es una proteína sanguínea gigante de libre flotación que contiene decenas, posiblemente cientos, de subunidades proteicas portadoras de hierro y hemo unidas entre sí en un único complejo proteico con una masa molecular superior a 3,5  millones de daltons.

Leghemoglobin

En las leguminosas, como la alfalfa o la soja, las bacterias fijadoras de nitrógeno en las raíces están protegidas del oxígeno por esta proteína que contiene hemo de hierro y se une al oxígeno. La enzima específica protegida es la nitrogenasa , que es incapaz de reducir el nitrógeno gaseoso en presencia de oxígeno libre.

Coboglobin

Una porfirina sintética a base de cobalto. La coboproteína se vería incolora cuando está oxigenada, pero amarilla cuando se encuentra en las venas.

Algunas células no eritroides (es decir, células distintas de la línea de glóbulos rojos) contienen hemoglobina. En el cerebro, estas incluyen las neuronas dopaminérgicas A9 en la sustancia negra , los astrocitos en la corteza cerebral y el hipocampo , y en todos los oligodendrocitos maduros . ^{[ 12 ]} Se ha sugerido que la hemoglobina cerebral en estas células puede permitir el "almacenamiento de oxígeno para proporcionar un mecanismo homeostático en condiciones anóxicas, lo cual es especialmente importante para las neuronas DA A9 que tienen un metabolismo elevado con una alta demanda de producción de energía". ^{[ 12 ]} Se ha observado además que "las neuronas dopaminérgicas A9 pueden estar en particular riesgo de degeneración anóxica ya que, además de su alta actividad mitocondrial, están bajo un intenso estrés oxidativo causado por la producción de peróxido de hidrógeno a través de la autooxidación y/o la desaminación de dopamina mediada por la monoaminooxidasa (MAO) y la posterior reacción del hierro ferroso accesible para generar radicales hidroxilo altamente tóxicos". ^{[ 12 ]} Esto puede explicar el riesgo de degeneración de estas células en la enfermedad de Parkinson . ^{[ 12 ]} El hierro derivado de la hemoglobina en estas células no es la causa de la oscuridad post mortem de estas células (origen del nombre latino, substantia nigra ), sino que se debe a la neuromelanina .

Fuera del cerebro, la hemoglobina tiene funciones no relacionadas con el transporte de oxígeno como antioxidante y regulador del metabolismo del hierro en macrófagos , ^{[ 111 ]} células alveolares , ^{[ 112 ]} y células mesangiales en el riñón. ^{[ 113 ]}

Históricamente, se ha asociado el color de la sangre con el óxido en relación con el planeta Marte , el dios romano de la guerra, ya que el planeta es de un color rojo anaranjado que recordaba a los antiguos la sangre. Si bien el color del planeta se debe a compuestos de hierro en combinación con oxígeno en el suelo marciano, es un error común pensar que el hierro de la hemoglobina y sus óxidos son los responsables del color rojo de la sangre. En realidad, el color se debe a la porción de porfirina de la hemoglobina a la que se une el hierro, no al hierro en sí mismo, ^{[ 114 ]} aunque la ligación y el estado redox del hierro pueden influir en las transiciones electrónicas pi a pi* o n a pi* de la porfirina y, por lo tanto, en sus características ópticas.

El artista Julian Voss-Andreae creó en 2005 una escultura titulada Corazón de Acero (Hemoglobina) , basada en la estructura principal de esta proteína. La escultura fue realizada con vidrio y acero resistente a la intemperie . La oxidación intencionada de la obra, inicialmente brillante, refleja la reacción química fundamental de la hemoglobina: la unión del oxígeno con el hierro. ^{[ 115 ] [ 116 ]}

El artista montrealés Nicolas Baier creó Lustre (Hémoglobina) , una escultura en acero inoxidable que muestra la estructura de la molécula de hemoglobina. Se exhibe en el atrio del centro de investigación del Centro de Salud de la Universidad McGill en Montreal. La escultura mide aproximadamente 10 metros × 10 metros × 10 metros. ^{[ 117 ] [ 118 ]}

• Carbaminohemoglobina (Hb asociada al CO ₂ )
• Carboxihemoglobina (Hb asociada al CO)
• Clorofila (Mg hemo)
• Hemograma completo
• globina delta
• Hemoglobinómetro
• Hemoproteína
• Metahemoglobina (hemoglobina férrica o ferrihemoglobina)
• Oxihemoglobina (con oxígeno diatómico , de color rojo sangre)
• Tegillarca granosa - "almeja de sangre"
• Complejo de Vaska : complejo organometálico de iridio notable por su capacidad de unirse reversiblemente al _O₂.

• Campbell, MK (1999). Bioquímica (tercera  ed.). Harcourt. ISBN 978-0-03-024426-1.
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• Proteopedia Hemoglobin
• Consejo Nacional de Acción contra la Anemia en anemia.org
• Nuevo tipo de hemoglobina provoca diagnósticos erróneos con oxímetros de pulso. Archivado el 9 de marzo de 2016 en Wayback Machine en www.life-of-science.net. Archivado el 7 de marzo de 2017 en Wayback Machine.
• Artículo sobre la hemoglobina en caloriebite.in