Factores de riesgo de la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno del desarrollo neurológico sin una causa precisa o única. Se cree que la esquizofrenia surge de múltiples mecanismos e interacciones complejas entre genes y ambiente con factores de vulnerabilidad. ^{[1] [2] Se han identificado} factores de riesgo de la esquizofrenia que incluyen factores genéticos, factores ambientales como experiencias en la vida y exposiciones en el entorno de una persona, y también la función del cerebro de una persona a medida que se desarrolla. ^[3] Las interacciones de estos factores de riesgo son intrincadas, ya que pueden estar involucradas numerosas y diversas agresiones médicas desde la concepción hasta la edad adulta. ^[4] Se han propuesto muchas teorías, incluida la combinación de factores genéticos y ambientales que pueden conducir a déficits en los circuitos neuronales que afectan la información sensorial y las funciones cognitivas. ^[5]

No se cree que una predisposición genética por sí sola, sin factores de riesgo ambientales superpuestos, dé lugar a la esquizofrenia. ^{[4] [6]} Los factores de riesgo ambientales son muchos e incluyen complicaciones del embarazo , estrés y nutrición prenatales y experiencias adversas en la infancia . Un factor de riesgo ambiental puede actuar solo o en combinación con otros. ^[7]

La esquizofrenia se desarrolla típicamente entre los 16 y los 30 años (generalmente en varones entre 16 y 25 años y en mujeres entre 25 y 30 años); aproximadamente el 75 por ciento de las personas que viven con la enfermedad la desarrollaron en estos rangos de edad. La esquizofrenia infantil (esquizofrenia de inicio muy temprano) se desarrolla antes de los 13 años y es bastante rara. En promedio, se presenta algo antes en los hombres que en las mujeres, siendo la posible influencia de la hormona sexual femenina estrógeno una hipótesis y las influencias socioculturales otra. ^[8] El estrógeno parece tener un efecto amortiguador sobre los receptores de dopamina . ^[9]

La evidencia sugiere que la interacción entre los genes y el medio ambiente puede estar asociada con el desarrollo de la esquizofrenia. ^[2] Este es un proceso complejo que involucra múltiples factores ambientales que tienen influencia en una variedad de períodos de desarrollo que interactúan con una susceptibilidad genética. ^[7] Se ha sugerido que, además de las interacciones entre genes y medio ambiente, también se deben tener en cuenta las interacciones entre medio ambiente, ya que cada factor de riesgo ambiental por sí solo no es suficiente para promover el desarrollo de la esquizofrenia. ^[7]

Se realizó un metanálisis para determinar la asociación entre la esquizofrenia y el daño oxidativo del ADN medido por 8-hidroxi-2'-8-desoxiguanosina (8-OHdG) o 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina (8-oxodG). ^[10] Los niveles de 8-OHdG y 8-oxodG se utilizan ampliamente como medidas de estrés oxidativo en enfermedades mentales, incluida la esquizofrenia. ^[10] Se determinó a partir de este metanálisis que el daño oxidativo del ADN aumentó significativamente en la esquizofrenia. ^{[10] [11]}

Los mecanismos epigenéticos , como la metilación del ADN y la modificación de las histonas , son actores clave en la modulación de la expresión génica sin alterar la secuencia de ADN subyacente. Las exposiciones ambientales, en particular durante períodos críticos del desarrollo, pueden inducir modificaciones epigenéticas que contribuyen al riesgo de esquizofrenia. Comprender la interacción entre los factores genéticos, ambientales y epigenéticos puede conducir a una comprensión más profunda de los mecanismos de la esquizofrenia y allanar el camino para intervenciones terapéuticas específicas. ^[12]

Se cree que la esquizofrenia tiene un componente hereditario en algunas personas, pero muchas personas que parecen ser portadoras de genes asociados a la esquizofrenia pueden no desarrollar la enfermedad. ^[13] Las investigaciones han demostrado que la esquizofrenia es un trastorno poligénico y que la vulnerabilidad genética a la esquizofrenia es altamente multifactorial , causada por las interacciones de varios genes con factores de riesgo ambientales. ^[2] Los estudios con gemelos han demostrado que un gemelo idéntico tiene un riesgo de aproximadamente el 50 % de desarrollar también el trastorno. ^[14]

Los estudios familiares indican que cuanto más cercana es la relación genética de una persona con una persona con esquizofrenia, mayor es la probabilidad de desarrollar el trastorno. ^{[ cita requerida ]} La edad paterna puede ser un factor en la esquizofrenia debido a la mayor probabilidad de mutaciones en los cromosomas de las células que producen esperma. En contraste, los ovocitos de las mujeres se dividen veintitrés veces antes del momento del nacimiento. La probabilidad de un error de copia en la replicación del ADN durante la división celular aumenta con el número de divisiones celulares, y un aumento en los errores de copia puede causar una acumulación de mutaciones que son responsables de una mayor incidencia de esquizofrenia. ^[13] Las tasas de concordancia promedio son más altas para los gemelos idénticos que para los gemelos fraternos y la evidencia también sugiere que los entornos prenatales y perinatales también pueden afectar las tasas de concordancia en gemelos idénticos. ^[15]

Aunque los estudios con gemelos y estudios familiares han indicado un alto grado de heredabilidad de la esquizofrenia, las causas genéticas exactas siguen sin estar claras. Sin embargo, algunos estudios a gran escala han comenzado a desentrañar las bases genéticas de la enfermedad. Se debe hacer una segregación importante entre las variantes comunes de menor riesgo (identificadas mediante estudios de candidatos o estudios de asociación de todo el genoma ) y las variantes raras de alto riesgo (que podrían ser causadas por mutaciones de novo) y variaciones en el número de copias (CNV).

Una revisión de 2003 de estudios de ligamiento también enumeró siete genes como propensos a aumentar el riesgo de un diagnóstico posterior del trastorno. ^[16] Dos revisiones ^{[17] [18]} sugirieron que la evidencia era más fuerte para dos genes conocidos como disbindina ( DTNBP1 ) y neuregulina ( NRG1 ), y que varios otros genes (como COMT , RGS4 , PPP3CC , ZDHHC8 , DISC1 y AKT1 ) mostraron algunos resultados prometedores tempranos. Los estudios de knockout en Drosophila muestran que la expresión reducida de disbindina redujo la transmisión sináptica glutamatérgica, lo que resultó en una memoria deteriorada. ^[19] Las variaciones cerca del gen FXYD6 también se han asociado con la esquizofrenia en el Reino Unido ^{[20] [21]} pero no en Japón. ^[22] En 2008, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs7341475 del gen reelina se asoció con un mayor riesgo de esquizofrenia en mujeres, pero no en hombres. Esta asociación específica de las mujeres se repitió en varias poblaciones. ^[23] Los estudios han encontrado evidencia de que la proteína fosfatasa 3 conocida como calcineurina podría estar involucrada en la susceptibilidad a la esquizofrenia. ^[24]

