Modulador selectivo del receptor de andrógenos

Los esteroides anabólicos androgénicos (EAA) se utilizan para tratar diversas afecciones médicas, pero sus efectos secundarios han impulsado la búsqueda de una nueva clase de fármacos, con una mejor separación entre los efectos anabólicos deseables y los efectos androgénicos indeseables. El primer EAA utilizado clínicamente fue la testosterona , descubierta en 1935 y aprobada para uso médico en 1939. ^{[ 5 ]} Los EAA, incluidos los producidos endógenamente como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), se unen al receptor de andrógenos (RA) y lo activan para producir sus efectos. Los efectos de los EAA se pueden dividir en androgénicos (el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas ) y anabólicos (aumento de la densidad ósea , la masa muscular y la fuerza). Los EAA también afectan la hematopoyesis , la coagulación , el metabolismo y la cognición. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Para la mayoría de las aplicaciones médicas, un EAA con potentes efectos anabólicos y mínimos efectos androgénicos y cardiovasculares sería ventajoso.

En la década de 1930, se descubrieron los esteroides anabólicos 17α-alquilados . Estos tienen mayor estabilidad metabólica y son activos por vía oral, pero no son selectivos para los tejidos. ^{[ 8 ]} Estos esteroides anabólicos alquilados aún tienen efectos androgénicos significativos y también son hepatotóxicos . ^{[ 9 ] [ 10 ]} En 1950, se sintetizó por primera vez la nandrolona (19-nortestosterona), que a veces se considera un SARM debido a una mayor selectividad tisular que la testosterona. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]} Además, también se ha informado que la sustitución 7α-alquil de la testosterona (por ejemplo, trestolona ) aumenta sus efectos anabólicos. ^{[ 8 ]} Sin embargo, los esfuerzos para desarrollar un esteroide con efectos anabólicos pero mínimos efectos androgénicos no tuvieron éxito. ^{[ 12 ]}

El interés en los agonistas/antagonistas mixtos no esteroideos del AR aumentó después de que se evidenciaron los usos terapéuticos de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM). ^{[ 13 ]} El primer SERM, el tamoxifeno , se desarrolló originalmente como un anticonceptivo antiestrogénico. Sin embargo, se descubrió que promovía la ovulación en humanos al actuar como agonista en los ovarios. El fármaco se reutilizó con éxito como tratamiento para el cáncer de mama, donde se encontró que actuaba como un antagonista completo en el tejido mamario. ^{[ 14 ]} De manera algo inesperada, también se descubrió que el tamoxifeno preserva la densidad ósea ^{[ 15 ]} al actuar como agonista en los osteoclastos que reabsorben el hueso . ^{[ 16 ]} El éxito clínico de los SERM estimuló el interés en fármacos análogos selectivos de tejido que actúan sobre el AR. ^{[ 7 ]}

El punto de partida químico para los agonistas/antagonistas mixtos del AR fueron los antiandrógenos no esteroideos del AR, como la flutamida , la nilutamida y la bicalutamida . Estos antagonistas actúan uniéndose al AR para prevenir la acción androgénica; esta clase de compuestos químicos data de la década de 1970. ^{[ 6 ] [ 13 ]} El descubrimiento de las arilpropionamidas , que comparten similitud estructural con la bicalutamida y la hidroxiflutamida , sugirió una forma de crear compuestos que se unen al AR y producen efectos tanto anabólicos como antiandrogénicos. ^{[ 6 ]} Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMs) se desarrollaron a partir del deseo de mantener los efectos anabólicos de los andrógenos en el músculo y el hueso, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios en otros tejidos como la próstata y el sistema cardiovascular. ^{[ 9 ]}

Los primeros SARM no esteroideos fueron desarrollados en 1998 de forma independiente por dos grupos de investigación: uno en la Universidad de Tennessee , que creó un SARM de arilpropionamida, y Ligand Pharmaceuticals , que creó un SARM con una estructura central de quinolona . El nombre se adoptó por analogía con los SERM. ^{[ 13 ]} Otros SARM incluyen tetrahidroquinolinas , tricíclicos , tricíclicos puenteados , anilina , diarilanilina , hidantoínas bicíclicas , derivados de benzimidazol , imidazolopirazol , indol y pirazolina . ^{[ 6 ]} Los SARM pueden ser agonistas , antagonistas o agonistas parciales del AR, dependiendo del tejido, lo que permite dirigir el tratamiento a afecciones médicas específicas minimizando los efectos secundarios. ^{[ 7 ]} Aquellos que han avanzado a ensayos en humanos muestran efectos más fuertes en el tejido óseo y muscular, y efectos más débiles en la próstata. ^{[ 8 ]}

