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LGD-4033

LGD-4033 , también conocido por el nombre en clave de desarrollo VK5211 y por el nombre en el mercado negro Ligandrol , es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SAR...

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LGD-4033 , también conocido por el nombre en clave de desarrollo VK5211 y por el nombre en el mercado negro Ligandrol , es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la atrofia muscular en personas con fractura de cadera . [ 5 ] También se estaba desarrollando para el tratamiento de la caquexia , el hipogonadismo y la osteoporosis , pero el desarrollo para estas indicaciones se interrumpió. [ 5 ] Se ha informado que LGD-4033 mejora la masa corporal magra y la fuerza muscular de forma dosis-dependiente en ensayos clínicos preliminares , pero aún se encuentra en desarrollo y no ha sido aprobado para uso médico. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El fármaco se toma por vía oral . [ 1 ] [ 2 ]

Los posibles efectos secundarios conocidos de LGD-4033 incluyen dolor de cabeza , sequedad bucal , cambios adversos en los lípidos como disminución de los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) , cambios en las concentraciones de hormonas sexuales como disminución de los niveles de testosterona , elevación de las enzimas hepáticas y toxicidad hepática . [ 8 ] [ 1 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 10 ] El potencial de LGD-4033 y otros SARM para producir masculinización no está caracterizado en gran medida y, por lo tanto, es desconocido. [ 3 ] LGD-4033 es un SARM no esteroideo , que actúa como agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos y esteroides anabólicos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [ 9 ] Sin embargo, muestra disociación del efecto entre tejidos en estudios preclínicos , con efectos agonistas y anabólicos en músculo y hueso y efectos parcialmente agonistas o antagonistas en la glándula prostática . [ 11 ] [ 3 ] [ 12 ]

LGD-4033 se describió por primera vez en 2010. [ 11 ] [ 4 ] Se ha estudiado menos clínicamente que otros SARM como enobosarm , con solo unos pocos ensayos clínicos pequeños realizados y publicados. [ 13 ] [ 10 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 7 ] LGD-4033 aún no ha completado el desarrollo clínico ni ha sido aprobado para ningún uso. [ 5 ] [ 9 ] [ 3 ] A partir de 2023, se encuentra en ensayos clínicos de fase  2 para el tratamiento de fractura de cadera y atrofia muscular . [ 5 ] LGD-4033 fue desarrollado por Ligand Pharmaceuticals y ahora está siendo desarrollado por Viking Therapeutics. [ 5 ]

Además de su desarrollo como posible fármaco , el LGD-4033 figura en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje [ 14 ] y se vende con fines de mejora del físico y el rendimiento por proveedores del mercado negro en Internet . [ 3 ] [ 8 ] [ 15 ] El LGD-4033 se utiliza a menudo en estos contextos en dosis que superan ampliamente las evaluadas en ensayos clínicos, con eficacia y seguridad desconocidas . [ 3 ] [ 8 ] Muchos productos vendidos en línea que se presentan como LGD-4033 no lo contienen o contienen otras sustancias no relacionadas. [ 3 ] [ 16 ] Las redes sociales han desempeñado un papel importante en la facilitación del uso generalizado no médico de los SARMs. [ 17 ]

Usos médicos

LGD-4033 no está aprobado para ningún uso médico y no está disponible como medicamento farmacéutico con licencia a partir de 2023. [ 5 ] [ 9 ] [ 3 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de LGD-4033 pueden incluir dolor de cabeza y sequedad bucal . [ 8 ] Se ha descubierto que LGD-4033 disminuye de forma dosis-dependiente los niveles de testosterona total , testosterona libre , hormona foliculoestimulante (FSH), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), colesterol HDL y triglicéridos , sin afectar los niveles de hormona luteinizante (LH), colesterol total , colesterol LDL o antígeno prostático específico (PSA). [ 3 ] [ 2 ] Debido a la disminución de la proporción de colesterol HDL a colesterol LDL, LGD-4033 podría, en teoría, aumentar el riesgo de infarto y accidente cerebrovascular . [ 18 ]

No se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas , como el aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT), con LGD-4033 en los pocos ensayos clínicos realizados hasta la fecha. [ 8 ] Sin embargo, se han publicado múltiples informes de casos de hepatotoxicidad con LGD-4033 en el contexto de uso no médico. [ 10 ] [ 8 ] [ 19 ]