El estudio genético más amplio y completo de su tipo, que incluyó pruebas de varios cientos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en casi 1.900 personas con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y 2.000 sujetos de comparación, informó en 2008 que no había evidencia de ninguna asociación significativa entre los trastornos y ninguno de los 14 genes candidatos identificados previamente ( RGS4 , DISC1 , DTNBP1 , STX7 , TAAR6 , PPP3CC , NRG1 , DRD2 , HTR2A , DAOA , AKT1 , CHRNA7 , COMT y ARVCF ). Las distribuciones estadísticas no sugirieron nada más que variación aleatoria. Los autores concluyeron que los hallazgos hacen improbable que los SNP comunes en estos genes representen una proporción sustancial del riesgo genético de esquizofrenia, aunque no se pueden descartar pequeños efectos. ^{[25] [26]}

El análisis más amplio de las asociaciones genéticas en la esquizofrenia es el que se lleva a cabo en la base de datos SzGene del Foro de Investigación sobre la Esquizofrenia . Un metaanálisis de 2008 examinó las variantes genéticas en 16 genes y encontró efectos nominalmente significativos. ^[27]

Un estudio de 2009 logró crear ratones con síntomas similares a los de la esquizofrenia mediante la eliminación de un solo conjunto de genes, los del receptor postsináptico de neuregulina . El resultado mostró que, aunque los ratones se desarrollaron normalmente en su mayor parte, a medida que el cerebro se fue desarrollando, los receptores de glutamato dejaron de funcionar. Esta teoría apoya la hipótesis del glutamato como causa de la esquizofrenia . ^[28] Otro estudio de 2009 realizado por investigadores de la Universidad Simon Fraser identifica un vínculo entre el autismo y la esquizofrenia: "El grupo de la SFU descubrió que las variaciones en cuatro conjuntos de genes están relacionadas tanto con el autismo como con la esquizofrenia. Las personas normalmente tienen dos copias de cada gen, pero en las personas con autismo algunas ubicaciones del genoma tienen solo copias individuales, y en las personas con esquizofrenia hay copias adicionales en las mismas ubicaciones". ^{[29] [30]}

Para aumentar el tamaño de la muestra y lograr una mejor detección de variantes comunes con efectos pequeños, los datos de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés) se siguen agrupando en grandes consorcios internacionales. El Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC, por sus siglas en inglés) intenta agregar datos de GWAS sobre esquizofrenia para detectar asociaciones de variantes comunes con efectos pequeños sobre el riesgo de enfermedad. ^[31]

En 2011, esta colaboración identificó mediante un metanálisis de estudios de asociación de todo el genoma que 129 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) significativamente asociados con la esquizofrenia estaban ubicados en la región del complejo mayor de histocompatibilidad del genoma. ^[32]

En 2013, este conjunto de datos se amplió para identificar en total 13 loci candidatos para la enfermedad, y también se implicó la señalización del calcio como un factor importante en la enfermedad. ^[33]

En 2014, esta colaboración se amplió a un metaanálisis aún más grande, el más grande hasta la fecha, sobre datos de GWAS (36.989 casos y 113.075 controles) en Nature , que indica 108 loci genéticos asociados a la esquizofrenia, de los cuales 83 no se habían descrito previamente. ^[34] Juntos, estos genes candidatos apuntaron a la importancia de la neurotransmisión y la inmunología como factores importantes en la enfermedad.

Se demostró que distintos subtipos sintomáticos de grupos de esquizofrenia tenían un patrón diferente de variaciones de SNP, lo que refleja la naturaleza heterogénea de la enfermedad. ^[35]

Un estudio de 2016 implicó al gen C4A en el riesgo de esquizofrenia. Se descubrió que el C4A desempeña un papel en la poda sináptica y que una mayor expresión de C4A conduce a una reducción de las espinas dendríticas y a un mayor riesgo de esquizofrenia. ^[36]

Otras investigaciones han sugerido que un número mayor que el promedio de variaciones estructurales , como deleciones raras o duplicaciones de pequeñas secuencias de ADN dentro de los genes (conocidas como variaciones del número de copias ) están relacionadas con un mayor riesgo de esquizofrenia, especialmente en casos "esporádicos" no relacionados con antecedentes familiares de esquizofrenia, y que los factores genéticos y las vías de desarrollo pueden, por lo tanto, ser diferentes en diferentes individuos. ^{[37] [38]} Una encuesta de todo el genoma de 3.391 personas con esquizofrenia encontró CNV en menos del 1% de los casos. Dentro de ellos, se observaron deleciones en regiones relacionadas con la psicosis , así como deleciones en los cromosomas 15q13.3 y 1q21.1 . ^[39]

Las CNV se producen debido a la recombinación homóloga no alélica mediada por repeticiones de pocas copias (regiones secuencialmente similares). Esto da como resultado deleciones y duplicaciones de genes sensibles a la dosis. Se ha especulado que las CNV subyacen a una proporción significativa de la variación humana normal, incluidas las diferencias en las características cognitivas, conductuales y psicológicas, y que las CNV en al menos tres loci pueden dar como resultado un mayor riesgo de esquizofrenia en algunos individuos. ^[40] Una de estas CNV se encuentra en el síndrome de DiGeorge , que conlleva un riesgo de esquizofrenia de por vida del 25-30%. La epigenética también puede desempeñar un papel en la esquizofrenia, con la expresión de Protocadherin 11 X-linked / Protocadherin 11 Y-linked desempeñando un posible papel en la esquizofrenia. ^[41]

Una investigación de 2008 de 2.977 pacientes con esquizofrenia y 33.746 controles de siete poblaciones europeas examinó las CNV en las neurexinas y descubrió que las deleciones que afectan a los exones en el gen NRXN1 conferían riesgo de esquizofrenia. ^[42]

Un metanálisis actualizado sobre las CNV para la esquizofrenia publicado en 2015 amplió el número de CNV indicadas en la enfermedad, lo que también fue la primera evidencia genética de la participación de la neurotransmisión GABAérgica. ^[43] Este estudio respaldó aún más la participación genética de la neurotransmisión excitatoria.

Varios estudios han sugerido una superposición genética y una posible correlación genética entre la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, incluidos el trastorno del espectro autista , el trastorno por déficit de atención e hiperactividad , el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor . Un estudio de asociación de todo el genoma analizó datos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para los cinco trastornos; cuatro áreas genéticas se superpusieron con los cinco trastornos, dos de los cuales regulan el equilibrio de calcio en el cerebro. ^[44]

Los factores de riesgo ambientales incluyen estrés prenatal , complicaciones en el embarazo y el parto y experiencias adversas en la niñez , entre otros. Muchos están asociados con el desarrollo prenatal, el estrés y la nutrición prenatales, el embarazo y el parto. Los factores de riesgo posteriores incluyen experiencias adversas en la niñez y trastornos por consumo de sustancias .

