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sarcoma epitelioide

El sarcoma epitelioide es un sarcoma de tejidos blandos poco frecuente que se origina en el tejido mesenquimal y se caracteriza por rasgos epitelioides . Representa menos del 1 ...

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El sarcoma epitelioide es un sarcoma de tejidos blandos poco frecuente que se origina en el tejido mesenquimal y se caracteriza por rasgos epitelioides . Representa menos del 1 % de todos los sarcomas de tejidos blandos . Fue caracterizado definitivamente por primera vez por FM Enzinger en 1970. [ 1 ] Comúnmente se presenta en las extremidades distales (dedos, manos, antebrazos o pies) de adultos jóvenes como una pequeña masa blanda o un grupo de nódulos. También se ha descrito una versión proximal , que ocurre frecuentemente en las extremidades superiores. [ 2 ] Con menor frecuencia, se han reportado casos en la pelvis, la vulva, el pene y la columna vertebral.

Histológicamente, el sarcoma epitelioide forma nódulos con necrosis central rodeados de células poligonales benignas con citoplasma eosinofílico y células fusiformes periféricas. [ 3 ] Los sarcomas epitelioides suelen expresar vimentina , citoqueratinas , antígeno de membrana epitelial y CD34 , mientras que generalmente son negativos para S100 , desmina y FLI1 (FLI-1). [ 3 ] Característicamente carecen de la proteína INI1 (véase más adelante). Los sarcomas epitelioides suelen ser positivos para CA125 . [ 4 ]

El sarcoma epitelioide afecta con mayor frecuencia a adultos jóvenes, aunque ningún grupo de edad es inmune. La enfermedad tiende a desarrollar recurrencias locales y metástasis posteriores a ganglios linfáticos regionales, pulmón, hueso, cerebro y otras localizaciones. [ 3 ] En general, el sarcoma epitelioide tiene una alta tasa de recaída después del tratamiento inicial y tiende a recurrir local o regionalmente (en o cerca del sitio tumoral original). El sarcoma epitelioide también muestra diseminación linfática (en el 22-48% de los casos) y metástasis (en el 21-63% de los casos). [ 5 ] Estos eventos, así como el estadio avanzado (progresión) y el grado (agresividad), son predictivos de un peor pronóstico general. Se asocian con un pronóstico más positivo la edad más joven, el sexo femenino en comparación con el masculino, la localización distal en comparación con la proximal, el tamaño tumoral menor y los márgenes negativos tras la resección tumoral. [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ]

Signos y síntomas

El sarcoma epitelioide es un tumor de crecimiento lento y relativamente indoloro, lo que a menudo resulta en un largo período de tiempo entre la presentación y el diagnóstico. [ 8 ] Debido a la dificultad de distinguir este cáncer de cánceres más comunes, como los cánceres de piel (carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales), a menudo se diagnostica erróneamente, confundiéndolo con una verruga o quiste persistente. Se presenta con mayor frecuencia en las extremidades distales (dedos, manos, antebrazos o pies) como una masa pequeña y blanda o un grupo de nódulos. Generalmente se describe como una masa palpable firme o dura, ya sea en el tejido blando profundo o en la dermis. Estos cánceres pueden formar un cráter o úlcera, lo que lleva a un diagnóstico erróneo de una herida traumática o verruga que no cicatriza bien. Alrededor del 13 % de los pacientes presentan tumores multifocales y alrededor del 13 % presentan enfermedad metastásica. [ 9 ]

Genética

La mutación genética más común (presente en el 80-90% de los sarcomas epitelioides) es la inactivación del gen SMARCB1 o la pérdida de la función de la proteína INI1. [ 10 ] [ 11 ] El sarcoma epitelioide suele contener mutaciones o deleciones en el cromosoma 22q11.2 y ganancias en 8q. También se han observado aberraciones en 18q, así como ganancias recurrentes en 11q13. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

El gen SMARCB1 (cuyo producto proteico se denomina BAF47, INI1 o hSNF5) se encuentra en el cromosoma 22q11.2 . [ 10 ] Codifica un miembro del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF . La pérdida de la función de SMARCB1 es la mutación genética más común observada en el sarcoma epitelioide, y esta disfunción probablemente sea un factor importante en la progresión de la enfermedad. SMARCB1 es una subunidad proteica central del complejo SWI/SNF (o BAF) de 15 subunidades, involucrado en la regulación del empaquetamiento del ADN en el núcleo celular. [ 10 ] Se ha demostrado que es un potente gen supresor de tumores , [ 11 ] [ 15 ] lo que significa que su función principal es controlar la división celular. Dado que este supresor de tumores se inactiva comúnmente en el sarcoma epitelioide, la división celular puede no detenerse adecuadamente, lo que resulta en un crecimiento canceroso descontrolado. Los equipos de investigación están tratando de desarrollar formas de revertir esta pérdida de función genética característica del sarcoma epitelioide. [ 8 ]

Biología molecular

Varias proteínas importantes parecen estar activas en el sarcoma epitelioide. Algunas de ellas se describen a continuación.