LGD-4033 y otros SARMs están en gran medida sin caracterizar en términos de su potencial para producir efectos masculinizantes , por ejemplo, en mujeres. [ 3 ] Además, se desconocen los efectos y la seguridad de las dosis altas de LGD-4033 y otros SARMs, que a menudo se utilizan en contextos no médicos. [ 3 ] Existen informes anecdóticos de masculinización con SARMs del mercado negro en mujeres en foros en línea. [ 17 ]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) afirma que "la toxicidad hepática, los efectos adversos sobre los niveles de lípidos en sangre y el potencial de aumentar el riesgo de infarto y accidente cerebrovascular" se encuentran entre los posibles efectos adversos para la salud de los SARM, incluido el LGD-4033. [ 20 ]

Sobredosis

LGD-4033 se ha evaluado en ensayos clínicos en dosis únicas que oscilan entre 0,1 y 22  mg y en dosis repetidas que oscilan entre 0,1 y 2  mg/día durante 3 a 12  semanas. [ 10 ] El fármaco vendido a través de proveedores del mercado negro de Internet y utilizado sin fines médicos se suele tomar en dosis mucho más altas que las utilizadas en los ensayos clínicos de dosis repetidas (p. ej., 5-10  mg/día), con efectos adversos y riesgos desconocidos. [ 3 ] [ 8 ] [ 10 ]

Farmacología

Farmacodinámica

LGD-4033 es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), o un agonista mixto selectivo de tejido o agonista parcial del receptor de andrógenos (AR). [ 9 ] Este receptor es el objetivo biológico de los andrógenos endógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) y de los esteroides anabólicos sintéticos como la nandrolona y la oxandrolona . [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] LGD-4033 muestra alta afinidad y selectividad por el AR, con un valor de afinidad (K i ) de 0,9 nM. [ 11 ] [ 3 ] [ 12 ] No interactuó significativamente con el receptor de progesterona , el receptor de glucocorticoides o el receptor de mineralocorticoides (todos K ​​i > 4000 nM), mientras que el receptor de estrógenos α no fue evaluado. [ 12 ] En términos de actividad transcripcional in vitro en el AR, la eficacia (E max ) de LGD-4033 fue del 132% al 133% y su EC 50 fue de 3,6 a 4,4 nM. [ 11 ] [ 12 ] El AR se expresa ampliamente en tejidos de todo el cuerpo, incluyendo la glándula prostática , las vesículas seminales , los genitales , las gónadas , la piel , los folículos pilosos , el músculo , el hueso , el corazón , la corteza suprarrenal , el hígado , los riñones y el cerebro , entre otros. [ 22 ] [ 23 ] Se ha descubierto que LGD-4033 tiene efectos variables mediados por el AR, tanto agonistas completos como parciales , en diferentes tejidos, incluyendo una potente actividad agonista y anabólica en el músculo y el hueso.   y una actividad agonista parcial más débil en la glándula prostática y las glándulas sebáceas . [ 11 ] [ 3 ] [ 12 ] [ 24 ] [ 25 ]

LGD-4033 ha demostrado una selectividad robusta para la estimulación del músculo elevador del ano en relación con la estimulación de la próstata en ratas. [ 11 ] En la dosis más alta evaluada en ratas macho castradas, el peso del elevador del ano aumentó a alrededor del 140% del de los controles gonadalmente intactos, mientras que el peso de la próstata solo aumentó a alrededor del 45% del de los controles intactos. [ 12 ] La selectividad tisular de LGD-4033 fue independiente de la concentración local del fármaco en el tejido, lo que sugiere que su selectividad fue intrínseca. [ 11 ] [ 12 ] Los efectos estimulantes musculares de LGD-4033 también se han confirmado en humanos en ensayos clínicos preliminares. [ 9 ] [ 26 ] Los datos también permiten la comparación entre diferentes SARM y otros agonistas de AR. [ 9 ] [ 26 ] En un ensayo clínico de fase  1 en 76 hombres jóvenes sanos, 1  mg/día de LGD-4033 aumentó la masa corporal magra en 1,2  kg después de 3  semanas de tratamiento. [ 9 ] [ 26 ] [ 2 ] Para comparar, enobosarm , otro SARM, aumentó la masa corporal magra en 1,3  kg a una dosis de 3  mg/día después de 12  semanas en hombres mayores sanos y mujeres posmenopáusicas. [ 2 ] [ 26 ] [ 27 ] Se concluyó que la dosis empleada de LGD-4033 produjo aumentos similares en la masa corporal magra en comparación con enobosarm a pesar de un período de tratamiento sustancialmente más corto. [ 2 ] En un ensayo clínico de fase  2 en 108 mujeres y hombres con fractura de cadera , LGD-4033 aumentó la masa corporal magra en un 4,8% a 0,5  mg/día, un 7,2% a 1  mg/día y un 9,1% a 2  mg/día después de 12  semanas de tratamiento. [ 7 ] En comparación, la masa corporal magra con enobosarm 3  mg/día después del mismo período de tiempo de 12  semanas aumentó en aproximadamente un 0,30% a 0,1  mg/día, un 0,40% a 0,3  mg/día, un 1,2% a 1  mg/día y un 3,1% a 3  mg/día, siendo solo este último cambio estadísticamente significativo . [ 27 ] En relación con los SARM, las dosis suprafisiológicas de testosterona (300–600 Se ha observado que la administración intramuscular de enantato de testosterona (mg/semana) durante periodos de tiempo similares, como 20  semanas, produce ganancias de masa corporal magra de 5 a 8  kg en hombres jóvenes sanos. [ 28 ] [ 3 ] [ 29 ]