A diferencia de la mayoría de las formas actuales de reemplazo de testosterona, los SARMs son biodisponibles por vía oral ^{[ 7 ]} y se eliminan en gran medida a través del metabolismo hepático y se metabolizan mediante hidrólisis de amida en el caso de las arilpropionamidas y reducción del nitro del anillo A de la andarina . ^{[ 9 ]}

Debido al perfil de efectos secundarios potencialmente mejor de los SARM en comparación con la testosterona, se ha propuesto el uso de SARM en el tratamiento del hipogonadismo y para la terapia de reemplazo de andrógenos. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Los ensayos de fase I y II han proporcionado evidencia preliminar de que los SARM enobosarm y GSK-2881078 (en hombres mayores y mujeres posmenopáusicas), y OPL-88004 (sobrevivientes de cáncer de próstata con niveles bajos de testosterona) aumentan la masa corporal magra y el tamaño muscular con poco efecto sobre la próstata, lo que respalda el potencial de los SARM para el uso en la terapia de reemplazo hormonal. ^{[ 9 ]} Sin embargo, se ha argumentado que los SARM no son ideales para el uso en la terapia de reemplazo de andrógenos y no podrían reemplazar la testosterona en este contexto ya que no reproducen todo el espectro de efectos de la testosterona, incluida la potenciación androgénica a través de la 5α-reducción y la aromatización en estrógeno. ^{[ 20 ] [ 21 ]} La señalización estrogénica en particular es esencial para la fisiología y la salud masculina normales, incluyendo, por ejemplo, el mantenimiento de la resistencia ósea. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

La testosterona es activa en el tejido no reproductivo sin activación. En cambio, la activación selectiva del tejido por la 5α-reductasa a la forma más activa, DHT, es necesaria para una actividad significativa en el tejido reproductivo. El resultado final es que la testosterona y su metabolito juntos no son selectivos de tejido. ^{[ 26 ]} Los SARM no son sustratos de la 5α-reductasa, por lo que no se activan selectivamente como la testosterona en tejidos como la próstata. ^{[ 10 ]} Esta falta de activación confiere efectivamente cierto grado de selectividad tisular a los SARM. ^{[ 27 ]}

La expresión de correguladores de transcripción selectivos de tejido es otro posible contribuyente a la selectividad de los SARMs. ^{[ 28 ] [ 25 ]} Al igual que otros receptores nucleares de tipo I , el receptor de andrógenos (AR) sin ligando reside en el citosol complejo con proteínas de choque térmico (HSP). Tras la unión del ligando, el AR se libera de las HSP y se transloca al núcleo donde se une a elementos de respuesta a andrógenos en el ADN para regular la expresión génica. ^{[ 29 ]} Los agonistas del AR, como la testosterona, reclutan proteínas coactivadoras al AR que facilitan la regulación positiva de la expresión génica, mientras que los antagonistas reclutan correpresores que regulan negativamente la expresión génica. Además, se sabe que la proporción de coactivadores a correpresores varía según el tipo de tejido. ^{[ 28 ] [ 19 ]} Estructuralmente, los agonistas puros de AR estabilizan la posición de la hélice-12 (H12) en el dominio de unión al ligando de AR cerca de H3 y H4 para producir una hendidura superficial que se une a un motivo FxxLF contenido en los coactivadores. ^{[ 29 ]} Por el contrario, los antagonistas desestabilizan la conformación agonista de H12 bloqueando la unión del motivo coactivador FXXLF mientras facilitan la unión del motivo correpresor LXX(I/H)IXXX(I/L) que se encuentra en los correpresores NCOR1 y SMRT . ^{[ 29 ]}

De forma análoga a los SERM , los SARM son agonistas/antagonistas mixtos que muestran actividad agonista del receptor de andrógenos en hueso y músculo, y actividad agonista o antagonista parcial en otros tejidos como la próstata. ^{[ 25 ] [ 7 ]} Los agonistas no selectivos como la testosterona pueden reclutar coactivadores cuando se unen al AR, pero no correpresores, y por lo tanto son agonistas en todos los tejidos. En cambio, los SARM pueden reclutar tanto coactivadores como correpresores al desestabilizar parcialmente la conformación agonista de H12. En los tejidos donde los coactivadores están en exceso (como en el hueso y el músculo), los SARM actúan como agonistas. Por el contrario, en los tejidos donde los correpresores están en exceso (como la próstata), los SARM actúan como agonistas o antagonistas parciales. ^{[ 25 ]}