Está bien establecido que las complicaciones del embarazo están asociadas con un mayor riesgo de que el niño desarrolle esquizofrenia posteriormente, aunque en general constituyen un factor de riesgo no específico con un efecto muy pequeño. Dicho esto, la primera y única prueba experimental de que la neuropatología de la esquizofrenia se origina definitivamente a partir de múltiples causas dentro del tejido humano se ha originado a partir de tejido neuronal en desarrollo prenatal generado a partir de células madre del paciente, ^[45] por lo tanto, establece el desarrollo prenatal como una ventana de riesgo poco entendida pero importante. Las complicaciones obstétricas ocurren en aproximadamente el 25 al 30% de la población general y la gran mayoría no desarrolla esquizofrenia; de la misma manera, la mayoría de las personas con esquizofrenia no han tenido un evento obstétrico identificable. Sin embargo, el aumento del riesgo promedio es replicable, y dichos eventos pueden moderar los efectos de los factores de riesgo genéticos u otros factores ambientales. Las complicaciones o eventos específicos más vinculados con la esquizofrenia, y los mecanismos de sus efectos, aún están siendo examinados. ^[46]

Existe cierta evidencia de que la exposición a toxinas como el plomo también puede aumentar el riesgo de trastornos del espectro de la esquizofrenia. ^{[47] [48] [49] [50]}

Un hallazgo epidemiológico es que las personas diagnosticadas con esquizofrenia tienen más probabilidades de haber nacido en invierno o primavera ^[51] (al menos en el hemisferio norte ). Esto se ha denominado efecto de estacionalidad, sin embargo, el efecto es pequeño. Las explicaciones han incluido una mayor prevalencia de infecciones virales en esa época, o una mayor probabilidad de deficiencia de vitamina D. ^[52] También se ha encontrado un efecto similar (mayor probabilidad de haber nacido en invierno y primavera) con otras poblaciones sanas, como los jugadores de ajedrez. ^[53]

Muchas mujeres que estaban embarazadas durante la hambruna holandesa de 1944 sufrieron desnutrición y muchos de sus hijos desarrollaron esquizofrenia más tarde. ^[54] Los estudios de madres finlandesas que estaban embarazadas cuando se enteraron de que sus maridos habían sido asesinados durante la Guerra de Invierno de 1939-1940 tenían hijos que tenían significativamente más probabilidades de desarrollar esquizofrenia en comparación con las madres que se enteraron de la muerte de sus maridos después del parto, lo que sugiere que el estrés prenatal también puede tener un efecto. ^[55]

El peso al nacer inferior al promedio ha sido uno de los hallazgos más consistentes, lo que indica un crecimiento fetal más lento posiblemente mediado por efectos genéticos. En el primer y único estudio prospectivo del bajo peso al nacer, la esquizofrenia y el agrandamiento de los ventrículos cerebrales sugestivos de atrofia cerebral, Leigh Silverton y colegas encontraron que el bajo peso al nacer (medido prospectivamente con respecto a la psicopatología) se asoció con ventrículos agrandados en tomografías computarizadas en una muestra con riesgo de esquizofrenia más de 30 años después. Estos signos sugestivos de atrofia cerebral se asociaron con síntomas de esquizofrenia. ^[56] En un estudio de seguimiento, Silverton et al. notaron una interacción entre el riesgo genético de esquizofrenia y el bajo peso al nacer. El riesgo de ventrículos agrandados en la tomografía cerebral (asociado con síntomas de esquizofrenia y biológicamente sugestivo de demencia precoz de Emil Kraepelin ) aumentó considerablemente si los sujetos tenían una mayor carga genética de esquizofrenia y un menor peso al nacer. Los investigadores sugirieron que las agresiones en el útero pueden estresar específicamente a aquellos con diátesis esquizofrénica, lo que respalda un modelo etiológico de "estrés por diátesis" para un subconjunto de esquizofrenia (que Kraepelin identificó) con anomalías tempranas que sugieren atrofia cerebral. ^[57]

Sin embargo, algunos investigadores han observado que cualquier factor que afecte negativamente al feto afectará la tasa de crecimiento. Algunos creen que esta asociación puede no ser particularmente informativa con respecto a la causalidad . ^[46] Además, la mayoría de los estudios de cohorte de nacimiento no han logrado encontrar un vínculo entre la esquizofrenia y el bajo peso al nacer u otros signos de crecimiento lento. ^[58] La mayoría de los estudios no miden la interacción del riesgo genético con el peso al nacer como se hizo en los estudios de Silverton et al. ^{[ cita completa requerida ]}

Desde la década de 1970 se ha planteado la hipótesis de que la hipoxia cerebral (niveles bajos de oxígeno) antes, durante o inmediatamente después del nacimiento puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia. ^[59]

La hipoxia se ha demostrado relevante para la esquizofrenia en modelos animales, biología molecular y estudios epidemiológicos. Un estudio fue capaz de diferenciar el 90% de los casos de esquizofrenia de los controles basándose en la hipoxia y el metabolismo. ^[60] La hipoxia se ha descrito como uno de los factores externos más importantes que influyen en la susceptibilidad, aunque los estudios han sido principalmente epidemiológicos . Dichos estudios otorgan un alto grado de importancia al insulto hipóxico, pero dado el patrón de la enfermedad en algunas familias, proponen también una base genética; sin llegar a concluir que la hipoxia es una causa única por sí misma. ^[61] La hipoxia fetal , en presencia de ciertos genes no identificados, se ha correlacionado con un volumen reducido del hipocampo , que a su vez se correlaciona con la esquizofrenia. ^[62]

Aunque la mayoría de los estudios han interpretado que la hipoxia causa alguna forma de disfunción neuronal o incluso daño sutil, se ha sugerido que la hipoxia fisiológica que prevalece en el desarrollo embrionario y fetal normal, o la hipoxia patológica o isquemia , pueden ejercer un efecto regulando o desregulando genes involucrados en el desarrollo neurológico. Una revisión de la literatura determinó que más del 50% de los genes candidatos para la susceptibilidad a la esquizofrenia cumplían los criterios de "regulación de isquemia-hipoxia o expresión vascular ", aunque se estimó que solo el 3,5% de todos los genes estaban involucrados en la hipoxia/isquemia o la vasculatura. ^{[ aclaración necesaria ] [63]}

Un estudio longitudinal encontró que las complicaciones obstétricas que implicaban hipoxia eran un factor asociado con alteraciones del desarrollo neurológico en la infancia y con el desarrollo posterior de trastornos esquizofreniformes . ^[64] Se ha descubierto que la hipoxia fetal predice movimientos inusuales a los 4 años (pero no a los 7) entre los niños que desarrollan esquizofrenia, lo que sugiere que sus efectos son específicos de una etapa del desarrollo neurológico. ^[65] Un estudio de caso japonés de gemelos monocigóticos discordantes para la esquizofrenia (uno tiene el diagnóstico mientras que el otro no) llama la atención sobre sus diferentes pesos al nacer y concluye que la hipoxia puede ser el factor diferenciador. ^[66]

La lateralidad funcional inusual en la producción del habla (por ejemplo, el procesamiento auditivo del hemisferio derecho) encontrada en algunas personas con esquizofrenia podría deberse a redes neuronales aberrantes establecidas como compensación por el daño del lóbulo temporal izquierdo inducido por la hipoxia prenatal o perinatal. ^[67] La ​​hipoxia prenatal y perinatal parece ser importante como un factor en el modelo de desarrollo neurológico, con la importante implicación de que algunas formas de esquizofrenia pueden, por lo tanto, ser prevenibles. ^[68]