Además de la selectividad por el músculo y el hueso sobre la glándula prostática, los investigadores de Ligand Pharmaceuticals también han afirmado que LGD-4033 tiene una fuerza reducida en las glándulas sebáceas . [ 11 ] [ 4 ] También se ha informado de una actividad reducida en la estimulación de la formación de glándulas sebáceas, a aproximadamente un 30 a un 50% de la producida por DHT en dosis con potencia anabólica similar en ratas, para ciertos otros SARM, como los agentes esteroideos TFM-4AS-1 y MK-0773 . [ 11 ] Además, se ha informado que enobosarm y MK-0773 estimulan limitadamente las glándulas sebáceas en pequeños estudios clínicos a corto plazo en mujeres. [ 30 ] [ 27 ] [ 31 ]

Farmacocinética

LGD-4033 mostró farmacocinética lineal o proporcional a la dosis en dosis de 0,1 a 1 mg/día durante 21 días de administración. [ 2 ] Los niveles de LGD-4033 fueron 3 veces más altos en el día 21 en comparación con el día 1, lo que indica una acumulación significativa con la administración repetida. [ 2 ] Los niveles medios del área bajo la curva de LGD-4033 en el día 21 fueron 19 ng•día/mL a 0,1 mg/día, 85 ng•día/mL a 0,3 mg/día y 238 ng•día/mL a 1 mg/día. [ 2 ] La vida media de eliminación de LGD-4033 es de 24 a 36 horas. [ 3 ] [ 2 ] [ 4 ] También se han realizado estudios farmacocinéticos de LGD-4033 con fines de detección de dopaje . [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]         

Química

LGD-4033 es un SARM no esteroideo con una estructura central de pirrolidinil - benzonitrilo y también se le conoce como un SARM de quinolina o quinolinona . [ 3 ] [ 11 ] LG121071 (LGD-121071), una quinolina tricíclica , fue el compuesto predecesor de LGD-4033. [ 9 ] La estructura química de LGD-4033 no se había divulgado hasta 2013. [ 11 ] [ 26 ] LGD-4033 a veces se ha confundido con otros SARM de Ligand Pharmaceuticals estructuralmente relacionados , incluidos LGD-2226 , LGD-2941 y LGD-3303 , [ 9 ] [ 5 ] pero es un compuesto diferente de estos agentes. [ 11 ] [ 9 ]

LGD-4033 es un compuesto de molécula pequeña ( peso molecular = 338,3  g/mol) y altamente lipofílico ( log P predicho = 3,6–3,7) . [ 36 ] [ 37 ]

Historia

El predecesor de LGD-4033, LG121071 (LGD-121071), fue descubierto por Ligand Pharmaceuticals y se describió por primera vez en la literatura en enero de 1999. [ 9 ] [ 38 ] Fue el primer agonista del receptor de andrógenos no esteroideo activo por vía oral que se descubrió. [ 39 ] [ 38 ] LG121071 es un derivado de quinolina tricíclico y es estructuralmente distinto de los SARM de arilpropionamida como andarina y enobosarm (ostarina). [ 39 ] LGD-2226 , un SARM de quinolina bicíclico , fue desarrollado posteriormente por Ligand Pharmaceuticals y TAP Pharmaceuticals en 2001. [ 39 ] Otros SARM de quinolina, como LGD-2941 y LGD-3303 , también fueron desarrollados posteriormente por Ligand Pharmaceuticals antes del desarrollo de LGD-4033. [ 11 ] [ 40 ]