VEGF

El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) suele estar sobreexpresado en el sarcoma epitelioide. [ 16 ] Esta es una vía crucial en la angiogénesis , un proceso que las células cancerosas utilizan para formar nuevos vasos sanguíneos, los cuales proporcionan al tumor los elementos necesarios para su supervivencia. Los agentes anti-VEGF, como el pazopanib, están aprobados para su uso en carcinomas y sarcomas de tejidos blandos, como el sarcoma epitelioide, aunque el acceso a estos medicamentos varía de un país a otro. [ 17 ]

MET

La MET (transición mesenquimal a epitelial) es una vía biológica que parece ser importante para el desarrollo y la progresión del sarcoma epitelioide. [ 18 ] [ 19 ] MET es un oncogén tirosina quinasa , y su vía de señalización se ha implicado en una variedad de neoplasias malignas, incluidos muchos cánceres. [ 20 ]

Sonic el erizo y Notch

Las vías de señalización Sonic hedgehog (SHH) y Notch parecen estar activas en el sarcoma epitelioide. Estas vías de señalización celular controlan la proliferación y diferenciación celular. También participan en la coordinación de las células madre cancerosas y en la invasividad y metástasis de la enfermedad. Los inhibidores de Hhat (como RU-SKI 43) bloquean la vía SHH al inhibir la palmitoiltransferasa hedgehog. Se han realizado ensayos con inhibidores de Notch en sarcomas como el sarcoma epitelioide. [ 21 ]

mTOR

La sobreactivación frecuente de la señalización de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) también se ha observado en el sarcoma epitelioide. [ 19 ] [ 22 ] La vía de mTOR se ha descrito como un "interruptor maestro" para el catabolismo y anabolismo celular , y puede mejorar la progresión del ciclo celular , la supervivencia celular y bloquear la muerte celular normal ( apoptosis ). [ 17 ] Se ha demostrado que el simple bloqueo de la señalización de mTOR puede resultar en la reactivación de la vía AKT , anulando gran parte del bloqueo de mTOR. [ 19 ] Se ha demostrado que la reactivación de AKT es dependiente de MET, [ 19 ] lo que lleva a la razón de que bloquear tanto mTOR como MET simultáneamente debería ser un enfoque útil para tratar el sarcoma epitelioide.

EGFR

Se ha informado de la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la mayoría de los sarcomas epitelioides. [ 22 ] [ 23 ] El EGFR es un miembro de la familia de receptores HER . Tras la unión del ligando , la fosforilación del EGFR desencadena la activación de vías de señalización posteriores implicadas en funciones celulares críticas como la proliferación , la supervivencia y la angiogénesis . [ 24 ] Experimentos de laboratorio in vitro e in vivo han demostrado que el bloqueo del EGFR en el sarcoma epitelioide produce una disminución de la proliferación celular, un aumento de la apoptosis y la abolición de las capacidades de invasión y migración. [ 22 ] Si bien el bloqueo del EGFR con un medicamento ha mostrado resultados limitados en el ámbito clínico, cuando se utiliza como parte de una combinación con otros fármacos, como un inhibidor de mTOR, se ha observado sinergia y se ha demostrado una inhibición superior del crecimiento tumoral. [ 22 ]

CD109

CD109 , que generalmente se encuentra en los linfocitos, también se expresa en el sarcoma epitelioide y se cree que marca la célula madre cancerosa (o célula iniciadora del cáncer) de la enfermedad. [ 25 ] También se ha demostrado que su expresión predice el pronóstico. Las células madre cancerosas son una pequeña población de células tumorales caracterizadas por quimiorresistencia general, capacidad de autorrenovación, potencial de multidiferenciación, capacidad de latencia y tumorigénesis. De esta manera, se cree que las células madre cancerosas desempeñan un papel fundamental en la progresión y la recaída del cáncer.