Las investigaciones realizadas con roedores para comprender el posible papel de la hipoxia prenatal en trastornos como la esquizofrenia han indicado que puede provocar una serie de anomalías sensoriomotoras y de aprendizaje y memoria. Las alteraciones de la función motora y la coordinación, evidentes en tareas difíciles cuando la hipoxia era lo suficientemente grave como para causar daño cerebral, eran duraderas y se describían como un "signo distintivo de la hipoxia prenatal". ^{[69] [70]}

Varios estudios en animales han indicado que la hipoxia fetal puede afectar a muchos de los mismos sustratos neuronales implicados en la esquizofrenia, dependiendo de la gravedad y duración del evento hipóxico, así como del período de gestación, y en humanos, la hipoxia fetal moderada o severa (pero no leve) se ha relacionado con una serie de déficits motores, del lenguaje y cognitivos en los niños, independientemente de la vulnerabilidad genética a la esquizofrenia. ^[71] Un artículo reafirmó que los trastornos neurológicos del cerebelo se encontraban con frecuencia en aquellos con esquizofrenia y se especuló que la hipoxia puede causar la dismetría cognitiva posterior ^[72].

Mientras que la mayoría de los estudios encuentran sólo un efecto modesto de la hipoxia en la esquizofrenia, un estudio longitudinal que utilizó una combinación de indicadores para detectar posible hipoxia fetal, como equivalentes tempranos de signos neurológicos leves o complicaciones obstétricas, informó que el riesgo de esquizofrenia y otras psicosis no afectivas era "notablemente elevado" (5,75% frente a 0,39%). Aunque las estimaciones objetivas de hipoxia no dieron cuenta de todos los casos de esquizofrenia, el estudio reveló probabilidades crecientes de esquizofrenia según el aumento gradual de la gravedad de la hipoxia. ^[73]

Se ha asociado una serie de exposiciones virales durante el desarrollo prenatal con un mayor riesgo de esquizofrenia. La esquizofrenia es algo más común en los nacidos entre el invierno y principios de la primavera, cuando este tipo de infecciones son más comunes. ^[74]

La gripe se ha estudiado desde hace mucho tiempo como un posible factor. Un estudio de 1988 concluyó que las personas que habían estado expuestas a la gripe asiática en el segundo trimestre tenían un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia más adelante. ^[75] Este resultado fue corroborado por un estudio británico posterior de la misma pandemia, ^[76] pero no por un estudio de 1994 sobre la pandemia en Croacia. ^[77] Un estudio japonés tampoco encontró evidencia de un vínculo entre la esquizofrenia y el nacimiento después de una epidemia de gripe. ^[78]

La polio , el sarampión , la varicela-zóster , la rubéola , el herpes simple , las infecciones genitales maternas, el virus de la enfermedad de Borna y el Toxoplasma gondii ^[79] se han correlacionado con el desarrollo posterior de la esquizofrenia. ^[80] Los psiquiatras E. Fuller Torrey y RH Yolken han planteado la hipótesis de que este último, un parásito común en los humanos, contribuye a algunos casos de esquizofrenia. ^[81]

En un metaanálisis de varios estudios, encontraron niveles moderadamente más altos de anticuerpos de Toxoplasma en aquellos con esquizofrenia ^{[82] [83]} y posiblemente tasas más altas de exposición prenatal o postnatal temprana a Toxoplasma gondii , pero no infección aguda. Sin embargo, en otro estudio de tejido cerebral post mortem, los autores informaron resultados equívocos o negativos, incluida la ausencia de evidencia de participación del virus del herpes o T. gondii en la esquizofrenia. ^[84]

Hay cierta evidencia del papel de la autoinmunidad en el desarrollo de algunos casos de esquizofrenia. ^[85] Se ha informado de una correlación estadística con varias enfermedades autoinmunes ^{[86] [85]} y estudios directos han vinculado la activación inmunitaria disfuncional con algunas de las características clínicas de la esquizofrenia. ^{[87] [88]}

Esto se conoce como la teoría patogénica de la esquizofrenia o teoría de los gérmenes de la esquizofrenia. Es una teoría patogénica de la enfermedad en la que se piensa que una causa proximal de ciertos casos de esquizofrenia es la interacción del feto en desarrollo con patógenos como los virus , o con anticuerpos de la madre creados en respuesta a estos patógenos (en particular, la interleucina 8 ). ^[89] Una investigación sustancial sugiere que la exposición a ciertas enfermedades (por ejemplo, la gripe) en la madre de un feto (especialmente al final del segundo trimestre) causa defectos en el desarrollo neuronal, que pueden surgir como una predisposición a la esquizofrenia alrededor del momento de la pubertad o más tarde, a medida que el cerebro crece y se desarrolla más. ^[90]

Existe una literatura emergente sobre una amplia gama de factores de riesgo prenatales, como el estrés prenatal, la desnutrición intrauterina (en el útero ) y la infección prenatal. El aumento de la edad paterna se ha relacionado con la esquizofrenia, posiblemente debido a "aberraciones cromosómicas y mutaciones de la línea germinal envejecida". ^{[91] La incompatibilidad genotípica o del gen} Rh materno-fetal también se ha relacionado, a través del aumento del riesgo de un entorno prenatal adverso. Además, en las madres con esquizofrenia, se ha identificado un mayor riesgo a través de una interacción compleja entre el genotipo materno, el comportamiento materno, el entorno prenatal y posiblemente la medicación y los factores socioeconómicos. ^[46] Se han recopilado referencias para muchos de estos factores de riesgo ambientales en una base de datos en línea. ^[92]

Puede existir una asociación entre la sensibilidad al gluten no celíaca y la esquizofrenia en una pequeña proporción de personas, ^[93] aunque se necesitarán estudios epidemiológicos y ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño antes de que se pueda establecer firmemente dicha asociación. La retirada del gluten de la dieta es una medida económica que puede mejorar los síntomas en un pequeño número (≤3%) de personas con esquizofrenia. ^[94]

Un metaanálisis encontró que un alto nivel de neuroticismo aumenta el riesgo de psicosis y esquizofrenia. ^[95]

Varios estudios a largo plazo encontraron que las personas que nacen con discapacidad visual congénita no desarrollan esquizofrenia, lo que sugiere un efecto protector. ^{[96] [97]}

Se han estudiado los efectos de los estrógenos en la esquizofrenia en vista de la asociación entre la aparición de la menopausia en las mujeres que desarrollan esquizofrenia en este momento. Se han estudiado y evaluado las terapias complementarias con estrógenos para determinar su efecto sobre los síntomas experimentados. El raloxifeno como agente adyuvante ha mostrado resultados positivos. ^{[98] [99]}

Los hallazgos han apoyado la hipótesis de que la esquizofrenia está asociada con alteraciones de la vía metabólica triptófano - quinurenina debido a la activación de secciones específicas del sistema inmunológico . ^{[100] [101]}

