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Adenovirus

Modelo estructural del adenovirus D26 a resolución atómica [ 1 ] Los adenovirus (miembros de la familia Adenoviridae ) son virus de tamaño mediano (90–100 nm ), sin envoltura (s...

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Modelo estructural del adenovirus D26 a resolución atómica [ 1 ]

Los adenovirus (miembros de la familia Adenoviridae ) son virus de tamaño mediano (90–100 nm ), sin envoltura (sin bicapa lipídica externa) con una nucleocápside icosaédrica que contiene un genoma de ADN de doble cadena . [ 2 ] Su nombre deriva de su aislamiento inicial de adenoides humanas en 1953. [ 3 ]

Tienen una amplia gama de huéspedes vertebrados ; en humanos, se han encontrado más de 50 serotipos adenovirales distintos que causan una amplia gama de enfermedades , desde infecciones respiratorias leves en niños pequeños (el resfriado común ) hasta enfermedades multiorgánicas potencialmente mortales en personas con un sistema inmunitario debilitado . [ 2 ]

Virología

Clasificación

Esta familia contiene los siguientes géneros : [ 4 ]

Diversidad

En los humanos, actualmente existen 88 adenovirus humanos (HAdV) en siete especies (adenovirus humanos A a G): [ 5 ]

  • A : 12, 18, 31
  • B : 3, 7, 11, 14 , 16, 21, 34, 35, 50, 55
  • C : 1, 2, 5, 6, 57 [ 6 ]
  • D : 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 36 , 37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, [ 7 ] 58, 59, 60, 62, 63, [ 8 ] 64, 65, 67, 69, [ 9 ] 70, 71, 72, 73, 74, 75
  • E : 4
  • F : 40, 41 [ 10 ]
  • G : 52 [ 11 ]

Los diferentes tipos/serotipos están asociados con diferentes condiciones: [ 12 ]

Todos estos tipos son denominados Mastadenovirus humano A-G por el ICTV , porque todos pertenecen al género Mastadenovirus .

Estructura

Estructura del adenovirus. 1 = capsómeros pentón, 2 = capsómeros hexón y 3 = genoma viral (ADN bicatenario lineal).

Los adenovirus son de tamaño mediano (90–100  nm). [ 2 ] Los viriones están compuestos por una pieza lineal de ADN de doble cadena dentro de una cápside icosaédrica . 240 proteínas hexón forman la mayor parte de la cápside, mientras que doce bases de pentón recubren las esquinas del icosaedro. Las bases de pentón están asociadas con fibras sobresalientes que facilitan la unión a la célula huésped a través del receptor en su superficie. [ 14 ]

En 2010, se resolvió la estructura del adenovirus humano a nivel atómico, convirtiéndose en el modelo de alta resolución más grande jamás creado. El virus está compuesto por alrededor de 1 millón de residuos de aminoácidos y pesa alrededor de 150 MDa . [ 15 ] [ 16 ]

genoma

Diagrama esquemático del genoma lineal del adenovirus, que muestra los genes tempranos (E) y los genes tardíos (L).

El genoma del adenovirus es ADN bicatenario (dsDNA) lineal y no segmentado, de entre 26 y 48 k pb . [ 2 ] Esto permite que el virus porte teóricamente de 22 a 40 genes . Aunque es significativamente mayor que otros virus de su grupo Baltimore , sigue siendo un virus muy simple y depende en gran medida de la célula huésped para su supervivencia y replicación. Los genes de los adenovirus generalmente se pueden dividir en conjuntos bien conservados de unidades de transcripción con seis unidades de transcripción tempranas (E1A, E1B, E2A, E2B, E3 y E4) y una unidad de transcripción tardía que abarca desde L1 hasta L5. Además, los adenovirus también contienen dos unidades de transcripción intermedias llamadas XI y IVa2. Para aumentar la economía genética viral, los adenovirus alojan genes en ambas hebras de su dsDNA, lo que significa que la mayor parte de su genoma se utiliza para codificar proteínas. [ 17 ] Una característica interesante de este genoma viral es que posee una proteína terminal de 55 kDa asociada a cada uno de los extremos 5' del ADN bicatenario lineal. Estas proteínas se utilizan como cebadores en la replicación viral y aseguran que los extremos del genoma lineal del virus se repliquen adecuadamente.