Ciclina D1

La ciclina D1 es una proteína esencial para la progresión del ciclo celular y se ha demostrado que está sobreexpresada en el sarcoma epitelioide. [ 14 ] La ciclina D1 es un regulador de las quinasas dependientes de ciclina (específicamente, CDK4 y CDK6 ). Se ha demostrado que interactúa con la proteína del retinoblastoma (un gen supresor de tumores), CDK4 y CDK6, el receptor beta de la hormona tiroidea y el coactivador 1 del receptor nuclear , entre otros. [ 14 ] La ciclina D y las CDK promueven la progresión del ciclo celular al liberar factores de transcripción que son importantes para el inicio de la replicación del ADN . Los niveles anormales de ciclina D1 pueden estar asociados con una división celular más rápida en el sarcoma epitelioide.

Diagnóstico

La biopsia de tejido es la modalidad diagnóstica de elección. Debido a una alta incidencia de afectación de los ganglios linfáticos, se puede realizar una biopsia del ganglio linfático centinela . Histopatológicamente, el sarcoma epitelioide se presenta en dos tipos principales: distal (clásico) y proximal. Los tipos distales se manifiestan como nódulos dérmicos o subcutáneos de células bastante uniformes y regordetas que imitan granulomas, a menudo con células fusiformes, inflamación y calcificación. El tipo proximal exhibe células poligonales infiltrantes más grandes con características rabdoides, nucléolos prominentes, mitosis y necrosis. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Una característica común del sarcoma epitelioide (observada en el 80% de todos los casos) es la pérdida de función del gen SMARCB1 (cuyo producto proteico se denomina BAF47, INI1 o hSNF5). La tinción inmunohistoquímica de INI1 está disponible y ayuda al diagnóstico del sarcoma epitelioide. La resonancia magnética es la modalidad de diagnóstico de elección para la obtención de imágenes previas a la biopsia y al diagnóstico patológico en la mayoría de los pacientes.

Puesta en escena

La estadificación del sarcoma epitelioide tiene en cuenta el tamaño y la ubicación del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos, la presencia y la ubicación de la metástasis y el grado histológico (una medida de la agresividad de la enfermedad) [ 29 ].

Tratamiento

La cirugía, la radioterapia y la terapia sistémica, como la quimioterapia, se utilizan en distintos momentos en el tratamiento de pacientes con sarcoma epitelioide. Dado que los sarcomas se consideran muy raros, no sorprende que los resultados para los pacientes con este tipo de cáncer sean mejores cuando son evaluados en centros especializados y, cuando es posible, tratados allí. [ 30 ]

La resección quirúrgica del sarcoma epitelioide con márgenes amplios sigue siendo el método de tratamiento preferido, [ 31 ] y, a partir de 2023, sigue siendo el único enfoque curativo para este cáncer, a veces en combinación con radioterapia o quimioterapia. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] La cirugía conservadora de extremidades es el tratamiento estándar para todos los sarcomas y se utiliza siempre que sea posible para el tratamiento del sarcoma epitelioide. [ 34 ]

En casos de enfermedad avanzada, recurrente o metastásica, o si el tumor es inoperable, la quimioterapia y la radioterapia son el tratamiento estándar. [ 35 ] El beneficio de los medicamentos estándar como la doxorrubicina, la ifosfamida y las combinaciones que incluyen gemcitabina generalmente se mide en meses, no en años. [ 36 ]

En enero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento oral tazemetostat (nombre comercial Tazverik), un fármaco que bloquea la metiltransferasa EZH2 , para el tratamiento del sarcoma epitelioide en pacientes de 16 años o más con enfermedad metastásica o localmente avanzada (que no se puede extirpar completamente mediante cirugía). [ 37 ] Los datos que llevaron a la autorización del fármaco han sido respaldados por estudios posteriores a la comercialización. Al igual que con la quimioterapia estándar, la eficacia de tazemetostat generalmente se mide en meses, aunque algunos pacientes tendrán una mejoría durante un período de tiempo más prolongado.