Se está estudiando la relevancia de algunos autoanticuerpos que actúan contra el NMDAR y el VGKC . ^{[102] [103]} Las estimaciones actuales sugieren que entre el 1,5 ^[104] - 6,5 ^[103] % de los pacientes tienen estos anticuerpos en sus sueros. Los resultados preliminares han demostrado que estos pacientes pueden ser tratados con inmunoterapia como IVIG o intercambio de plasma y esteroides , además de medicación(es) antipsicótica(s), lo que puede conducir a una reducción de los síntomas. ^[105]

En general, los antecedentes de la esquizofrenia son sutiles y quienes la desarrollan no forman un subgrupo fácilmente identificable, lo que llevaría a la identificación de una causa específica. Las diferencias promedio del grupo con respecto a la norma pueden estar en la dirección de un desempeño superior o inferior. En general, los estudios de cohorte de nacimiento han indicado características conductuales sutiles no específicas, cierta evidencia de experiencias similares a las psicóticas (en particular alucinaciones) y varios antecedentes cognitivos. Ha habido algunas inconsistencias en los dominios particulares de funcionamiento identificados y si continúan durante la infancia y si son específicos de la esquizofrenia. ^[58]

Un estudio prospectivo encontró diferencias promedio en una variedad de dominios del desarrollo, incluyendo alcanzar hitos del desarrollo motor más tarde, tener más déficits del habla, peores resultados en pruebas educativas, preferencias de juego en solitario a las edades de 4 y 6 años, y ser más ansioso socialmente a la edad de 13 años. Las calificaciones más bajas de las habilidades de la madre y la comprensión del niño a la edad de 4 años también estaban relacionadas. ^[106]

Algunas de las diferencias tempranas del desarrollo se identificaron en el primer año de vida en un estudio en Finlandia, aunque generalmente relacionadas con todos los trastornos psicóticos en lugar de la esquizofrenia específicamente. ^[107] Los signos motores sutiles tempranos persistieron hasta cierto punto, mostrando un pequeño vínculo con el desempeño escolar posterior en la adolescencia. ^[108] Un estudio finlandés anterior encontró que el desempeño infantil de 400 personas diagnosticadas con esquizofrenia fue significativamente peor que los controles en sujetos que involucraban coordinación motora (deportes y manualidades) entre las edades de 7 y 9, pero no hubo diferencias en las materias académicas (contrariamente a algunos otros hallazgos de CI). ^[109] (Los pacientes en este grupo de edad con estos síntomas tenían significativamente menos probabilidades de progresar a la escuela secundaria, a pesar de la capacidad académica. ^[110] )

Los síntomas de la esquizofrenia suelen aparecer poco después de la pubertad, cuando el cerebro está atravesando cambios significativos en su maduración. Algunos investigadores creen que el proceso patológico de la esquizofrenia comienza antes del nacimiento, permanece latente hasta la pubertad y luego sigue un período de degeneración neuronal que hace que los síntomas surjan posteriormente. ^[13] Sin embargo, un nuevo análisis de los datos del estudio finlandés posterior, sobre niños mayores (de 14 a 16 años) en un sistema escolar modificado, utilizando criterios de diagnóstico más estrictos y con menos casos pero más controles, no respaldó una diferencia significativa en el rendimiento deportivo y en las manualidades. ^[111] Otro estudio encontró que las puntuaciones inusuales de coordinación motora a los 7 años de edad se asociaban en la edad adulta con pacientes con esquizofrenia y sus hermanos no afectados, mientras que los movimientos inusuales a los 4 y 7 años predijeron la esquizofrenia en la edad adulta, pero no el estado de hermanos no afectados. ^[65]

Un estudio de cohorte de nacimiento en Nueva Zelanda encontró que los niños que desarrollaron trastorno esquizofreniforme tenían, además de problemas emocionales y dificultades interpersonales vinculadas a todos los resultados psiquiátricos de adultos medidos, deterioros significativos en el desarrollo neuromotor, del lenguaje receptivo y cognitivo. ^[64] Un estudio retrospectivo encontró que los adultos con esquizofrenia se habían desempeñado mejor que el promedio en materias artísticas a los 12 y 15 años, y en materias lingüísticas y religiosas a los 12 años, pero peor que el promedio en gimnasia a los 15 años. ^[112]

Algunos estudios pequeños sobre hijos de personas con esquizofrenia han identificado diversos déficits neuroconductuales, ^[113] un entorno familiar más pobre y un comportamiento escolar disruptivo, ^[114] poca participación de los compañeros, inmadurez o impopularidad ^[115] o una competencia social más pobre y una sintomatología esquizofrénica creciente que surge durante la adolescencia. ^[116]

Se propone que un subtipo minoritario de esquizofrenia, el "síndrome de déficit", se caracteriza más por un mal ajuste temprano y problemas de conducta, en comparación con los subtipos no deficitarios. ^[117]

Hay evidencia de que las experiencias de abuso o trauma en la niñez son factores de riesgo para un diagnóstico de esquizofrenia más adelante en la vida. ^[118] Algunos investigadores informaron que las alucinaciones y otros síntomas considerados característicos de la esquizofrenia y la psicosis estaban al menos tan fuertemente relacionados con el abandono y el abuso infantil como muchos otros problemas de salud mental. ^[119] Los investigadores concluyeron que existe la necesidad de capacitar al personal para preguntar a los pacientes sobre el abuso y la necesidad de ofrecer tratamientos psicosociales apropiados a aquellos que han sido abandonados y/o abusados ​​​​durante la infancia. ^[119]

La relación entre la esquizofrenia y el consumo de sustancias es bastante compleja. La mayoría de las sustancias adictivas pueden inducir psicosis . Se realiza un diagnóstico de psicosis inducida por sustancias si los síntomas persisten después de que el consumo de drogas o la intoxicación hayan terminado. ^[120] Varias psicosis inducidas por sustancias tienen el potencial de convertirse en esquizofrenia, en particular la psicosis inducida por cannabis.

Una revisión de 2019 encontró que la proporción agrupada de transición de psicosis inducida por sustancias a esquizofrenia fue del 25 % (IC del 95 %: 18 %–35 %), en comparación con el 36 % (IC del 95 %: 30 %–43 %) para las psicosis "breves, atípicas y no especificadas de otra manera". ^[121] El tipo de sustancia fue el predictor principal de la transición a la esquizofrenia, con tasas más altas asociadas con el cannabis (6 estudios, 34 % , IC del 25 %–46 %), los alucinógenos (3 estudios, 26 %, IC del 14 %–43 %) y las anfetaminas (5 estudios, 22 %, IC del 14 %–34 %). Se informaron tasas más bajas para las psicosis inducidas por opioides (12 %), alcohol (10 %) y sedantes (9 %). Las tasas de transición fueron ligeramente inferiores en las cohortes de mayor edad, pero no se vieron afectadas por el sexo, el país de estudio, la ubicación del hospital o la comunidad, el entorno urbano o rural, los métodos de diagnóstico o la duración del seguimiento. ^[121]

Se sabe que la tasa de consumo de sustancias es particularmente alta en pacientes con esquizofrenia. Un estudio determinó que el 60% de las personas con esquizofrenia consumían sustancias y que el 37% podría ser diagnosticado con un trastorno por consumo de sustancias . ^[122]

