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Articulo de referencia

Histona metiltransferasa

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Las histona metiltransferasas ( HMT ) son enzimas modificadoras de histonas (por ejemplo, histona-lisina N-metiltransferasas e histona-arginina N-metiltransferasas) que catalizan la transferencia de uno, dos o tres grupos metilo a los residuos de lisina y arginina de las proteínas histonas . La unión de los grupos metilo ocurre predominantemente en residuos específicos de lisina o arginina en las histonas H3 y H4. [ 1 ] Existen dos tipos principales de histona metiltransferasas, específicas de lisina (que pueden contener o no el dominio SET ( Su (var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax ) ) y específicas de arginina. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] En ambos tipos de histona metiltransferasas, la S-adenosilmetionina (SAM) actúa como cofactor y grupo donador de metilo. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El ADN genómico de los eucariotas se asocia con las histonas para formar la cromatina . [ 8 ] El nivel de compactación de la cromatina depende en gran medida de la metilación de las histonas y otras modificaciones postraduccionales de las histonas. [ 9 ] La metilación de las histonas es una modificación epigenética principal de la cromatina [ 9 ] que determina la expresión génica, la estabilidad genómica, la maduración de las células madre, el desarrollo del linaje celular, la impronta genética, la metilación del ADN y la mitosis celular. [ 2 ]

Vista frontal de la enzima humana Histona Lisina N-Metiltransferasa, específica para la lisina 4 de la histona H3.
Vista posterior de la enzima humana Histona Lisina N-Metiltransferasa, específica para la lisina 4 de la histona H3. Los sitios activos son claramente visibles.

Tipos

La clase de histona metiltransferasas específicas de lisina se subdivide en aquellas que contienen dominio SET y aquellas que no lo contienen. Como indican sus nombres, se diferencian por la presencia de un dominio SET, que es un tipo de dominio proteico.

Los genes humanos que codifican proteínas con actividad histona metiltransferasa incluyen:

Específico de lisina que contiene el dominio SET

Estructura

Las estructuras implicadas en la actividad metiltransferasa son el dominio SET (compuesto por aproximadamente 130 aminoácidos), el dominio pre-SET y el dominio post-SET. Los dominios pre-SET y post-SET flanquean el dominio SET a ambos lados. La región pre-SET contiene residuos de cisteína que forman cúmulos triangulares de zinc, uniendo firmemente los átomos de zinc y estabilizando la estructura. El dominio SET contiene un núcleo catalítico rico en hebras β que, a su vez, forman varias regiones de láminas β. Con frecuencia, las hebras β del dominio pre-SET forman láminas β con las hebras β del dominio SET, lo que produce ligeras variaciones en la estructura de este último. Estos pequeños cambios alteran la especificidad del sitio de metilación del residuo diana y permiten que las metiltransferasas del dominio SET actúen sobre diversos residuos. Esta interacción entre el dominio pre-SET y el núcleo catalítico es fundamental para la función enzimática. [ 1 ]

Mecanismo catalítico

Para que la reacción se lleve a cabo, la S-adenosilmetionina (SAM) y el residuo de lisina de la cola de la histona sustrato deben primero unirse y orientarse correctamente en el bolsillo catalítico del dominio SET. A continuación, un residuo de tirosina cercano desprotona el grupo ε-amino del residuo de lisina. [ 10 ] La cadena de lisina realiza entonces un ataque nucleofílico sobre el grupo metilo del átomo de azufre de la molécula de SAM, transfiriendo el grupo metilo a la cadena lateral de la lisina.

Sitio activo de la histona lisina N-metiltransferasa. Se observan claramente el residuo de lisina (en amarillo) y la S-adenosilmetionina (SAM) (en azul).

Lisina específica que no contiene dominio SET

En lugar del dominio SET, la histona metiltransferasa que no lo contiene utiliza la enzima Dot1. A diferencia del dominio SET, que actúa sobre la región de la cola de lisina de la histona, Dot1 metila un residuo de lisina en el núcleo globular de la histona, y es la única enzima conocida que lo hace. [ 1 ] En estudios recientes se encontró un posible homólogo de Dot1 en arqueas que muestra la capacidad de metilar proteínas similares a las histonas de las arqueas.