Pronóstico

La tasa de supervivencia a 5 años para pacientes con sarcoma epitelioide se suele citar entre el 50 y el 70 %, mientras que la tasa de supervivencia a 10 años es del 42 al 55 %. Los niños con sarcoma epitelioide pueden tener resultados algo mejores que los adultos, con tasas de supervivencia a 5 años cercanas al 65 %. [ 6 ] Los pacientes pediátricos también presentan con menos frecuencia diseminación linfática y metástasis que los adultos con este diagnóstico. [ 6 ] Además del estadio y el grado del tumor, se ha demostrado que el sexo, la localización, la edad al diagnóstico, el tamaño del tumor y la patología microscópica afectan al pronóstico. [ 9 ] [ 38 ] Como era de esperar, el estadio y el grado avanzados se asocian con peores resultados. Las mujeres tienden a tener resultados más favorables que los hombres, y los casos proximales muestran peores resultados que los distales. Los tumores de más de 2  cm de diámetro y los tumores con necrosis e invasión vascular también se han correlacionado con un peor resultado. [ 38 ]

La radioterapia también es una opción de tratamiento cuando los tumores se consideran inoperables o no es posible obtener márgenes quirúrgicos amplios. Hasta el momento, la radioterapia combinada con quimioterapia solo ha producido mejoras mínimas en las tasas de respuesta. Los ensayos con braquiterapia (un tratamiento de radiación interna que administra una dosis alta de radiación directamente al tumor y se cree que tiene menos efectos secundarios a largo plazo) han arrojado algunos resultados positivos.

Investigación

Se ha demostrado que el sarcoma epitelioide (especialmente en estadios avanzados, recurrentes o metastásicos) desarrolla resistencia a las terapias oncológicas tradicionales, lo que exige una mayor exploración de nuevos métodos y técnicas de tratamiento. Debido a la corta duración del beneficio del tratamiento del sarcoma epitelioide con terapias oncológicas tradicionales (como la quimioterapia y la radioterapia), se están investigando nuevas estrategias terapéuticas.

Quimioterapia

Actualmente se están explorando nuevas quimioterapias en ensayos clínicos para el sarcoma epitelioide, aunque, hasta el momento, ninguna ha demostrado una mejora significativa con respecto a la eficacia de la doxorrubicina y/o la ifosfamida. Entre los agentes más recientes se incluyen la gemcitabina, los taxanos, la vinorelbina y el pazopanib. [ 35 ]

La aldoxorrubicina es una versión más reciente de la doxorrubicina , un profármaco, que ha sido objeto de estudio. La doxorrubicina es el tratamiento estándar para el sarcoma epitelioide avanzado o metastásico, pero presenta toxicidades limitantes de la dosis, principalmente toxicidad cardíaca aguda y crónica . [ 39 ] [ 40 ] La aldoxorrubicina se diseñó para administrar de forma segura una dosis más alta del fármaco directamente al tumor, lo que resulta en una menor toxicidad. Se realizaron estudios de fase I y II con aldoxorrubicina y se observó poca toxicidad cardíaca. Si bien se observó utilidad en algunos pacientes, el lugar de la aldoxorrubicina en el tratamiento de pacientes con sarcoma epitelioide u otros sarcomas, en particular en comparación con la doxorrubicina, no se ha definido.

TH-302 fue otro fármaco de investigación estudiado en sarcomas como el sarcoma epitelioide. Actúa sobre la hipoxia tumoral , un evento común en la tumorigénesis donde el microambiente tumoral se agota de oxígeno y se vuelve hipóxico . [ 41 ] Se realizaron ensayos de fase I, II y III con TH-302 solo y en combinación, [ 42 ] pero dos ensayos de fase 3 fracasaron en 2015, por lo que el fármaco ya no se estudia activamente.

Inmunoterapias

La inmunoterapia es la estrategia de utilizar el propio sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer. Generalmente implica "entrenar" o "modificar" el sistema inmunitario para que reconozca y rechace mejor las células cancerosas. Las distintas inmunoterapias pueden incluir la manipulación de las células T , las células NK o las células dendríticas del cuerpo para que sean más eficaces contra las células cancerosas. También pueden incluir la administración de anticuerpos producidos en laboratorio, específicos para antígenos tumorales , para generar o potenciar una respuesta inmunitaria .