Cada vez hay más pruebas de que el consumo de cannabis puede contribuir a la esquizofrenia. ^{[121] [123]} Algunos estudios ^{[ aclaración necesaria ]} sugieren que el cannabis no es un factor suficiente ni necesario para desarrollar esquizofrenia, pero que el cannabis puede aumentar significativamente el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Sin embargo, algunas investigaciones anteriores han sido criticadas porque a menudo no ha quedado claro si el consumo de cannabis es una causa o un efecto de la esquizofrenia. Para abordar esta cuestión, una revisión de estudios de cohorte prospectivos ha sugerido que el cannabis ^{[ aclaración necesaria ]} duplica estadísticamente el riesgo de desarrollar esquizofrenia a nivel individual y puede, si se supone una relación causal, ser responsable de hasta el 8% de los casos en la población general. ^{[13] [37 ] [46] [47] [58] [64] [65] [80] [91] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131]}

Se sospecha que el uso indebido de cannabis por parte de jóvenes contribuye a la esquizofrenia en etapas posteriores de la vida al interferir y distorsionar el desarrollo neurológico, en particular de la corteza prefrontal del cerebro. ^[125] Un estudio longitudinal más antiguo , publicado en 1987, sugirió un aumento de seis veces del riesgo de esquizofrenia para los grandes consumidores de cannabis (uso en más de cincuenta ocasiones) en Suecia . ^{[37] [132]}

También se sospecha que el consumo de cannabis contribuye a un estado hiperdopaminérgico que puede contribuir a la esquizofrenia. ^{[13] [133]} Se ha demostrado que los compuestos que se encuentran en el cannabis, como el THC, aumentan la actividad de las vías de la dopamina en el cerebro, ^[134] lo que sugiere que el cannabis puede exacerbar los síntomas de la psicosis en la esquizofrenia.

A pesar del aumento del consumo de cannabis en las décadas de 1960 y 1970 en la sociedad occidental, las tasas de trastornos psicóticos como la esquizofrenia se mantuvieron relativamente estables a lo largo del tiempo. ^{[135] [136] [137]}

Como las anfetaminas desencadenan la liberación de dopamina y se cree que la función excesiva de la dopamina es responsable de algunos síntomas de la esquizofrenia (conocida como la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia ), las anfetaminas pueden empeorar los síntomas psicóticos. ^[138] La metanfetamina, un potente derivado neurotóxico de la anfetamina, en una minoría sustancial de usuarios habituales induce una psicosis que se asemeja a la esquizofrenia . Para la mayoría de las personas, esta psicosis se desvanece dentro de un mes de abstinencia, pero para una minoría, la psicosis puede volverse crónica. Las personas que desarrollan una psicosis duradera, a pesar de la abstinencia de metanfetamina, más comúnmente tienen antecedentes familiares de esquizofrenia. ^[139]

Se han planteado preocupaciones de que la terapia a largo plazo con estimulantes para el TDAH podría causar o exacerbar la paranoia , la esquizofrenia y la sensibilización conductual . ^[140] Los antecedentes familiares de enfermedad mental no predicen la incidencia de toxicosis estimulante en niños con TDAH. Se han observado altas tasas de uso de estimulantes en la infancia en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y trastorno bipolar , independientemente del diagnóstico de TDAH. Las personas con diagnóstico de trastorno bipolar o esquizofrenia a las que se les recetaron estimulantes durante la infancia suelen tener un inicio significativamente más temprano de la psicosis y tienen un curso clínico más grave. Se ha sugerido que este pequeño subgrupo de niños que desarrollan esquizofrenia después del uso de estimulantes en la infancia tienen una vulnerabilidad genética inherente a desarrollar psicosis. ^[141] Además, las anfetaminas pueden causar una psicosis estimulante en individuos por lo demás sanos; la psicosis estimulante se parece superficialmente a la esquizofrenia y puede diagnosticarse erróneamente como tal.

Se han utilizado drogas como la ketamina , el PCP (polvo de ángel) y el LSD ("ácido") para imitar la esquizofrenia con fines de investigación. El uso del LSD y otros psicodélicos como modelo de investigación ha caído en desuso, ya que las diferencias significativas entre los estados inducidos por las drogas y la presentación típica de la esquizofrenia se han vuelto más claras. Sin embargo, todavía se considera que los disociativos ketamina y PCP producen estados similares; se consideran mejores modelos que los estimulantes, ya que producen síntomas tanto positivos como negativos .

Aproximadamente el 3% de las personas con dependencia del alcohol experimentarán psicosis durante la intoxicación aguda o la abstinencia. La psicosis relacionada con el alcohol surge de distorsiones en las membranas neuronales, la expresión genética y la deficiencia de tiamina en algunos casos. Hay evidencia de que el consumo excesivo de alcohol a través de un mecanismo de estimulación puede ocasionalmente causar el desarrollo de psicosis crónica inducida por sustancias ^[142] que puede derivar en esquizofrenia en individuos predispuestos. ^[121]

Las personas con esquizofrenia tienden a fumar mucho más tabaco que la población general. Las tasas son excepcionalmente altas entre los pacientes institucionalizados y las personas sin hogar. En un censo del Reino Unido de 1993, se encontró que el 74% de las personas con esquizofrenia que vivían en instituciones eran fumadores. ^{[143] [144]} Un estudio de 1999 que abarcó a todas las personas con esquizofrenia en Nithsdale , Escocia, encontró una prevalencia del tabaquismo del 58%, en comparación con el 28% en la población general. ^[126] Un estudio más antiguo encontró que hasta el 88% de los pacientes ambulatorios con esquizofrenia eran fumadores. ^[127]

A pesar de la mayor prevalencia del tabaquismo, las personas a las que se les diagnostica esquizofrenia tienen una probabilidad mucho menor que la media de desarrollar cáncer de pulmón y morir a causa de esta enfermedad. Aunque se desconoce la razón de este fenómeno, puede haber una resistencia genética a los cánceres, un efecto secundario de los medicamentos o un efecto estadístico de una mayor probabilidad de morir por causas distintas del cáncer de pulmón. ^[145]

Es interesante señalar que el tabaquismo afecta la función hepática, de modo que los fármacos antipsicóticos utilizados para tratar la esquizofrenia se metabolizan más rápidamente. En consecuencia, los fumadores con esquizofrenia necesitan dosis ligeramente más altas de fármacos antipsicóticos para lograr un efecto terapéutico. ^[146]

El aumento de la tasa de tabaquismo en la esquizofrenia puede surgir de un deseo de automedicarse con nicotina . ^[147] Una posible razón es que fumar produce una mejora a corto plazo en el estado de alerta y el funcionamiento cognitivo. ^[128] Se ha postulado que el mecanismo de este efecto es que las personas con esquizofrenia tienen una alteración del funcionamiento del receptor nicotínico que se reduce temporalmente con el consumo de tabaco. ^[128] Sin embargo, algunos investigadores han cuestionado si la automedicación es realmente la mejor explicación para la asociación. ^[148]

Un estudio de 1989 ^[149] y un estudio de caso de 2004 ^[150] mostraron que cuando se administra haloperidol, la nicotina limita el grado en que el antipsicótico aumenta la sensibilidad del receptor de dopamina-2. Dependiendo del sistema de la dopamina, no se encuentran síntomas de discinesia tardía en los pacientes a los que se les administró nicotina a pesar de un aumento de aproximadamente el 70% en la actividad del receptor de dopamina, pero los controles tuvieron más del 90% y desarrollaron síntomas. Un estudio de 1997 mostró que la acatisia inducida por antipsicóticos se redujo significativamente tras la administración de nicotina. ^[151] Este hallazgo respalda la idea de que el tabaco podría usarse para automedicarse al limitar los efectos de la enfermedad, la medicación o ambos.

