receptor δ-opioide

El receptor δ-opioide , también conocido como receptor delta opioide o simplemente receptor delta , abreviado DOR o DOP , es un receptor inhibidor de siete dominios transmembrana acoplado a proteína G, acoplado a la proteína G _i /G ₀ y que tiene encefalinas como ligandos endógenos . ^{[ 5 ]} Las regiones del cerebro donde se expresa principalmente el receptor δ-opioide varían según el modelo de especie. En humanos, el receptor δ-opioide se expresa con mayor intensidad en los ganglios basales y las regiones neocorticales del cerebro. ^{[ 6 ]}

El sistema endógeno de receptores opioides es bien conocido por su potencial analgésico; sin embargo, el papel exacto de la activación del receptor δ-opioide en la modulación del dolor es objeto de debate. Esto también depende del modelo en cuestión, ya que se sabe que la actividad del receptor varía entre especies. La activación de los receptores delta produce analgesia , quizás como potenciadores significativos de los agonistas del receptor μ-opioide . Sin embargo, parece que el agonismo delta proporciona una fuerte potenciación a cualquier agonismo mu. Por lo tanto, incluso los agonistas mu selectivos pueden causar analgesia en las condiciones adecuadas, mientras que en otras pueden no causar ninguna. ^{[ 7 ] [ 8 ]} También se sugiere, sin embargo, que el dolor modulado por el receptor μ-opioide y el modulado por el receptor δ-opioide son tipos distintos, afirmando que el DOR modula la nocicepción del dolor crónico, mientras que el MOR modula el dolor agudo. ^{[ 9 ]}

La evidencia sobre si los agonistas delta producen depresión respiratoria es contradictoria; dosis altas del péptido agonista delta DPDPE produjeron depresión respiratoria en ovejas. ^{[ 10 ]} En contraste, tanto el agonista delta peptídico Deltorphin II como el agonista delta no peptídico (+)-BW373U86 estimularon la función respiratoria y bloquearon el efecto depresor respiratorio del potente agonista μ-opioide alfentanilo , sin afectar el alivio del dolor. ^{[ 11 ]} Por lo tanto, parece probable que, si bien los agonistas δ-opioides pueden producir depresión respiratoria a dosis muy altas, a dosis más bajas tienen el efecto contrario, un hecho que podría hacer que los agonistas mixtos mu/delta como DPI-3290 sean fármacos potencialmente muy útiles que podrían ser mucho más seguros que los agonistas μ que se utilizan actualmente para el alivio del dolor. Muchos agonistas delta también pueden causar convulsiones a dosis altas, aunque no todos los agonistas delta producen este efecto. ^{[ 12 ]}

De interés adicional es el potencial de los agonistas delta para ser desarrollados como una nueva clase de fármacos antidepresivos , luego de sólida evidencia tanto de efectos antidepresivos ^{[ 13 ]} como también de regulación positiva de la producción de BDNF en el cerebro en modelos animales de depresión . ^{[ 14 ]} Estos efectos antidepresivos se han vinculado a péptidos opioides endógenos que actúan en los receptores δ- y μ-opioides, ^{[ 15 ]} y por lo que también pueden ser producidos por inhibidores de la encefalinasa como RB-101. ^{[ 16 ]} Sin embargo, en modelos humanos los datos sobre los efectos antidepresivos siguen siendo inconclusos. En el ensayo clínico de fase 2 de 2008 por Astra Zeneca, NCT00759395, 15 pacientes fueron tratados con el agonista delta selectivo AZD 2327. Los resultados no mostraron un efecto significativo en el estado de ánimo, lo que sugiere que la modulación del receptor δ-opioide podría no participar en la regulación del estado de ánimo en humanos. Sin embargo, las dosis se administraron en dosis bajas y los datos farmacológicos siguen siendo inconclusos. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Se requieren más ensayos.