La terapia con vacunas es quizás la estrategia inmunoterapéutica más simple, [ 43 ] aunque, hasta el momento, ha surgido poca o ninguna evidencia que indique que la vacunación con algún compuesto conduzca a la reducción del sarcoma epitelioide u otros sarcomas. [ 44 ] Actualmente se están estudiando múltiples técnicas y estrategias de tratamiento en muchos tipos de cáncer con el fin de mejorar la utilidad de la terapia con vacunas. [ 43 ] Las vacunas pueden administrar varios factores asociados al tumor (antígenos tumorales) al sistema inmunitario, lo que resulta en una respuesta natural de anticuerpos y células T contra el tumor. Desafortunadamente, no se han identificado moléculas específicas para el sarcoma epitelioide para probar este enfoque. [ 43 ] [ 45 ]

La inmunoterapia adoptiva busca expandir una población de células T del cuerpo que reconozcan un antígeno tumoral específico. Las células T se pueden extraer, expandir y manipular genéticamente para que reconozcan ciertos marcadores tumorales. [ 43 ] [ 45 ] En un caso, un paciente con sarcoma epitelioide avanzado que no había respondido a múltiples terapias mostró una fuerte respuesta a la expansión de linfocitos y células asesinas naturales. [ 46 ] Sin embargo, hasta 2023, no se estaban realizando ensayos clínicos específicos sobre la terapia celular para el sarcoma epitelioide.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios están aprobados para su uso en muchos tipos de cáncer, aunque no existen aprobaciones de la FDA para estos agentes en pacientes con sarcoma epitelioide. Se sabe que algunos cánceres dificultan el reconocimiento por parte del sistema inmunitario y permiten que el tumor escape a la vigilancia inmunitaria. [ 44 ] Al dirigirse a estas proteínas inhibidoras, se abre una vía para que el sistema inmunitario reconozca el tumor. Dos de estas proteínas inhibidoras son CTLA-4 y PD1, [ 44 ] y se están investigando medicamentos dirigidos a estos bloqueadores del sistema inmunitario en pacientes con sarcomas, como el sarcoma epitelioide.

Terapias antiangiogénicas

Se están explorando varios agentes antiangiogénicos en el sarcoma epitelioide, un cáncer que probablemente depende de la angiogénesis para su supervivencia y progresión. Estos agentes interfieren con varios factores proangiogénicos, varios de los cuales se sabe que se sobreexpresan en el sarcoma epitelioide [ 16 ] [ 23 ] (VEGF y EGFR por ejemplo). [ 47 ] [ 48 ] Los tumores requieren un suministro de sangre para proporcionarles el oxígeno y los nutrientes necesarios para su supervivencia. A medida que los tumores se expanden y crecen, envían varias señales (como HIF1) que estimulan el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos hacia el tumor. [ 49 ] El agente antiangiogénico pazopanib está aprobado en muchos países para su uso en sarcomas como el sarcoma epitelioide.

Terapias "dirigidas"

Dadas las múltiples anomalías genéticas y las vías biológicas alteradas que se observan en el sarcoma epitelioide, se están investigando fármacos dirigidos a las características únicas del tumor para lograr tratamientos más eficaces.

inhibidores de la tirosina quinasa

Los inhibidores de la tirosina quinasa (como sunitinib , pazopanib y dasatinib ) han mostrado cierto efecto contra varios tipos de cáncer, un ejemplo entre los sarcomas es el imatinib en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). [ 50 ] La tirosina quinasa (una subclase de las quinasas de proteínas) es una enzima que transfiere un grupo fosfato de una molécula de ATP a una proteína en una célula. [ 51 ] Funciona como un interruptor de "encendido" o "apagado" para muchas funciones celulares, incluyendo la señalización dentro de la célula y la división celular.

Las tirosina quinasas pueden contener mutaciones que las hacen volverse constitutivamente activas, [ 52 ] o atascadas en la posición "activada", lo que resulta en una división celular no regulada (un sello distintivo del cáncer). Los inhibidores de tirosina quinasa bloquean la acción de estas enzimas. Se ha demostrado que los inhibidores de tirosina quinasa inhiben las vías VEGF, EGFR y MET, [ 51 ] que se sobreexpresan frecuentemente en el sarcoma epitelioide. También pueden usarse contra las vías de señalización KIT y JAK-STAT , [ 51 ] que están involucradas en muchos cánceres y pueden estar involucradas en el sarcoma epitelioide. Temsirolimus es un inhibidor de tirosina quinasa que bloquea los efectos de la proteína mTOR e inhibe la vía mTOR. Debido a la interacción entre las vías de señalización celular, se ha demostrado que, si bien la interferencia con la vía mTOR por sí sola produce resultados limitados en la detención de la tumorigénesis, la inhibición simultánea de las vías mTOR y EGFR muestra un efecto mayor. [ 22 ]