Se ha descubierto que la probabilidad de desarrollar esquizofrenia aumenta con el número de factores sociales adversos (por ejemplo, indicadores de desventaja socioeconómica o exclusión social ) presentes en la infancia. ^{[152] [153]} Los acontecimientos vitales estresantes generalmente preceden a la aparición de la esquizofrenia. ^[154] Una historia personal o familiar reciente de migración es un factor de riesgo considerable para la esquizofrenia, que se ha relacionado con la adversidad psicosocial, la derrota social por ser un extraño, la discriminación racial , la disfunción familiar, el desempleo y las malas condiciones de vivienda. ^{[129] [155]} El desempleo y la separación temprana de los padres son algunos factores importantes asociados con tasas más altas de esquizofrenia entre las poblaciones afrocaribeñas británicas, en comparación con las poblaciones afrocaribeñas nativas. Este ejemplo muestra que la desventaja social juega un papel en la aparición de la esquizofrenia, además de la vulnerabilidad genética. ^[156] Además, el inicio de la esquizofrenia, según el registro nacional holandés, utilizó cuatro de sus grupos de inmigrantes más grandes, que incluían personas de Turquía, Marruecos, las Antillas Neerlandesas y Surinam, para descubrir que las tasas de esquizofrenia de los que vivían en los Países Bajos de estos países eran más altas que la población nativa.[203]

Las experiencias infantiles de abuso o trauma son factores de riesgo para un diagnóstico de esquizofrenia más adelante en la vida. ^{[157] [158] [159] [160]} Estudios de población general a gran escala indican un riesgo creciente de experiencias adicionales de maltrato, ^[119] aunque una revisión crítica sugiere que las cuestiones conceptuales y metodológicas requieren más investigación. ^[161] Hay alguna evidencia de que las adversidades pueden conducir a sesgos cognitivos y neurotransmisión dopaminérgica alterada, un proceso que se ha denominado "sensibilización". ^{[162] Se ha descubierto que} el trauma infantil y el duelo o la separación en las familias son factores de riesgo para la esquizofrenia y la psicosis. ^[163]

Se han vinculado experiencias sociales específicas con mecanismos psicológicos específicos y experiencias psicóticas en la esquizofrenia. Además, los estudios de neuroimagen estructural de sobrevivientes de abuso sexual y otros traumas han informado a veces de hallazgos similares a los encontrados en algunos pacientes psicóticos, como adelgazamiento del cuerpo calloso, pérdida de volumen en la corteza cingulada anterior y reducción del volumen del hipocampo. ^[164]

Un hallazgo particularmente estable y replicable ha sido la asociación entre vivir en un entorno urbano y el desarrollo de esquizofrenia, incluso después de controlar factores como el consumo de drogas , el grupo étnico y el tamaño del grupo social . ^[165] Un estudio de 4,4 millones de hombres y mujeres en Suecia encontró un aumento del 68% al 77% en el riesgo de psicosis diagnosticada para las personas que viven en los entornos más urbanizados, una proporción significativa de los cuales es probable que sea esquizofrenia. ^[166]

El efecto no parece deberse a una mayor incidencia de complicaciones obstétricas en entornos urbanos. ^[167] El riesgo aumenta con el número de años de vida urbana y el grado de exposición al entorno urbano en la infancia y la adolescencia, independientemente de si un sujeto nació o no en un entorno de este tipo. Esto sugiere que las exposiciones constantes, acumulativas y/o repetidas durante la crianza que ocurren con mayor frecuencia en áreas urbanizadas son responsables de la asociación. ^[168] Se ha sugerido que los efectos acumulativos de la contaminación asociada con el entorno urbano son el vínculo entre la urbanidad y el mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia. ^[169]

Se ha considerado improbable que existan varias explicaciones posibles para este efecto, en función de la naturaleza de los hallazgos, incluidas causas infecciosas o un efecto de estrés general. Se cree que la vida urbana interactúa con la predisposición genética y, dado que parece haber una variación no aleatoria incluso entre diferentes vecindarios y una asociación independiente con el aislamiento social, se ha propuesto que el grado de "capital social" (por ejemplo, el grado de confianza mutua, vínculos y seguridad en los vecindarios) puede ejercer un impacto en el desarrollo de los niños que crecen en entornos urbanos. ^[170]

Las actitudes negativas de los demás aumentan el riesgo de recaída de la esquizofrenia , en particular la hostilidad, así como las actitudes autoritarias, intrusivas y/o controladoras (denominadas por los investigadores " emoción expresada elevada" ). ^[171] Aunque los miembros de la familia y otras personas significativas no son considerados responsables de la esquizofrenia (se abordan las actitudes, los comportamientos y las interacciones de todas las partes), las relaciones disfuncionales y que no brindan apoyo también pueden contribuir a un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia en individuos predispuestos. ^{[130] [172]} El riesgo de desarrollar esquizofrenia también puede aumentar si un individuo desarrolla un sentido muy bajo de sí mismo, en el que sus límites se confunden con los de la madre y/o el padre. Se deben establecer límites psicológicos firmes entre uno mismo y su identidad y los de los padres. Dejar el papel de los padres en un segundo plano y desarrollar un sentido saludable de sí mismo puede ser un método para la recuperación. ^[173] Los sistemas de apoyo social son muy importantes para las personas con esquizofrenia y las personas con las que tienen relaciones. ^[174]

Los experimentos realizados con ratones han demostrado que varios factores estresantes pueden actuar juntos para aumentar el riesgo de esquizofrenia. En particular, la combinación de una infección materna durante el embarazo seguida de un mayor estrés al comienzo de la madurez sexual aumenta notablemente la probabilidad de que un ratón desarrolle síntomas neuropsiquiátricos, mientras que la presencia de uno de estos factores sin el otro no la produce. ^[175]

La esquizofrenia se considera una enfermedad mental porque sus causas no se conocen ni se comprenden por completo. ^[120] Los psiquiatras RD Laing , Silvano Arieti , Theodore Lidz y otros han argumentado que los síntomas de lo que se denomina enfermedad mental son reacciones comprensibles a demandas imposibles que la sociedad y, en particular, la vida familiar imponen a los individuos vulnerables. Laing, Arieti y Lidz se destacaron por valorar el contenido de las experiencias psicóticas como digno de interpretación, en lugar de considerar las experiencias psicóticas simplemente como marcadores secundarios y posiblemente sin sentido de un malestar psicológico o neurológico subyacente. Laing describió once estudios de casos de personas diagnosticadas con esquizofrenia y argumentó que el contenido de sus acciones y declaraciones era significativo y lógico en el contexto de su familia y sus contextos de vida. ^[176]

En 1956, Gregory Bateson y sus colegas Paul Watzlawick , Donald Jackson y Jay Haley ^[177] articularon una teoría de la esquizofrenia, relacionada con el trabajo de Laing, que se origina en situaciones de doble vínculo en las que una persona recibe mensajes diferentes o contradictorios. Por lo tanto, la locura era una expresión de esta angustia y debería valorarse como una experiencia catártica y transformadora. En los libros Schizophrenia and the Family y The Origin and Treatment of Schizophrenic Disorders, Lidz y sus colegas informan su creencia de que la conducta parental generalmente puede resultar en enfermedades mentales en los niños. La interpretación de la esquizofrenia de Arieti ganó el Premio Nacional del Libro científico de 1975 en los Estados Unidos.

