MHC clase I

Las moléculas MHC de clase I son una de las dos clases principales de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (la otra es MHC de clase II ) y se encuentran en la superficie celular de todas las células nucleadas en los cuerpos de los vertebrados . ^{[ 1 ] [ 2 ]} También se encuentran en las plaquetas , pero no en los glóbulos rojos . Su función es presentar fragmentos peptídicos de proteínas del interior de la célula a las células T citotóxicas ; esto desencadenará una respuesta inmediata del sistema inmunitario contra un antígeno extraño específico presentado con la ayuda de una proteína MHC de clase I. Debido a que las moléculas MHC de clase I presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas , la vía de presentación de MHC de clase I se denomina a menudo vía citosólica o endógena . ^{[ 3 ]}

En los seres humanos, los HLA que corresponden a la clase I del MHC son HLA-A , HLA-B y HLA-C .

Las moléculas MHC de clase I se unen a péptidos generados principalmente por la degradación de proteínas citosólicas mediante el proteasoma . El complejo MHC I:péptido se inserta a través del retículo endoplasmático en la membrana plasmática externa de la célula. El péptido epítopo se une a las partes extracelulares de la molécula MHC de clase I. Por lo tanto, la función de la MHC de clase I es presentar proteínas intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CTL). Sin embargo, la MHC de clase I también puede presentar péptidos generados a partir de proteínas exógenas, en un proceso conocido como presentación cruzada .

Una célula normal presenta péptidos provenientes del recambio proteico celular normal en su complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC de clase I), y los linfocitos T citotóxicos (CTL) no se activan en respuesta a ellos debido a mecanismos de tolerancia central y periférica. Cuando una célula expresa proteínas extrañas, como después de una infección viral, una fracción del MHC de clase I presenta estos péptidos en la superficie celular. En consecuencia, los CTL específicos para el complejo MHC:péptido reconocen y eliminan las células que los presentan.

Alternativamente, el propio complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC de clase I) puede actuar como ligando inhibidor para las células asesinas naturales (NK). La reducción de los niveles normales de MHC de clase I en la superficie celular, un mecanismo empleado por algunos virus ^{[ 4 ]} y ciertos tumores para evadir las respuestas de los linfocitos T citotóxicos (CTL), activa la capacidad de las células NK para eliminar patógenos.

Según la especie en cuestión, este gen se conocerá con diferentes nombres; por ejemplo, HLA para humanos, SLA para cerdos y BoLA para bovinos. El MHC-I desempeña un papel importante en la reproducción, aunque existen muchas incógnitas sobre la inmunología del embarazo. Se suele hablar del MHC-I como una de las explicaciones de cómo el sistema inmunitario materno decide si acepta o rechaza al embrión. El sistema inmunitario de los mamíferos es inteligente y está programado para adaptarse y aprender de exposiciones pasadas y, sobre todo, para aprender a discernir los antígenos propios de los ajenos. Sin embargo, ante un posible embarazo, se produce una regulación diferente. El proceso de implantación del embrión puede considerarse un trasplante semialogénico, lo que significa que el embrión con antígeno paterno teóricamente provocaría el rechazo materno, lo cual contradice el hecho de que no es atacado por el sistema inmunitario materno antes del parto. ^{[ 5 ]} La mitad de la composición de un embrión porta antígenos paternos, por lo que cuando se establece un embarazo exitoso puede considerarse una paradoja inmunológica que puede ser contradictoria con los principios de la inmunología de trasplantes. Como único componente que contiene antígenos paternos en la interfaz materno-fetal, los trofoblastos desempeñan un papel fundamental en la mediación de la tolerancia materna hacia el embrión. ^{[ 6 ]} Los datos sugieren que el gen MHC-I está fuertemente involucrado con la interfaz materno-fetal, trabajando en sincronía con la superficie del embrión para llevar a cabo la aceptación o el rechazo.

Las moléculas MHC de clase I son heterodímeros que constan de dos cadenas polipeptídicas, α y β2 _- microglobulina (B2M). Ambas cadenas se unen de forma no covalente mediante la interacción entre la B2M y el dominio α3 _. Solo la cadena α es polimórfica y está codificada por un gen HLA , mientras que la subunidad B2M no es polimórfica y está codificada por el gen de la β2-microglobulina . El dominio α3 _atraviesa la membrana plasmática e interactúa con el correceptor CD8 de las células T. La interacción α3 _- CD8 mantiene la molécula MHC I en su lugar mientras el receptor de células T (TCR) en la superficie de la célula T citotóxica se une a su ligando heterodimérico α1 _- α2 _y comprueba la antigenicidad del péptido acoplado. Los dominios _α1 y α2 _se pliegan para formar un surco al que se unen los péptidos. Las moléculas MHC de clase I se unen a péptidos que tienen predominantemente entre 8 y 10 aminoácidos de longitud (Parham 87), pero también se ha informado de la unión de péptidos más largos. ^{[ 8 ]}

Si bien normalmente se requiere un péptido de alta afinidad y la subunidad B2M para mantener un complejo ternario estable entre el péptido, MHC I y B2M, a temperaturas subfisiológicas se han observado heterodímeros MHC I/B2M estables y deficientes en péptidos. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Se han generado moléculas sintéticas estables de MHC I receptivas a péptidos mediante un enlace disulfuro entre MHC I y B2M, denominadas "MHC-I abierto". ^{[ 11 ]}

Los péptidos se generan principalmente en el citosol por el proteasoma . El proteasoma es una macromolécula que consta de 28 subunidades, de las cuales la mitad afectan la actividad proteolítica . El proteasoma degrada las proteínas intracelulares en pequeños péptidos que luego se liberan al citosol. Los proteasomas también pueden ligar distintos fragmentos de péptidos (denominados péptidos empalmados), produciendo secuencias que no son contiguas y, por lo tanto, no están linealmente moldeadas en el genoma. El origen de los segmentos de péptidos empalmados puede ser de la misma proteína (empalme cis) o de diferentes proteínas (empalme trans). ^{[ 12 ] [ 13 ]} Los péptidos tienen que ser translocados del citosol al retículo endoplasmático (RE) para encontrarse con la molécula MHC clase I, cuyo sitio de unión de péptidos está en el lumen del RE. Tienen un pliegue Ig proximal a la membrana .