Replicación

Los adenovirus poseen un genoma de ADN bicatenario lineal y pueden replicarse en el núcleo de las células de vertebrados utilizando la maquinaria de replicación del huésped. [ 2 ] La entrada de los adenovirus en la célula huésped implica dos conjuntos de interacciones entre el virus y la célula huésped. [ 2 ] La mayor parte de la acción ocurre en los vértices. La entrada en la célula huésped se inicia cuando el dominio del pomo de la proteína de la fibra se une al receptor celular. [ 2 ] Los dos receptores actualmente establecidos son: CD46 para los serotipos de adenovirus humanos del grupo B y el receptor de coxsackievirus/adenovirus (CAR) para todos los demás serotipos. [ 2 ] Hay algunos informes que sugieren que las moléculas del MHC y los residuos de ácido siálico también funcionan en esta capacidad. A esto le sigue una interacción secundaria, donde un motivo en la proteína de la base del pentón (ver capsómero ) interactúa con una molécula de integrina . Es la interacción del correceptor la que estimula la entrada del adenovirus. Esta molécula correceptora es la integrina αV . La unión a la integrina αV da como resultado la endocitosis de la partícula viral a través de fosas recubiertas de clatrina . La unión a la integrina αV estimula la señalización celular y, por lo tanto, induce la polimerización de actina , lo que facilita la endocitosis mediada por clatrina y da como resultado la entrada del virión en la célula huésped dentro de un endosoma . [ 18 ]

Una vez que el virus ha logrado entrar en la célula huésped, el endosoma se acidifica, lo que altera la topología del virus al provocar la desintegración de los componentes de la cápside. La cápside se desestabiliza y la proteína VI, uno de sus constituyentes (véase el genoma del adenovirus ), se libera de ella. [ 19 ] La proteína VI contiene una hélice alfa anfipática N-terminal, un dominio helicoidal que presenta propiedades tanto hidrofóbicas como hidrofílicas. Esta hélice anfipática permite la unión de la proteína VI a la membrana endosomal, lo que provoca una curvatura severa de la membrana que finalmente interrumpe el endosoma. [ 20 ] Estos cambios, así como la naturaleza tóxica de los pentones, destruyen el endosoma, lo que resulta en el movimiento del virión hacia el citoplasma. [ 2 ] Con la ayuda de los microtúbulos celulares , el virus es transportado al complejo del poro nuclear, donde la partícula de adenovirus se desensambla. Posteriormente se libera el ADN viral, que puede entrar en el núcleo a través del poro nuclear . [ 21 ] Después de esto, el ADN se asocia con moléculas de histonas ya presentes en el núcleo, lo que le permite interactuar con la maquinaria de transcripción de la célula huésped. [ 22 ] Entonces, puede ocurrir la expresión del gen viral, sin integrar el genoma viral en los cromosomas de la célula huésped, [ 23 ] y se pueden generar nuevas partículas virales.

El ciclo de vida del adenovirus se divide, mediante el proceso de replicación del ADN , en dos fases: una fase temprana y una fase tardía. [ 2 ] En ambas fases, se genera un transcrito primario que se empalma alternativamente para generar ARNm monocistrónicos compatibles con el ribosoma del huésped , lo que permite la traducción de los productos .

Los genes tempranos son responsables de expresar principalmente proteínas reguladoras no estructurales . [ 2 ] El objetivo de estas proteínas es triple: alterar la expresión de proteínas del huésped que son necesarias para la síntesis de ADN ; activar otros genes del virus (como la ADN polimerasa codificada por el virus ); y evitar la muerte prematura de la célula infectada por las defensas inmunitarias del huésped (bloqueo de la apoptosis , bloqueo de la actividad del interferón y bloqueo de la translocación y expresión del MHC de clase I ).

