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Medicina personalizada

La medicina personalizada , también conocida como medicina de precisión o medicina de sistemas , es un modelo médico que divide a las personas en diferentes grupos , adaptando l...

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La medicina personalizada , también conocida como medicina de precisión o medicina de sistemas , es un modelo médico que divide a las personas en diferentes grupos , adaptando las decisiones , prácticas , intervenciones y/o productos médicos a cada paciente según su respuesta prevista o riesgo de enfermedad . Los términos medicina personalizada, medicina de precisión, medicina estratificada y medicina P4 se utilizan indistintamente para describir este concepto, aunque algunos autores y organizaciones distinguen entre estas expresiones en función de matices específicos. P4 son las siglas de "predictiva, preventiva, personalizada y participativa".

Si bien la adaptación del tratamiento a los pacientes se remonta al menos a la época de Hipócrates , [ 1 ] el uso del término ha aumentado en los últimos años gracias al desarrollo de nuevos enfoques diagnósticos e informáticos que permiten comprender la base molecular de la enfermedad , en particular la genómica . Esto proporciona un biomarcador claro para estratificar a los pacientes relacionados. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Entre los 14 Grandes Desafíos para la Ingeniería , una iniciativa patrocinada por la Academia Nacional de Ingeniería (NAE), la medicina personalizada se ha identificado como un enfoque clave y prometedor para "lograr decisiones óptimas de salud individual", superando así el desafío de " diseñar mejores medicamentos ". [ 5 ] [ 6 ]

Desarrollo del concepto

En la medicina personalizada, las pruebas diagnósticas se emplean a menudo para seleccionar terapias apropiadas y óptimas basadas en la genética del paciente o en sus otras características moleculares o celulares . [ 7 ] El uso de información genética ha jugado un papel importante en ciertos aspectos de la medicina personalizada (por ejemplo, farmacogenómica ), y el término se acuñó por primera vez en el contexto de la genética, aunque desde entonces se ha ampliado para abarcar todo tipo de medidas de personalización , [ 8 ] incluido el uso de proteómica , [ 9 ] análisis de imágenes, teranóstica basada en nanopartículas , [ 10 ] entre otras.

Diferencia entre medicina de precisión y medicina personalizada

La medicina de precisión es un modelo médico que propone la personalización de la atención sanitaria , adaptando las decisiones, los tratamientos, las prácticas o los productos médicos a un subgrupo de pacientes, en lugar del modelo de un solo fármaco para todos. [ 11 ] [ 12 ] En la medicina de precisión, las pruebas diagnósticas se emplean a menudo para seleccionar las terapias adecuadas y óptimas en función del contexto del contenido genético del paciente u otros análisis moleculares o celulares. [ 13 ] Las herramientas empleadas en la medicina de precisión pueden incluir diagnósticos moleculares , imágenes y análisis. [ 12 ] [ 14 ]

La medicina de precisión y la medicina personalizada (también llamada medicina individualizada ) son análogas, ya que aplican el perfil genético de una persona para guiar las decisiones clínicas sobre la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de una enfermedad. [ 15 ] La medicina personalizada se basa en los descubrimientos del Proyecto Genoma Humano . [ 15 ]

Al explicar la distinción del término similar de medicina personalizada , el Consejo de Asesores del Presidente de los Estados Unidos sobre Ciencia y Tecnología escribe: [ 16 ]

La medicina de precisión se refiere a la adaptación del tratamiento médico a las características individuales de cada paciente. No implica literalmente la creación de fármacos o dispositivos médicos exclusivos para un paciente, sino más bien la capacidad de clasificar a los individuos en subpoblaciones que difieren en su susceptibilidad a una enfermedad en particular, en la biología o el pronóstico de las enfermedades que puedan desarrollar, o en su respuesta a un tratamiento específico. De esta manera, las intervenciones preventivas o terapéuticas pueden concentrarse en quienes se beneficiarán, evitando gastos y efectos secundarios para quienes no lo harán. [ 16 ]

El uso del término «medicina de precisión» puede extenderse más allá de la selección de tratamientos para abarcar también la creación de productos médicos únicos para individuos específicos; por ejemplo, «...tejidos u órganos específicos del paciente para adaptar los tratamientos a diferentes personas». [ 17 ] Por lo tanto, en la práctica, el término se superpone tanto con la «medicina personalizada» que a menudo se usan indistintamente, aunque esta última a veces se malinterpreta como un tratamiento único para cada individuo. [ 18 ]

Fondo

Lo esencial

Cada persona tiene una variación única del genoma humano . [ 19 ] Aunque la mayor parte de la variación entre individuos no tiene efecto en la salud, la salud de un individuo proviene de la variación genética con comportamientos e influencias del entorno. [ 20 ] [ 13 ]