Estructura

El extremo N-terminal de Dot1 contiene el sitio activo. Un bucle que actúa como sitio de unión para SAM conecta los dominios N-terminal y C-terminal del dominio catalítico de Dot1. El extremo C-terminal es importante para la especificidad del sustrato y la unión de Dot1 porque la región posee una carga positiva, lo que permite una interacción favorable con la cadena principal del ADN, que tiene carga negativa. [ 11 ] Debido a limitaciones estructurales, Dot1 solo puede metilar la histona H3.

Específico de arginina

Existen tres tipos diferentes de metiltransferasas de arginina de proteínas (PRMT) y tres tipos de metilación que pueden ocurrir en los residuos de arginina en las colas de las histonas. El primer tipo de PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸ PRMT4 y Rmt1 ⧸ Hmt1) produce monometilarginina y dimetilarginina asimétrica (Rme2a). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] El segundo tipo (JBP1 ⧸ PRMT5 ) produce monometilarginina o dimetilarginina simétrica (Rme2s). [ 5 ] El tercer tipo (PRMT7) produce únicamente arginina monometilada. [ 15 ] Las diferencias en los patrones de metilación de las PRMT surgen de restricciones en el sitio de unión de la arginina. [ 5 ]

Estructura

El dominio catalítico de las PRMT consta de un dominio de unión a SAM y un dominio de unión al sustrato (aproximadamente 310 aminoácidos en total). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Cada PRMT tiene una región N-terminal única y un núcleo catalítico. El residuo de arginina y el SAM deben estar correctamente orientados dentro del sitio de unión. El SAM se fija dentro del sitio mediante una interacción hidrofóbica entre un anillo de adenina y un anillo fenilo de una fenilalanina. [ 7 ]

Mecanismo catalítico

Un glutamato en un bucle cercano interactúa con los nitrógenos del residuo de arginina diana. Esta interacción redistribuye la carga positiva y conduce a la desprotonación de un grupo nitrógeno, [ 16 ] que luego puede realizar un ataque nucleofílico sobre el grupo metilo de SAM. Las diferencias entre los dos tipos de PRMT determinan el siguiente paso de metilación: catalizar la dimetilación de un nitrógeno o permitir la metilación simétrica de ambos grupos. [ 5 ] Sin embargo, en ambos casos, el protón arrancado del nitrógeno se dispersa a través de un sistema de relevo de protones de histidina-aspartato y se libera en la matriz circundante. [ 17 ]

Función en la regulación genética

La metilación de histonas desempeña un papel importante en la regulación epigenética de los genes . Las histonas metiladas pueden reprimir o activar la transcripción, como sugieren diferentes hallazgos experimentales, dependiendo del sitio de metilación. Por ejemplo, es probable que la metilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9me3) en la región promotora de los genes impida la expresión excesiva de estos genes y, por lo tanto, retrase la transición del ciclo celular y/o la proliferación. [ 18 ] En contraste, la metilación de los residuos de histonas H3K4, H3K36 y H3K79 se asocia con la eucromatina transcripcionalmente activa. [ 2 ]

Según el sitio y la simetría de la metilación, las argininas metiladas se consideran marcas de histonas activadoras (histona H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) o represoras (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s). [ 15 ] En general, el efecto de una histona metiltransferasa sobre la expresión génica depende en gran medida del residuo de histona que metila. Véase Histona#Regulación de la cromatina .

Relevancia de la enfermedad

Se ha observado una expresión o actividad anormal de las enzimas reguladoras de la metilación en algunos tipos de cáncer humano, lo que sugiere asociaciones entre la metilación de histonas y la transformación maligna de las células o la formación de tumores. [ 18 ] En los últimos años, la modificación epigenética de las proteínas histonas, especialmente la metilación de la histona H3, en el desarrollo del cáncer ha sido un área de investigación emergente. Actualmente se acepta que, además de las aberraciones genéticas, el cáncer puede iniciarse mediante cambios epigenéticos en los que se altera la expresión génica sin anomalías genómicas. Estos cambios epigenéticos incluyen la pérdida o ganancia de metilaciones tanto en el ADN como en las proteínas histonas. [ 18 ]