Algunos adenovirus, bajo condiciones especializadas, pueden transformar células utilizando sus productos génicos tempranos. Se ha descubierto que E1A (que se une a la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ) inmortaliza células primarias in vitro, lo que permite que E1B (que se une al supresor de tumores p53 ) ayude a transformar las células de forma estable. Sin embargo, dependen el uno del otro para transformar con éxito la célula huésped y formar tumores . E1A es principalmente una proteína intrínsecamente desordenada y contiene el dominio CR3, que es fundamental para la activación transcripcional. [ 24 ]

La replicación del ADN distingue entre fases temprana y tardía. Una vez que los genes tempranos han liberado las proteínas virales, la maquinaria de replicación y los sustratos necesarios, puede comenzar la replicación del genoma del adenovirus. Una proteína terminal, unida covalentemente al extremo 5' del genoma del adenovirus, actúa como cebador para la replicación. La ADN polimerasa viral utiliza entonces un mecanismo de desplazamiento de cadena, a diferencia de los fragmentos de Okazaki convencionales empleados en la replicación del ADN de mamíferos, para replicar el genoma.

La fase tardía del ciclo de vida del adenovirus se centra en producir cantidades suficientes de proteína estructural para empaquetar todo el material genético producido por la replicación del ADN. [ 2 ] Una vez que los componentes virales se han replicado con éxito, el virus se ensambla en sus cápsides proteicas y se libera de la célula como resultado de la lisis celular inducida por el virus . [ 2 ]

Reactivación de la multiplicidad

El adenovirus es capaz de reactivación por multiplicidad (RM) [ 25 ] (Yamamoto y Shimojo, 1971). La RM es el proceso por el cual dos o más genomas virales dañados hasta el punto de la inviabilidad interactúan dentro de la célula infectada para formar un genoma viral viable. Dicha RM se demostró para el adenovirus 12 después de que los viriones fueran irradiados con luz UV y se les permitiera infectar múltiples células huésped. [ 25 ] En una revisión, se describieron numerosos ejemplos de RM en diferentes virus y se sugirió que la RM es una forma común de interacción sexual que proporciona la ventaja de supervivencia de la reparación recombinacional de los daños genómicos. [ 26 ]

Epidemiología

Transmisión

Los adenovirus son inusualmente estables a agentes químicos o físicos y a condiciones de pH adversas , lo que permite su supervivencia prolongada fuera del cuerpo y del agua. Los adenovirus se propagan principalmente a través de gotitas respiratorias, aunque también pueden propagarse por vía fecal y mediante aerosoles ( transmisión aérea ). [ 27 ] La investigación sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la transmisión adenoviral proporciona evidencia empírica que respalda la hipótesis de que los receptores de coxsackievirus/adenovirus (CAR) son necesarios para transportar los adenovirus a ciertos tipos de células vírgenes/progenitoras. [ 28 ]

Humanos

Los seres humanos infectados con adenovirus presentan una amplia gama de respuestas, desde la ausencia total de síntomas hasta las infecciones graves típicas del serotipo 14 del adenovirus .

Animales

El adenovirus de murciélago TJM (Bt-AdV-TJM) es una nueva especie del género Mastadenovirus aislada de Myotis y Scotophilus kuhlii en China. [ 29 ] Está más estrechamente relacionado con los adenovirus de musarañas arborícolas y caninos. [ 30 ]

Se conocen dos tipos de adenovirus caninos : el tipo 1 y el tipo 2. El tipo 1 (CAdV-1) causa hepatitis infecciosa canina , una enfermedad potencialmente mortal que incluye vasculitis y hepatitis . La infección por el tipo 1 también puede causar infecciones respiratorias y oculares. El CAdV-1 también afecta a los zorros ( Vulpes vulpes y Vulpes lagopus ) y puede causar hepatitis y encefalitis. El adenovirus canino tipo 2 (CAdV-2) es una de las posibles causas de la tos de las perreras . Las vacunas básicas para perros incluyen CAdV-2 vivo atenuado, que produce inmunidad contra CAdV-1 y CAdV-2. El CAdV-1 se utilizó inicialmente en una vacuna para perros, pero el edema corneal era una complicación común. [ 31 ]

Se ha informado que el adenovirus de las ardillas (SqAdV) causa enteritis en las ardillas rojas en Europa, mientras que las ardillas grises parecen ser resistentes. El SqAdV está estrechamente relacionado con el adenovirus de los conejillos de indias (GpAdV).

El adenovirus en reptiles es un fenómeno poco conocido, pero actualmente se están realizando investigaciones al respecto.