LGD-4033 fue desarrollado por Ligand Pharmaceuticals y se describió por primera vez en la literatura en 2010. [ 5 ] [ 11 ] [ 4 ] Sobre la base de un perfil preclínico favorable, los ensayos clínicos de fase  1 de LGD-4033 comenzaron en 2009. [ 11 ] Los resultados de un ensayo clínico de fase 1 de dosis única se publicaron como resumen de conferencia en 2010 y los hallazgos de un ensayo de fase 1 de dosis múltiples se publicaron como artículo de revista en 2013. [ 10 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] También se llevó a cabo un tercer ensayo de fase 1. [ 13 ] Para 2012, Ligand Pharmaceuticals estaba preparando un ensayo de fase 2 de LGD-4033 para el tratamiento de la atrofia muscular relacionada con la caquexia cancerosa , la rehabilitación aguda (por ejemplo, fractura de cadera ) y la enfermedad aguda . [ 11 ] [ 1 ] El 22 de mayo de 2014, Viking Therapeutics obtuvo la licencia de los derechos de desarrollo de LGD-4033 de Ligand Pharmaceuticals y tenía la intención de avanzar el compuesto a ensayos clínicos de etapa media a avanzada. [ 9 ] El estudio de fase 2 de LGD-4033 para la atrofia muscular se inició finalmente en noviembre de 2016 [ 41 ] y se completó con resultados informados en 2017 y 2018. [ 13 ] [ 9 ] [ 7 ] A marzo de 2023, LGD-4033 (VK5211) continúa en desarrollo por Viking Therapeutics y continúa en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la atrofia muscular y la fractura de cadera. [ 5 ]   

Sociedad y cultura

Información reglamentaria

En Estados Unidos, LGD-4033 es un fármaco experimental y no está aprobado para ningún uso médico. [ 5 ]

Uso no médico

Aunque no es un medicamento aprobado, el LGD-4033 (Ligandrol) se ha vendido en el mercado negro como droga de diseño en países donde está clasificado como sustancia ilegal. [ 42 ] [ 43 ] [ 15 ] Junto con el enobosarm (ostarina; GTx-024, S-22), la andarina (GTx-007; S-4) y el vosilasarm (RAD140; "testolona"), el LGD-4033 es uno de los SARMs más populares y comunes de uso no médico. [ 8 ] [ 44 ] Muchos productos vendidos en línea que se presentan como LGD-4033 no contienen nada o contienen otras sustancias no relacionadas, y las dosis tampoco suelen coincidir con las indicadas en la etiqueta. [ 3 ] [ 16 ] Las redes sociales han desempeñado un papel importante en la facilitación del uso no médico generalizado de los SARMs. [ 17 ]

El 23 de octubre de 2017, la FDA advirtió a Infantry Labs, una empresa de suplementos nutricionales con sede en Missouri, que la distribución de dos de sus productos infringía la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . Una de las sustancias era LGD-4033. La empresa anunciaba como beneficios del LGD-4033: "aumento de la masa muscular magra y disminución de la grasa corporal" y "aumento de la fuerza, el bienestar y las posibilidades de curación". La empresa etiquetó erróneamente como " suplementos dietéticos " lo que debería haber sido " medicamentos nuevos " o " medicamentos con receta ", y se le ordenó documentar las medidas que tomaría para cesar la infracción. [ 20 ]

También el 23 de octubre de 2017, la FDA envió una carta de advertencia a una empresa de Nueva Jersey llamada Panther Sports Nutrition. El enfoque de marketing de la empresa para el producto era similar al del caso Infantry Labs, y el producto se anunciaba como un "aumentador de masa muscular" y un "agente para mejorar el físico". [ 45 ]

Dopaje en el deporte

LGD-4033 figura en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) [ 14 ] y se ha detectado en muestras de control antidopaje de algunos atletas. [ 46 ] Desde al menos junio de 2015, LGD-4033 está disponible en internet. En ese mes, científicos alemanes propusieron una nueva prueba para detectar sus metabolitos en la orina humana y sugirieron una ampliación del régimen de la AMA. [ 47 ] También se ha detectado LGD-4033 en muestras de la AMA y en caballos de carreras. [ 48 ]

Lista de casos de dopaje

El 15 de marzo de 2024, el ciclista Christos Volikakis fue informado de un resultado analítico adverso en un nuevo análisis de una muestra de los Juegos Olímpicos de Río 2016. Desde entonces, el atleta ha solicitado un análisis de la muestra B. [ 49 ]