Aún no existe evidencia concluyente que sugiera que los cánceres se desarrollen exclusivamente por anomalías en la metilación de histonas o sus vías de señalización; sin embargo, estas podrían ser un factor contribuyente. Por ejemplo, se ha observado una disminución de la metilación de la lisina 9 en la histona 3 (H3K9me3) en varios tipos de cáncer humano (como el cáncer colorrectal, el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón), que se originan por la deficiencia de metiltransferasas de H3K9 o por una actividad o expresión elevada de desmetilasas de H3K9. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

reparación del ADN

La metilación de la lisina de la histona tiene un papel importante en la elección de la vía para reparar las roturas de doble cadena del ADN . [ 21 ] Como ejemplo, la H3K36 trimetilada es necesaria para la reparación por recombinación homóloga , mientras que la H4K20 dimetilada puede reclutar la proteína 53BP1 para la reparación por la vía de unión de extremos no homólogos .

Investigación adicional

Las histona metiltransferasas podrían utilizarse como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico del cáncer. Sin embargo, aún quedan muchas incógnitas sobre la función y regulación de las histona metiltransferasas en la transformación maligna de las células, la carcinogénesis tisular y la tumorigénesis. [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 Wood A, Shilatifard A (2004). "Modificaciones postraduccionales de las histonas por metilación" . En Conaway JW, Conaway RC (eds.). Proteínas en la transcripción eucariota . Avances en química de proteínas. Vol.  67. Ámsterdam: Elsevier Academic Press. pp. 201–222 . doi : 10.1016/S0065-3233(04)67008-2 . ISBN  0-12-034267-7. PMID 14969729 . 
  2. 1 2 3 Sawan C, Herceg Z (2010). "Modificaciones de histonas y cáncer" . En Ushijima T, Herceg Z (eds.). Epigenética y cáncer, Parte A, Volumen 70. Avances en genética. Vol. 70. Boston: Academic Press. págs. 57–85 . doi : 10.1016/B978-0-12-380866-0.60003-4 . ISBN   978-0-12-380866-0. PMID 20920745 . 
  3. ↑ Feng Q, Wang H, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Struhl K, Zhang Y (junio de 2002). "La metilación de la lisina 79 de H3 está mediada por una nueva familia de HMTasas sin un dominio SET" . Curr. Biol . 12 (12): 1052–8 . Bibcode : 2002CBio...12.1052F . doi : 10.1016/ S0960-9822 (02)00901-6 . PMID 12123582. S2CID 17263035 .  
  4. ↑ Ng HH, Feng Q, Wang H, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Zhang Y, Struhl K (junio de 2002). "La metilación de lisina dentro del dominio globular de la histona H3 por Dot1 es importante para el silenciamiento telomérico y la asociación de la proteína Sir" . Genes Dev . 16 (12): 1518–27 . doi : 10.1101/gad.1001502 . PMC 186335. PMID 12080090 .  
  5. 1 2 3 4 5 Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, Clarke S (agosto de 2001). "PRMT5 (proteína de unión a la quinasa Janus 1) cataliza la formación de residuos de dimetilarginina simétricos en proteínas" . J. Biol. Chem . 276 (35): 32971–6 . doi : 10.1074/jbc.M105412200 . PMID 11413150 . 
  6. 1 2 Weiss VH, McBride AE, Soriano MA, Filman DJ, Silver PA, Hogle JM (diciembre de 2000). "La estructura y oligomerización de la metiltransferasa de arginina de levadura, Hmt1". Nat. Struct. Biol . 7 (12): 1165– 71. doi : 10.1038/82028 . PMID 11101900 . S2CID 11575783 .  
  7. 1 2 3 Zhang X, Zhou L, Cheng X (julio de 2000). "Estructura cristalina del núcleo conservado de la proteína arginina metiltransferasa PRMT3" . EMBO J. 19 ( 14): 3509–19 . doi : 10.1093/ emboj /19.14.3509 . PMC 313989. PMID 10899106 .  
  8. ↑ "Red de cromatina" . Archivado del original el 19 de septiembre de 2000. Consultado el 1 de marzo de 2012 .