También se sabe que los adenovirus causan infecciones respiratorias en caballos , bovinos , cerdos , ovejas y cabras . El adenovirus equino 1 también puede causar una enfermedad mortal en potros árabes inmunocomprometidos , que implica neumonía y destrucción del tejido pancreático y de las glándulas salivales . [ 31 ] El adenovirus de Tupaia (TAV) (adenovirus de musaraña arborícola 1) se ha aislado de musarañas arborícolas.

El adenovirus otarino 1 se ha aislado de leones marinos ( Zalophus californianus ). [ 32 ]

Los adenovirus aviares están asociados con muchas enfermedades en las aves de corral domésticas, como la hepatitis por cuerpos de inclusión, el síndrome de hidropericardio, [ 33 ] el síndrome de caída de huevos, la bronquitis de codorniz y las erosiones de la molleja. También se han aislado de milanos negros silvestres ( Milvus migrans ). [ 34 ]

El adenovirus del mono tití fue aislado de una colonia de monos. [ 35 ]

Prevención

Actualmente existe una vacuna contra el adenovirus tipo 4 y 7 destinada únicamente al personal militar estadounidense. Este personal recibe la vacuna debido a su mayor riesgo de infección. La vacuna contiene un virus vivo que puede eliminarse en las heces y provocar la transmisión. Su uso fuera del ámbito militar no está aprobado, ya que no se ha probado ni estudiado en la población general ni en personas con sistemas inmunitarios debilitados. [ 36 ]

En el pasado, los reclutas del ejército estadounidense eran vacunados contra dos serotipos de adenovirus, lo que resultaba en una disminución correspondiente de las enfermedades causadas por dichos serotipos. Esa vacuna ya no se fabrica. El Comando de Investigación y Material Médico del Ejército de los Estados Unidos anunció el 31 de octubre de 2011 que una nueva vacuna contra el adenovirus, que reemplaza a la versión anterior que llevaba más de una década fuera de producción, se envió a los centros de entrenamiento básico el 18 de octubre de 2011. [ 37 ]

La prevención del adenovirus, así como de otras enfermedades respiratorias, implica lavarse las manos con frecuencia durante más de 20 segundos, evitar tocarse los ojos, la cara y la nariz con las manos sin lavar, y evitar el contacto cercano con personas con infección sintomática por adenovirus. A quienes presentan síntomas de infección por adenovirus se les recomienda además toser o estornudar en el brazo o el codo en lugar de en la mano, evitar compartir vasos y utensilios para comer, y abstenerse de besar a otras personas. La cloración de las piscinas puede prevenir brotes de conjuntivitis causados ​​por adenovirus. [ 36 ]

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en los síntomas y el historial clínico. Las pruebas solo son necesarias en casos muy graves. Estas incluyen análisis de sangre, hisopados oculares, nasales o faríngeos, análisis de muestras de heces y radiografías de tórax. [ 38 ] En el laboratorio, el adenovirus se puede identificar mediante detección de antígenos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aislamiento viral y serología. Incluso si se detecta la presencia de adenovirus, este puede no ser la causa de ningún síntoma. Algunas personas inmunocomprometidas pueden excretar el virus durante semanas sin presentar síntomas. [ 39 ]

infecciones

La mayoría de las infecciones por adenovirus provocan infecciones de las vías respiratorias superiores. Las infecciones por adenovirus suelen manifestarse como conjuntivitis , amigdalitis (que puede parecerse mucho a la faringitis estreptocócica y no se puede distinguir de esta excepto mediante un cultivo de garganta), otitis o crup . [ 40 ] Los adenovirus de tipo 40 y 41 también pueden causar gastroenteritis . [ 41 ] La combinación de conjuntivitis y amigdalitis es particularmente común en las infecciones por adenovirus.

Algunos niños (especialmente los más pequeños) pueden desarrollar bronquiolitis o neumonía por adenovirus , ambas afecciones graves. En los bebés, los adenovirus también pueden provocar ataques de tos muy similares a la tos ferina . Asimismo, pueden causar meningitis o encefalitis viral . En raras ocasiones, pueden provocar cistitis hemorrágica (inflamación de la vejiga, una forma de infección del tracto urinario , con presencia de sangre en la orina).