La translocación de péptidos desde el citosol hacia el lumen del RE se lleva a cabo mediante el transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP). TAP pertenece a la familia de transportadores ABC y es un polipéptido heterodimérico transmembrana compuesto por TAP1 y TAP2 . Estas dos subunidades forman un sitio de unión de péptidos y dos sitios de unión de ATP orientados hacia el citosol. TAP se une a los péptidos en el lado citoplasmático y los transloca, con consumo de ATP , hacia el lumen del RE. Posteriormente, la molécula MHC de clase I se carga con los péptidos en el lumen del RE.

El proceso de carga de péptidos involucra varias otras moléculas que forman un gran complejo multimérico llamado complejo de carga de péptidos ^{[ 14 ]} compuesto por TAP, tapasina , calreticulina , calnexina y Erp57 ( PDIA3 ). La calnexina actúa para estabilizar las cadenas α del MHC de clase I antes de la unión de β2m. Después del ensamblaje completo de la molécula de MHC, la calnexina se disocia. La molécula de MHC sin un péptido unido es inherentemente inestable y requiere la unión de las chaperonas calreticulina y Erp57. Además, la tapasina se une a la molécula de MHC y sirve para unirla a las proteínas TAP y facilita la selección del péptido en un proceso iterativo llamado edición de péptidos, ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} facilitando así una carga de péptidos mejorada y la colocalización.

Una vez que el péptido se carga en la molécula MHC de clase I, el complejo se disocia y abandona el RE a través de la vía secretora para llegar a la superficie celular. El transporte de las moléculas MHC de clase I a través de la vía secretora implica varias modificaciones postraduccionales de la molécula MHC. Algunas de estas modificaciones ocurren en el RE e implican cambios en las regiones de N-glicanos de la proteína, seguidos de cambios extensos en los N-glicanos en el aparato de Golgi . Los N-glicanos maduran completamente antes de llegar a la superficie celular.

Los péptidos que no se unen a las moléculas MHC de clase I en el lumen del retículo endoplasmático (RE) se eliminan del RE a través del canal sec61 hacia el citosol, ^{[ 18 ] [ 19 ]} donde podrían sufrir un recorte adicional en tamaño y podrían ser translocados por TAP de vuelta al RE para unirse a una molécula MHC de clase I.

Por ejemplo, se ha observado una interacción de sec61 con la albúmina bovina. ^{[ 20 ]}

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I) se cargan con péptidos generados por la degradación de proteínas citosólicas ubiquitinadas en los proteasomas . A medida que los virus inducen la expresión celular de proteínas virales, algunos de estos productos se marcan para su degradación, y los fragmentos peptídicos resultantes ingresan al retículo endoplasmático y se unen a las moléculas MHC I. Es de esta manera, mediante la vía de presentación de antígenos dependiente del MHC I, que las células infectadas por el virus envían señales a los linfocitos T indicando que se están produciendo proteínas anormales como resultado de la infección.

El destino de la célula infectada por el virus es casi siempre la inducción de apoptosis mediante inmunidad celular , lo que reduce el riesgo de infectar a las células vecinas. Como respuesta evolutiva a este método de vigilancia inmunitaria, muchos virus son capaces de regular negativamente o impedir la presentación de moléculas MHC de clase I en la superficie celular. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, las células asesinas naturales (NK) se inactivan normalmente al reconocer moléculas MHC I en la superficie de las células. Por lo tanto, en ausencia de moléculas MHC I, las células NK se activan y reconocen la célula como aberrante, lo que sugiere que podría estar infectada por virus que intentan evadir la destrucción inmunitaria. Varios cánceres humanos también muestran una regulación negativa de MHC I, lo que confiere a las células transformadas la misma ventaja de supervivencia al poder evitar la vigilancia inmunitaria normal diseñada para destruir cualquier célula infectada o transformada. ^{[ 21 ]}

• Muy polimórfico
  • HLA-A ( HLA-A )
  • HLA-B ( HLA-B )
  • HLA-C ( HLA-C )
• Menos polimórfico
  • HLA-E ( HLA-E )
  • HLA-F ( HLA-F )
  • HLA-G ( HLA-G )
  • HLA-K (pseudogen)
  • HLA-L (pseudogen)

Los genes MHC de clase I se originaron en el ancestro común más reciente de todos los vertebrados con mandíbulas y se han encontrado en todos los vertebrados con mandíbulas vivos que se han estudiado hasta ahora. ^{[ 2 ]} Desde su aparición en los vertebrados con mandíbulas, esta familia de genes ha estado sujeta a muchas rutas evolutivas divergentes a medida que han tenido lugar eventos de especiación . Sin embargo, hay casos documentados de polimorfismos transespecíficos en genes MHC de clase I, donde un alelo particular en un gen MHC de clase I evolutivamente relacionado permanece en dos especies, probablemente debido a una fuerte selección equilibradora mediada por patógenos que pueden infectar a ambas especies. ^{[ 22 ]} La evolución de nacimiento y muerte es una de las explicaciones mecanicistas para el tamaño de la familia de genes MHC de clase I.

• Histocompatibilidad+Antígenos+Clase+I en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Genes MHC+Clase+I en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.