SENO

Los compuestos inhibidores selectivos de la exportación nuclear ( SINE ), como selinexor y CBS9106 , se están investigando en varios sarcomas y han mostrado resultados prometedores tanto en neoplasias hematológicas como en tumores sólidos . [ 53 ] [ 54 ] Sin embargo, un ensayo aleatorizado de selinexor en liposarcoma, un tipo de sarcoma epitelioide, resultó negativo. Selinexor sí está aprobado para otros diagnósticos de cáncer.

inhibidores de HDAC

Los inhibidores de la histona deacetilasa ( HDAC ), como el vorinostat , han mostrado cierto potencial en el sarcoma epitelioide. Investigadores en Texas están investigando si los inhibidores de HDAC pueden revertir la pérdida de la función de INI1 que es característica del sarcoma epitelioide. [ 8 ] Los inhibidores de HDAC actúan bloqueando eventos involucrados en la replicación del ADN y, por lo tanto, en la división celular. [ 55 ] Se ha demostrado que el bloqueo de HDAC promueve que las células cancerosas entren en apoptosis. [ 8 ] Se ha demostrado que varios fitoquímicos dietéticos son inhibidores de HDAC eficaces. [ 56 ] Estos incluyen sulforfano , indol-3-carbinol e isotiocianatos de fenetilo, que se encuentran en el brócoli, la col rizada y el berro, y epigalocatequina-3-galato, que se encuentra en el té verde.

inhibidores de CDK

Debido a la asociación (ver arriba) con la ciclina D1, se están estudiando inhibidores de CDK en diversos tipos de cáncer. Palbociclib es un inhibidor de CDK (aprobado para algunos tipos de cáncer de mama gracias a su bloqueo de CDK4 y CDK6). Otros inhibidores experimentales de CDK4/6 incluyen abemaciclib y ribociclib .

Atacar las células madre cancerosas

Se cree que las células madre cancerosas (o células iniciadoras del cáncer) constituyen una pequeña población de células dentro del tumor que son directamente responsables de su formación. Se considera que son resistentes al tratamiento y que tienen la capacidad de generar todas las células necesarias para el desarrollo del tumor. Se sospecha que contribuyen a la progresión del cáncer y a la recaída tras el tratamiento. Se han encontrado ciertas células con características de células madre en el sarcoma epitelioide, marcadas por el gen CD109 (grupo de diferenciación 109) [ 25 ] , lo que proporciona una diana terapéutica teóricamente viable para el sarcoma epitelioide. Sin embargo, el CD109 se expresa en muchas células normales del organismo, como las células T y las células endoteliales que recubren todos los vasos sanguíneos, lo que lo convierte en una diana poco adecuada para la inmunoterapia.

terapia viral oncolítica

La terapia viral oncolítica es una terapia emergente contra el cáncer que busca infectar las células cancerosas con un virus modificado genéticamente capaz de penetrar el ADN celular. El virus entonces (1) puede dañar directamente la célula cancerosa, (2) se propaga por todas las células del tumor mediante reproducción viral y (3) constituye un objetivo para la respuesta inmunitaria del paciente. [ 17 ] [ 57 ]

Se ha observado que el potencial terapéutico de la viroterapia oncolítica no es una simple consecuencia del efecto citopático , sino que depende en gran medida de la activación de la propia respuesta inmunitaria del organismo contra las células infectadas. [ 57 ] [ 58 ] Se han observado efectos anticancerígenos superiores cuando los virus oncolíticos se modifican genéticamente para expresar (o se administran conjuntamente con) moléculas inmunoestimuladoras como el GM-CSF. [ 58 ]

La telomelisina (OBP-301) es un adenovirus que actúa sobre la telomerasa , [ 59 ] una enzima que se expresa en prácticamente todas las células cancerosas, pero no en las células normales. La OBP-301 no está aprobada para su uso en pacientes con cáncer, pero se ha estudiado en el sarcoma epitelioide y se ha demostrado que promueve la apoptosis y la muerte celular en el laboratorio. [ 59 ]

CGTG-102 (desarrollado por Oncos Therapeutics) es un adenovirus que actualmente se encuentra en la categoría de medicamento huérfano para sarcomas de tejidos blandos. Está modificado para replicarse selectivamente en células con deficiencia de p16/Rb, que incluyen la mayoría de las células cancerosas humanas. Además, CGTG-102 codifica el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), [ 58 ] [ 60 ] una potente molécula inmunoestimuladora. Si bien CGTG-102 ha demostrado eficacia como agente único contra varios sarcomas de tejidos blandos en el laboratorio, a partir de 2023, la investigación clínica sobre él parece haberse detenido. [ 61 ]

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

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