La mayoría de las personas se recuperan de las infecciones por adenovirus por sí solas, pero las personas con inmunodeficiencia a veces mueren a causa de estas infecciones, e incluso, en raras ocasiones, personas previamente sanas pueden morir por ellas. [ 42 ] Esto puede deberse a que, en ocasiones, la infección por adenovirus puede provocar trastornos cardíacos. Por ejemplo, en un estudio, algunas muestras cardíacas de pacientes con miocardiopatía dilatada dieron positivo para la presencia del adenovirus tipo 8. [ 43 ]

Los adenovirus suelen transmitirse por expectoración (por ejemplo, aerosoles), pero también pueden transmitirse por contacto con una persona infectada o por partículas virales que quedan en objetos como toallas y grifos. Algunas personas con gastroenteritis por adenovirus pueden excretar el virus en las heces durante meses después de que los síntomas hayan remitido. El virus puede transmitirse a través del agua de piscinas que no estén suficientemente cloradas.

Al igual que con muchas otras enfermedades, lavarse bien las manos es una forma de prevenir la transmisión de adenovirus de persona a persona. El calor y la lejía eliminan los adenovirus de los objetos.

Tratamiento

No existen fármacos antivirales de eficacia comprobada para tratar las infecciones por adenovirus, por lo que el tratamiento se centra principalmente en los síntomas (como el paracetamol para la fiebre). El fármaco antiviral cidofovir ha ayudado a algunos pacientes con casos graves; la cantidad de pacientes beneficiados, el grado de mejoría, las complicaciones o síntomas específicos que alivió, y cuándo y dónde ocurrió, no se especificaron en la fuente. [ 44 ] Un médico puede recetar gotas oftálmicas antibióticas para la conjuntivitis, mientras se esperan los resultados de los cultivos bacterianos, y para ayudar a prevenir infecciones bacterianas secundarias. Actualmente, no existe una vacuna contra el adenovirus disponible para el público en general, pero sí hay una vacuna disponible para las fuerzas armadas de Estados Unidos para los tipos 4 y 7.

Uso en terapia génica y vacunación

terapia génica

Los adenovirus han sido durante mucho tiempo un vector viral popular para la terapia génica debido a su capacidad de afectar tanto a células replicantes como no replicantes, acomodar grandes transgenes y codificar proteínas sin integrar material genético en el genoma de la célula huésped. [ 23 ] Más específicamente, se utilizan como vehículo para administrar terapia dirigida , [ 45 ] en forma de ADN recombinante o proteína. Esta terapia ha resultado especialmente útil en el tratamiento de enfermedades monogénicas (por ejemplo, fibrosis quística , SCID ligada al cromosoma X , deficiencia de alfa1-antitripsina ) y cáncer. [ 23 ] En China, el adenovirus oncolítico es un tratamiento oncológico aprobado. [ 46 ] Otros virus oncolíticos también están en desarrollo, dirigidos a una variedad de tipos adicionales de tumores sólidos [ 47 ] . Se utilizan modificaciones específicas en las proteínas de la fibra para dirigir el adenovirus a ciertos tipos de células; [ 48 ] se realiza un gran esfuerzo para limitar la hepatotoxicidad y prevenir la insuficiencia multiorgánica. El dodecaedro de adenovirus puede considerarse una potente plataforma de administración de antígenos extraños a las células dendríticas mieloides humanas (MDC), y es presentado eficientemente por las MDC a los linfocitos T CD8+ específicos de M1. [ 49 ]

Un problema de seguridad relacionado con los adenovirus es que pueden provocar una respuesta inmunitaria con una respuesta inflamatoria asociada, como ocurrió en la muerte de Jesse Gelsinger en 1999. Para abordar este riesgo, se ha modificado el genoma del virus para eliminar algunos genes virales. Una de estas modificaciones es el vector gutless , que elimina casi todo el genoma viral. [ 50 ] : 58

El adenovirus se ha utilizado para la administración de sistemas de edición genética CRISPR/Cas9 , pero la alta reactividad inmunitaria a la infección viral ha planteado dificultades en su uso en pacientes.