  9. 1 2 Kouzarides T (febrero de 2007). "Modificaciones de la cromatina y su función" . Cell . 128 (4): 693–705 . doi : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . PMID 17320507 . 
  10. ↑ Trievel RC, Beach BM, Dirk LM, Houtz RL, Hurley JH (octubre de 2002). "Estructura y mecanismo catalítico de una metiltransferasa de proteína con dominio SET" . Cell . 111 (1): 91–103 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)01000-0 . PMID 12372303 . 
  11. ↑ Min J, Feng Q, Li Z, Zhang Y, Xu RM (marzo de 2003). "Estructura del dominio catalítico de la DOT1L humana, una histona metiltransferasa nucleosomal sin dominio SET" . Cell . 112 (5): 711–23 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00114-4 . PMID 12628190 . 
  12. ↑ Chen D, Ma H, Hong H, Koh SS, Huang SM, Schurter BT, Aswad DW, Stallcup MR (junio de 1999). "Regulación de la transcripción por una proteína metiltransferasa". Science . 284 (5423): 2174–7 . doi : 10.1126/science.284.5423.2174 . PMID 10381882 . 
  13. ↑ Gary JD, Lin WJ, Yang MC, Herschman HR, Clarke S (mayo de 1996). "La proteína-arginina metiltransferasa predominante de Saccharomyces cerevisiae" . J. Biol. Chem . 271 (21): 12585–94 . doi : 10.1074/jbc.271.21.12585 . PMID 8647869 . 
  14. ↑ McBride AE, Weiss VH, Kim HK, Hogle JM, Silver PA (febrero de 2000). "Análisis de la metiltransferasa de arginina de levadura Hmt1p/Rmt1p y su función in vivo. Unión de cofactores e interacciones con el sustrato" . J. Biol. Chem . 275 (5): 3128–36 . doi : 10.1074/jbc.275.5.3128 . PMID 10652296 . 
  15. 1 2 Blanc, Roméo S.; Richard, Stéphane (2017). "Metilación de arginina: la llegada a la edad adulta" . Molecular Cell . 65 (1): 8– 24. doi : 10.1016/j.molcel.2016.11.003 . PMID 28061334 . 
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  17. ↑ Fersht AR, Sperling J (febrero de 1973). "El sistema de relevo de carga en la quimotripsina y el quimotripsinógeno" . J. Mol. Biol . 74 (2): 137–49 . doi : 10.1016/0022-2836(73)90103-4 . PMID 4689953 . 
  18. 1 2 3 4 5 Chen F, Kan H, Castranova V (2010). "Metilación de la lisina 9 de la histona H3: papel de la modulación de la heterocromatina y la tumorigénesis" . En Tollefsbol TO (ed.). Manual de epigenética: la nueva genética molecular y médica . Boston: Academic Press. pp. 149–157 . doi : 10.1016/B978-0-12-375709-8.00010-1 . ISBN  978-0-12-375709-8.
  19. ↑ Espino PS, Drobic B, Dunn KL, Davie JR (abril de 2005). "Modificaciones de histonas como plataforma para la terapia del cáncer" . J. Cell. Biochem . 94 (6): 1088–102 . doi : 10.1002/jcb.20387 . PMID 15723344 . 
  20. ↑ Hamamoto R, Furukawa Y, Morita M, Iimura Y, Silva FP, Li M, Yagyu R, Nakamura Y (agosto de 2004). "SMYD3 codifica una histona metiltransferasa involucrada en la proliferación de células cancerosas". Nat . Cell Biol . 6 (8): 731– 40. doi : 10.1038/ncb1151 . PMID 15235609. S2CID 13456531 .  
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Lecturas adicionales

  • Trievel RC (2004). "Estructura y función de las histona metiltransferasas". Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr . 14 (3): 147– 69. doi : 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v14.i3.10 . PMID 15248813 . 
  • Conde F, Refolio E, Cordón-Preciado V, Cortés-Ledesma F, Aragón L, Aguilera A, San-Segundo PA (junio de 2009). "La histona metiltransferasa Dot1 y el adaptador de punto de control Rad9 contribuyen a la reparación de roturas de doble cadena dependientes de cohesina mediante recombinación de cromátidas hermanas en Saccharomyces cerevisiae" . Genetics . 182 ( 2): 437–46 . doi : 10.1534/genetics.109.101899 . PMC 2691753. PMID 19332880 .