En 2015, el mariscal de campo de los Florida Gators , Will Grier , fue suspendido por dar positivo por LGD-4033, una afirmación que la Universidad de Florida niega. [ 50 ]

En 2017, Joakim Noah fue suspendido por veinte partidos por la NBA tras dar positivo por LGD-4033. [ 51 ]

En 2019, la nadadora australiana Shayna Jack dio positivo por LGD-4033. Ella niega haber tomado la sustancia a sabiendas. [ 52 ]

En agosto de 2019, se supo que la piragüista canadiense de velocidad Laurence Vincent Lapointe dio positivo por LGD-4033; la atleta negó haber tomado a sabiendas una sustancia prohibida que resultó en su suspensión de la competición. La atleta afirmó que el Centro Nacional de Entrenamiento del Equipo compraba suplementos nutricionales para sus atletas y negó haber comprado o tomado suplementos nutricionales por su cuenta. [ 53 ] El 27 de enero de 2020 fue absuelta de todos los cargos. La sustancia se encontró en sus resultados debido a un intercambio de fluidos corporales con su novio, quien había tomado LGD-4033. [ 54 ]

En enero de 2020, el tenista chileno Nicolás Jarry, del circuito ATP, dio positivo por LGD-4033 y estanozolol . En ese momento, protestó alegando que las multivitaminas brasileñas que había tomado por recomendación de un médico anónimo estaban contaminadas. [ 55 ]

El 3 de septiembre de 2022, la velocista Nzubechi Grace Nwokocha fue suspendida provisionalmente por el uso de sustancias prohibidas enobosarm y LGD-4033 [ 56 ] por la Unidad de Integridad del Atletismo (AIU).

El 23 de enero de 2024, Tristan Thompson fue suspendido por 25 partidos por la NBA tras dar positivo por ibutamoren y LGD-4033. [ 57 ]

El 12 de marzo de 2024, la jugadora de curling Briane Harris fue suspendida provisionalmente por hasta cuatro años tras dar positivo por LGD-4033. Ella lo niega después de haber sido sometida a la prueba por oficiales de control antidopaje el 24 de enero y notificada de su resultado positivo el 15 de febrero. Una segunda muestra, denominada muestra B, también confirmó el resultado positivo. Apeló la sanción ante el Tribunal de Arbitraje Deportivo (TAS), argumentando que estuvo expuesta involuntariamente a la sustancia a través del contacto físico. [ 58 ] El TAS dictaminó que "Harris ha demostrado que no tiene culpa ni negligencia alguna en la infracción de las normas antidopaje. No se impone ningún período de inhabilitación". [ 59 ]

Investigación

La administración oral de LGD-4033 a monos cynomolgus en dosis diarias que variaban de 0 a 75  mg/kg durante 13  semanas demostró un aumento significativo de peso corporal tanto en machos como en hembras. Después de 48  días,  se suspendió la prueba con la dosis de 75 mg/kg debido a preocupaciones sobre su toxicidad , pero esto no afectó negativamente el desarrollo del fármaco, ya que esta dosis es significativamente mayor que las dosis utilizadas en un ensayo clínico de fase  2. [ 60 ]

Se han realizado y publicado dos ensayos clínicos de fase 1 de LGD-4033. [ 10 ] El primero fue un estudio de dosis única publicado como resumen de congreso en 2010 y el segundo fue un estudio de dosis múltiples publicado como artículo de revista en 2013. [ 10 ] [ 4 ] [ 2 ] El ensayo de fase 1 de dosis múltiples publicado en 2013 informó que LGD-4033 mejoró de forma dosis-dependiente la masa corporal magra y la fuerza muscular en 76 hombres jóvenes sanos durante 21 días. [ 2 ] En general, fue bien tolerado en este estudio, sin que se informaran efectos adversos significativos. [ 2 ]  

Un ensayo clínico de fase 2, iniciado el 3 de noviembre de 2016, consistió en 108  mujeres y hombres que se recuperaban de una cirugía de fractura de cadera. [ 7 ] Los participantes del estudio aleatorizado recibieron placebo o dosis variables de LGD-4033 durante un período de 12  semanas, con la mejora de la masa corporal magra como criterio de valoración principal. [ 7 ] Otros criterios de valoración incluyeron resultados satisfactorios en términos de calidad de vida , seguridad y farmacocinética . [ 41 ] Este estudio se completó y los resultados se informaron en 2017 y 2018. [ 13 ] [ 9 ] [ 7 ] En el ensayo, LGD-4033 mejoró la masa corporal magra y la fuerza muscular de forma dosis-dependiente y se informó que era seguro y bien tolerado . [ 6 ] [ 7 ] La masa corporal magra ajustada con placebo aumentó un 4,8 % a 0,5 mg/día, un 7,2 % a 1 mg/día y un 9,1 % a 2 mg/día después de 12 semanas. [ 7 ]    