Vacunas

Los vectores de adenovirus modificados ( recombinantes ), incluidos los tipos incompetentes para la replicación, pueden entregar ADN que codifica antígenos específicos . [ 51 ]

Se han utilizado adenovirus para producir vacunas de vector viral COVID-19 . "En cuatro vacunas candidatas contra la COVID-19... Ad5... sirve como 'vector' para transportar el gen de la proteína de superficie del SARS-CoV-2". [ 52 ] El objetivo es expresar genéticamente la glicoproteína de la espícula del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave ( SARS-CoV-2 ). Un vector de vacuna de adenovirus de chimpancé deficiente en replicación (ChAdOx1) se utiliza en la vacuna contra la COVID-19 de Oxford-AstraZeneca que ha sido aprobada para su uso. [ 53 ] [ 54 ] La vacuna contra la COVID-19 de Janssen utiliza adenovirus recombinante modificado de tipo 26 (Ad26). [ 55 ] El adenovirus recombinante de tipo 5 (Ad5) se está utilizando en Ad5-nCoV , [ 56 ] ImmunityBio y UQ-CSL V451 . El producto Gam-COVID-Vac (también conocido como Sputnik-V) es innovador porque se utiliza una vacuna basada en Ad26 el primer día y una vacuna Ad5 el día 21. [ 55 ] Otro ejemplo es ChAd-SARS-CoV-2-S ; según se informa, la vacuna impidió que ratones modificados genéticamente para tener receptores ACE2 humanos (hACE2), presumiblemente receptores que permiten la entrada del virus en las células, se infectaran con SARS-CoV-2. [ 57 ] [ 58 ]

Entre los posibles problemas relacionados con el uso de adenovirus como vectores de vacunas se incluyen: el desarrollo de inmunidad del cuerpo humano al vector, lo que dificulta o imposibilita las dosis de refuerzo posteriores. [ 59 ] En algunos casos, las personas tienen inmunidad preexistente a los adenovirus, lo que hace que la administración del vector sea ineficaz. [ 60 ]

Preocupaciones por la infección por VIH

El uso de vacunas Ad5 para la COVID-19 preocupó a los investigadores que tenían experiencia con dos ensayos fallidos de una vacuna Ad5, Phambili y STEP, debido al mayor riesgo de que los pacientes varones no circuncidados contrajeran el VIH-1 a través de sexo anal sin protección. [ 61 ] En ese momento, se concluyó que se podría observar un mayor riesgo de recepción del VIH con cualquier vacuna de vector basada en Ad5. [ 62 ] En octubre de 2020, estos investigadores escribieron en The Lancet : "Con base en estos hallazgos, nos preocupa que el uso de un vector Ad5 para la inmunización contra el SARS-CoV-2 podría aumentar de manera similar el riesgo de adquisición del VIH-1 entre los hombres que reciben la vacuna". [ 63 ] [ 64 ] Las vacunas que utilizan otras tecnologías no se verían afectadas, pero Sputnik V , Convidecia y hAd5 de ImmunityBio sí. [ 65 ] Dos estudios encontraron que las células T CD4 específicas de Ad5 son más susceptibles a la infección por VIH que las células T CD4 específicas de otros vectores, como el citomegalovirus [ 66 ] y la viruela canaria . [ 67 ]

En comparación, un artículo de Science informó que China había aprobado la vacuna contra el Ébola de CanSino basada en un vector Ad5. Fue probada en Sierra Leona , que tenía una alta prevalencia de VIH , lo que hacía más probable que se detectaran tales problemas. El director ejecutivo de CanSino dijo "no hemos visto nada con la vacuna contra el Ébola" y especuló que la susceptibilidad al VIH podría estar limitada a las vacunas Ad5 que producían proteínas del VIH. En una investigación publicada en The Lancet en mayo, los investigadores de la compañía reconocieron la posibilidad, la calificaron de "controvertida" y dijeron que la vigilarían en los ensayos de la vacuna candidata contra la COVID-19 de la compañía . [ 52 ] [ 56 ] No se sabe hasta qué punto la discriminación LGBT en Sierra Leona podría haber contribuido a enmascarar un posible vínculo causal en el ensayo de la vacuna contra el Ébola; mientras que el ensayo Step reclutó principalmente a hombres homosexuales y bisexuales, el ensayo Phambili reclutó principalmente a hombres y mujeres heterosexuales y aun así encontró una conexión aparente.

Véase también

Referencias

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