Las pruebas in vitro de los SARM enobosarm (ostarina) y YK-11 mostraron que se unían al AR, pero a diferencia de los agonistas completos del AR, bloqueaban la interacción entre el extremo N y el extremo C del AR, lo que resultaba en un modo de acción mixto agonista/antagonista. ^{[ 6 ] [ 25 ]}

Además de la regulación de la expresión génica por el AR nuclear, se sabe que el AR asociado a la membrana ejerce efectos no genómicos rápidos sobre las células a través de cascadas de transducción de señales . Los efectos no genómicos parecen contribuir significativamente a los efectos anabólicos de los andrógenos, mientras que los efectos genómicos son los principales responsables del desarrollo de los órganos sexuales masculinos. Asimismo, cada andrógeno esteroideo o SARM no esteroideo influye de manera única en distintas vías según el tipo de célula. ^{[ 25 ]}

La captación selectiva de tejidos en los tejidos anabólicos representa otro mecanismo potencial para la selectividad tisular de los SARM. Sin embargo, los estudios de autorradiografía con SARM radiomarcados no muestran una distribución preferencial a los tejidos anabólicos. ^{[ 10 ]}

En modelos de ratas con hiperplasia prostática benigna (HPB), una afección en la que la próstata se agranda en ausencia de cáncer de próstata , los SARM redujeron el peso de la próstata. ^{[ 66 ]} OPK-88004 avanzó a un ensayo de fase II en humanos, pero se interrumpió debido a la dificultad para medir el tamaño de la próstata, el criterio de valoración principal del ensayo. ^{[ 19 ]}

Los SARM pueden ayudar a tratar el cáncer de mama AR y el cáncer de mama con receptores de estrógeno (RE) positivos , que comprenden la mayoría de los cánceres de mama. ^{[ 7 ] [ 68 ]} Los AAS se utilizaron históricamente con éxito para tratar el cáncer de mama AR positivo, pero se eliminaron gradualmente después del desarrollo de las terapias antiestrogénicas, debido a los efectos secundarios androgénicos y las preocupaciones sobre la aromatización a estrógeno (que no ocurre con los SARM). ^{[ 68 ] [ 25 ]} Aunque un ensayo sobre cáncer de mama triple negativo AR positivo (que es RE-) se terminó antes debido a la falta de eficacia, enobosarm mostró beneficios en algunos pacientes con cáncer de mama RE+, AR+ en un estudio de fase II. En pacientes con más del 40 por ciento de positividad de AR según lo determinado por inmunohistoquímica , la tasa de beneficio clínico (TBC) fue del 80 por ciento y la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 48 por ciento, lo que se consideró prometedor dado que los pacientes tenían enfermedad avanzada y habían recibido un tratamiento previo intensivo. ^{[ 69 ] [ 68 ]} En 2022, la FDA otorgó la designación de vía rápida a enobosarm para el cáncer de mama metastásico AR+, ER + , HER2- . ^{[ 70 ]} Otros SARM, como vosilasarm, han llegado a ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama. ^{[ 61 ]}

A partir de 2020No existen fármacos aprobados para tratar la atrofia muscular en personas con enfermedades crónicas, por lo que existe una necesidad insatisfecha de fármacos anabólicos con pocos efectos secundarios. Un aspecto que dificulta la aprobación de fármacos para el tratamiento de la caquexia y la sarcopenia (dos tipos de atrofia muscular) es el desacuerdo sobre qué resultados demostrarían la eficacia de un fármaco. Varios ensayos clínicos han encontrado que los SARM mejoran la masa magra en humanos, pero no está claro si también mejoran la fuerza y ​​la función física. Después de resultados prometedores en un ensayo de fase II, un ensayo de fase III de enobosarm demostró aumentar la masa corporal magra , pero no mostró una mejora significativa en la función. Tanto este como otros fármacos han sido rechazados para su aprobación regulatoria debido a la falta de evidencia de que aumentaran el rendimiento físico; la prevención del deterioro de la funcionalidad no se consideró un criterio de valoración aceptable por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . Se desconoce cómo interactúan los SARM con la ingesta de proteínas en la dieta y el entrenamiento de resistencia en personas con atrofia muscular. ^{[ 24 ] [ 19 ]}

Los ensayos de fase II de enobosarm para la incontinencia urinaria de esfuerzo —considerados prometedores, dado que el músculo elevador del ano en el suelo pélvico tiene una alta densidad de receptores de andrógenos— no alcanzaron su objetivo final y fueron abandonados. ^{[ 19 ] [ 25 ]}

A diferencia de otros tratamientos para la osteoporosis, que actúan disminuyendo la pérdida ósea, los SARMs han demostrado potencial para promover el crecimiento del tejido óseo. LY305 mostró resultados prometedores en un ensayo de fase I en humanos. ^{[ 19 ]}