Hasta 2023, LGD-4033 ha sido menos estudiado que otros SARM como enobosarm , con solo tres pequeños  ensayos clínicos de fase 1 y un  ensayo de fase 2, o un total de cuatro estudios clínicos, realizados y publicados. [ 13 ] [ 10 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 7 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Choi SM, Lee BM (2015). "Evaluación comparativa de la seguridad de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos y los esteroides anabólicos androgénicos". Expert Opin Drug Saf . 14 (11): 1773– 85. doi : 10.1517/14740338.2015.1094052 . PMID 26401842. S2CID 8104778 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, Miciek R, et al . (enero de 2013). "La seguridad, farmacocinética y efectos de LGD-4033, un nuevo modulador selectivo del receptor de andrógenos oral no esteroideo, en hombres jóvenes sanos" . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 68 (1): 87– 95. doi : 10.1093 / gerona/gls078 . PMC 4111291. PMID 22459616 .   
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Machek SB, Cardaci TD, Wilburn DT, Willoughby DS (diciembre de 2020). "Consideraciones, posibles contraindicaciones y mecanismos potenciales de efecto deletéreo en el uso recreativo y atlético de moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMs) en lugar de esteroides anabólicos androgénicos: una revisión narrativa". Steroids . 164 108753. doi : 10.1016/j.steroids.2020.108753 . PMID 33148520 . S2CID 225049089 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Meglasson MD, Kapil R, Leibowitz MT, Peterkin JJ, Chen Y, Lee KJ, et al. (2010). "P8-2-7 Ensayo clínico de fase I de LGD-4033, un nuevo modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM)" . Endocrine Journal . 57 (Supl. 2 [14.º Congreso Internacional de Endocrinología (ICE 2010), 26-30 de marzo de 2010, Kioto, Japón]): S542. doi : 10.1507/endocrj.57.S355 . ISSN 0918-8959 . LGD-4033 es un potente SARM que se une al receptor de andrógenos humano con Kd = 0,9 nM. En modelos animales, tiene efectos anabólicos sobre el músculo esquelético y el hueso, pero no afecta la próstata, las glándulas sebáceas ni los genitales femeninos. En un ensayo de fase I doble ciego, controlado con placebo, el primero en humanos, se administraron dosis orales únicas ascendentes de LGD-4033 que oscilaban entre 0,1 mg y 22 mg a hombres sanos. LGD-4033 fue seguro y bien tolerado hasta la dosis más alta probada, sin que se informaran eventos adversos graves. LGD-4033 exhibió una exposición sistémica sostenida proporcional a la dosis (AUC0-48 h: 24 a 7000 ng·h/mL para dosis de 0,1 y 22 mg, respectivamente). La semivida de eliminación (t1/2) fue de 31 h, lo que indica que LGD-4033 es adecuado para la administración una vez al día. Se realizaron estudios farmacocinéticos-farmacodinámicos en ratas orquiectomizadas (ORDX), un modelo de acción androgénica, para determinar el nivel de exposición eficaz de LGD-4033. Se utilizaron minibombas subcutáneas para imitar la semivida (t1/2) 10 veces mayor en humanos que en ratas. Una dosis que produjo un área bajo la curva (AUC) de 80 ng·h/mL restauró la masa muscular atrofiada de las ratas ORDX al nivel eugonadal (aumento del 270 % en el peso del músculo elevador del ano con LGD-4033 frente al vehículo) y redujo el nivel elevado de hormona luteinizante de las ratas ORDX en un 98 %. El rango eficaz predicho por el modelo preclínico se alcanzará con dosis diarias repetidas de aproximadamente 0,25 mg en humanos. Conclusión: LGD-4033 es un tratamiento potencial bien tolerado y altamente específico para los tejidos afectados por la sarcopenia (por ejemplo, en la caquexia oncológica o en ancianos frágiles) y la osteoporosis. Se prevé que sea eficaz con dosis orales bajas diarias. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase I con dosis múltiples.  
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  • VK-5211 (LGD-4033) - AdisInsight
  • VK5211 - Viking Therapeutics