El concepto de esquizofrenia como resultado de la civilización ha sido desarrollado aún más por el psicólogo Julian Jaynes en su libro de 1976 El origen de la conciencia en el colapso de la mente bicameral ; propuso que hasta el comienzo de los tiempos históricos, la esquizofrenia o una condición similar era el estado normal de la conciencia humana. ^[131] Esto tomaría la forma de una " mente bicameral " donde un estado normal de bajo afecto, adecuado para actividades rutinarias, sería interrumpido en momentos de crisis por "voces misteriosas" que daban instrucciones, que las personas primitivas caracterizaron como intervenciones de los dioses. Los psicohistoriadores , por otro lado, aceptan los diagnósticos psiquiátricos. Sin embargo, a diferencia del modelo médico actual de los trastornos mentales , pueden argumentar que la mala crianza en las sociedades tribales causa las personalidades esquizoides de los chamanes. ^[178] Comentaristas como Paul Kurtz y otros han respaldado la idea de que las principales figuras religiosas experimentaron psicosis; escucharon voces y mostraron delirios de grandeza. ^[179]

La investigación psicológica clínica moderna ha señalado una serie de procesos que pueden precipitar episodios de esquizofrenia. Se han identificado una serie de sesgos y déficits cognitivos, entre ellos, sesgos de atribución en las interacciones sociales, dificultad para distinguir el habla interna del habla de fuentes externas (monitoreo de la fuente), dificultad para adaptar el habla a las necesidades del oyente, dificultades en las primeras etapas del procesamiento de la información visual (incluida una inhibición latente reducida ) y un sesgo atencional hacia las amenazas.

Se ha demostrado que algunas de estas tendencias empeoran o surgen bajo estrés emocional o en situaciones confusas. Al igual que con los hallazgos neurológicos relacionados, no son comunes a todos los individuos con diagnóstico de esquizofrenia, y no está claro hasta qué punto son específicos de la esquizofrenia en sí. ^[180] Sin embargo, los hallazgos de déficits cognitivos en la esquizofrenia son lo suficientemente confiables y consistentes como para que algunos investigadores sostengan que pueden ser parcialmente diagnósticos. ^[181]

Se ha informado que la capacidad deteriorada para apreciar los propios estados mentales y los de los demás es el mejor predictor de una escasa competencia social en la esquizofrenia, ^[182] y se han identificado características cognitivas similares en parientes cercanos de personas diagnosticadas con esquizofrenia, ^[183] ​​incluidas aquellas con trastorno esquizotípico de la personalidad .

Se han implicado varios factores emocionales en la esquizofrenia, y algunos modelos los sitúan en el centro del trastorno. Se pensaba que la aparición de un afecto embotado significaba que no experimentaban emociones fuertes, sin embargo, otros estudios han indicado que a menudo hay un nivel normal o incluso elevado de emocionalidad, particularmente en respuesta a eventos negativos o situaciones sociales estresantes. ^[184] Algunas teorías sugieren que los síntomas positivos de la esquizofrenia pueden resultar de o empeorar por las emociones negativas, incluidos los sentimientos depresivos, la baja autoestima ^[185] y los sentimientos de vulnerabilidad, inferioridad o soledad . ^[186] Los sentimientos negativos crónicos y las habilidades de afrontamiento desadaptativas pueden explicar parte de la asociación entre los estresores psicosociales y la sintomatología. ^[187] El comportamiento crítico y controlador de otras personas significativas ( emoción expresada alta ) causa un aumento de la excitación emocional ^[188] y una menor autoestima ^[189] y un aumento posterior de los síntomas positivos, como los pensamientos inusuales. Los países o culturas donde las personalidades esquizotípicas o los síntomas de esquizofrenia son más aceptados o valorados parecen estar asociados con una menor aparición de esquizofrenia o una mayor recuperación de la misma.

Estudios relacionados sugieren que el contenido de las creencias delirantes y psicóticas en la esquizofrenia puede ser significativo y desempeñar un papel causal o mediador al reflejar la historia de vida o las circunstancias sociales del individuo. ^[190] La posesión de creencias socioculturales poco comunes, por ejemplo debido al origen étnico, se ha vinculado con un aumento del diagnóstico de esquizofrenia. También se ha descubierto que la forma en que un individuo interpreta sus delirios y alucinaciones (por ejemplo, como amenazantes o como potencialmente positivos) influye en el funcionamiento y la recuperación de los pacientes. ^[191]

Otras líneas de trabajo relacionadas con el yo en la esquizofrenia han vinculado el trastorno con la disociación psicológica ^[192] o estados anormales de conciencia e identidad entendidos desde una perspectiva fenomenológica , como en los trastornos del yo . ^{[193] [194]}

El psiquiatra Tim Crow ha argumentado que la esquizofrenia puede ser el precio evolutivo que pagamos por una especialización del hemisferio cerebral izquierdo para el lenguaje . ^[195] Dado que la psicosis está asociada con mayores niveles de activación del hemisferio cerebral derecho y una reducción en el predominio habitual del hemisferio cerebral izquierdo, nuestras habilidades lingüísticas pueden haber evolucionado a costa de causar esquizofrenia cuando este sistema falla.

En la medicina alternativa , algunos profesionales creen que existe una gran cantidad de causas físicas para el diagnóstico de esquizofrenia. ^[196] Si bien algunas de estas explicaciones pueden resultar creíbles, otras (como el envenenamiento por metales pesados ​​y los desequilibrios nutricionales) han sido respaldadas al menos en parte por la investigación. ^{[47] [197] [198]}

La esquizofrenia se ha considerado un enigma evolutivo debido a la combinación de una alta heredabilidad agregada, una prevalencia relativamente alta (~1%) y un éxito reproductivo reducido. Una explicación podría ser un mayor éxito reproductivo por parte de parientes cercanos sin síntomas, pero esta explicación parece poco probable. No obstante, se ha argumentado que una pequeña dotación de genes que aumentan la esquizotipia puede aumentar el éxito reproductivo al aumentar rasgos como la creatividad, la capacidad verbal y la sensibilidad emocional. ^[199]