Otro aspecto interesante de la función del receptor δ-opioide es la sugerencia de interacciones entre los receptores μ y δ-opioides. En los extremos de esta sugerencia se encuentra la posibilidad de un oligómero del receptor μ/δ-opioide. La evidencia de esto proviene de los diferentes perfiles de unión de agonistas mu y delta típicos, como la morfina y el DAMGO respectivamente, en células que coexpresan ambos receptores en comparación con aquellos en células que los expresan individualmente. Además, el trabajo de Fan y colaboradores muestra la restauración de los perfiles de unión cuando los extremos carboxilo distales se truncan en cualquiera de los receptores, lo que sugiere que los extremos juegan un papel en la oligomerización. ^{[ 19 ]} Si bien esto es emocionante, la refutación de Javitch y colaboradores sugiere que la idea de la oligomerización puede estar sobrevalorada. Basándose en RET , Javitch y colaboradores demostraron que las señales de RET eran más características de la proximidad aleatoria entre receptores, en lugar de la formación de un enlace real entre ellos, lo que sugiere que las discrepancias en los perfiles de unión pueden ser el resultado de interacciones posteriores, en lugar de efectos novedosos debidos a la oligomerización. ^{[ 20 ]} No obstante, la coexpresión de receptores sigue siendo única y potencialmente útil en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y el dolor.

Estudios recientes indican que los ligandos exógenos que activan los receptores delta imitan el fenómeno conocido como preacondicionamiento isquémico . ^{[ 21 ]} Experimentalmente, si se inducen períodos cortos de isquemia transitoria , los tejidos distales se protegen eficazmente si posteriormente se produce una interrupción más prolongada del suministro sanguíneo. Los opiáceos y los opioides con actividad sobre los receptores delta imitan este efecto. En el modelo de rata, la introducción de ligandos de los receptores delta produce una cardioprotección significativa. ^{[ 22 ]}

Hasta hace relativamente poco, existían pocas herramientas farmacológicas para el estudio de los receptores δ. En consecuencia, nuestro conocimiento de su función es mucho más limitado que el de otros receptores opioides para los que se dispone desde hace tiempo de ligandos selectivos.

Sin embargo, ahora hay varios agonistas selectivos del receptor δ-opioide disponibles, incluidos péptidos como DPDPE y deltorphina II, y fármacos no peptídicos como SNC-80 , ^{[ 23 ]} el más potente (+)- BW373U86 , ^{[ 24 ]} un fármaco más reciente , DPI-287 , que no produce los problemas de convulsiones observados con los agentes anteriores, ^{[ 25 ]} y el agonista mixto μ/δ DPI-3290 , que es un analgésico mucho más potente que los agonistas δ más altamente selectivos. ^{[ 26 ]} También hay disponibles antagonistas selectivos para el receptor δ, siendo el más conocido el derivado opiáceo naltrindol . ^{[ 27 ]}

Agonistas

Péptidos

• Leu-encefalina
• Met-encefalina
• Deltorphines
• PADRE
• DPDPE

No péptidos

• ADL-5859 ^{[ 28 ]}
• BU-48
• BW373U86
• DPI-221
• DPI-287
• DPI-3290
• RWJ-394674 -
• SNC-80
• TAN-67
• Amoxapina (agonista parcial) ^{[ 29 ]}
• Cannabidiol (modulador alostérico, no selectivo) ^{[ 30 ]}
• Desmetilclozapina
• Mitraginina ^{[ 31 ]}
• Mitraginina pseudoindoxilo ^{[ 31 ]}
• Norbuprenorfina (de acción periférica restringida)
• N-Feniletil-14-etoximetopona
• 7-espiroindaniloximorfona
• Tetrahidrocannabinol (modulador alostérico, no selectivo) ^{[ 30 ]}
• TRV250 (agonista sesgado) ^{[ 32 ]}
• Xorfanol

Se ha demostrado que los receptores δ-opioides interactúan con los receptores adrenérgicos β ₂ , ^{[ 33 ]} arrestina β ₁ ^{​​[ 34 ]} y GPRASP1 . ^{[ 35 ]}

• receptor κ-opioide
• receptor μ-opioide

• "Receptores opioides: δ" . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 23 de febrero de 2014. Consultado el 23 de julio de 2007 .
• delta+Opioide+Receptor en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.