Los avances modernos en medicina personalizada se basan en tecnología que confirma la biología fundamental del paciente ( ADN , ARN o proteínas) , lo que en última instancia permite confirmar la enfermedad. Por ejemplo, técnicas personalizadas como la secuenciación del genoma pueden revelar mutaciones en el ADN que influyen en enfermedades que van desde la fibrosis quística hasta el cáncer. Otro método, llamado RNA-seq , puede mostrar qué moléculas de ARN están involucradas en enfermedades específicas. A diferencia del ADN, los niveles de ARN pueden cambiar en respuesta al entorno. Por lo tanto, la secuenciación del ARN puede proporcionar una comprensión más amplia del estado de salud de una persona. Estudios recientes han vinculado las diferencias genéticas entre individuos con la expresión del ARN , [ 21 ] la traducción [ 22 ] y los niveles de proteínas. [ 23 ]

Los conceptos de medicina personalizada pueden aplicarse a enfoques nuevos y transformadores de la atención sanitaria. La atención sanitaria personalizada se basa en la dinámica de la biología de sistemas y utiliza herramientas predictivas para evaluar los riesgos para la salud y diseñar planes de salud personalizados que ayuden a los pacientes a mitigar los riesgos, prevenir enfermedades y tratarlas con precisión cuando se presenten. Los conceptos de atención sanitaria personalizada están ganando cada vez más aceptación, y la Administración de Veteranos se ha comprometido a brindar una atención personalizada, proactiva y centrada en el paciente para todos los veteranos. [ 24 ] En algunos casos, la atención sanitaria personalizada puede adaptarse a la composición del agente causante de la enfermedad en lugar de a la composición genética del paciente; ejemplos de ello son las bacterias o los virus resistentes a los medicamentos. [ 25 ]

La medicina de precisión a menudo implica la aplicación de análisis panómicos y biología de sistemas para analizar la causa de la enfermedad de un paciente individual a nivel molecular y luego utilizar tratamientos dirigidos (posiblemente en combinación) para abordar el proceso de la enfermedad de ese paciente individual. Luego se realiza un seguimiento de la respuesta del paciente lo más de cerca posible, a menudo utilizando medidas indirectas como la carga tumoral (en lugar de resultados reales, como la tasa de supervivencia a cinco años), y el tratamiento se adapta con precisión a la respuesta del paciente. [ 26 ] [ 27 ] La rama de la medicina de precisión que aborda el cáncer se denomina "oncología de precisión". [ 28 ] [ 29 ] El campo de la medicina de precisión que está relacionado con los trastornos psiquiátricos y la salud mental se denomina "psiquiatría de precisión". [ 30 ] [ 31 ]

La diferencia interpersonal de la patología molecular es diversa, al igual que la diferencia interpersonal en el exposoma , que influye en los procesos de la enfermedad a través del interactoma dentro del microambiente tisular , de manera diferencial de persona a persona. Como base teórica de la medicina de precisión, el "principio de enfermedad única" [ 32 ] surgió para abarcar el fenómeno ubicuo de la heterogeneidad de la etiología y patogénesis de la enfermedad . El principio de enfermedad única se describió por primera vez en enfermedades neoplásicas como el principio tumoral único. [ 33 ] Dado que el exposoma es un concepto común de epidemiología , la medicina de precisión está entrelazada con la epidemiología patológica molecular , que es capaz de identificar biomarcadores potenciales para la medicina de precisión. [ 34 ]

Método

Para que los médicos sepan si una mutación está relacionada con una determinada enfermedad, los investigadores suelen realizar un estudio denominado " estudio de asociación de genoma completo " (estudio GWA). Este estudio analiza una enfermedad y luego secuencia el genoma de muchos pacientes con esa enfermedad en particular para buscar mutaciones compartidas. Las mutaciones que un estudio GWA determina que están relacionadas con una enfermedad pueden utilizarse para diagnosticarla en futuros pacientes, analizando su secuencia genómica para encontrar la misma mutación. El primer estudio GWA, realizado en 2005, estudió a pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE). [ 35 ] Se encontraron dos mutaciones diferentes, cada una con una variación en un solo nucleótido (denominadas polimorfismos de un solo nucleótido o SNP), que estaban asociadas con la DMAE. Los estudios GWA como este han tenido mucho éxito en la identificación de variaciones genéticas comunes asociadas con enfermedades. A principios de 2014, se habían completado más de 1300 estudios GWA. [ 36 ]

evaluación del riesgo de enfermedad

Múltiples genes influyen colectivamente en la probabilidad de desarrollar muchas enfermedades comunes y complejas. [ 20 ] La medicina personalizada también puede utilizarse para predecir el riesgo de una persona de padecer una enfermedad en particular, basándose en uno o incluso varios genes. Este enfoque utiliza la misma tecnología de secuenciación para centrarse en la evaluación del riesgo de enfermedad, lo que permite al médico iniciar un tratamiento preventivo antes de que la enfermedad se manifieste en su paciente. Por ejemplo, si se descubre que una mutación del ADN aumenta el riesgo de una persona de desarrollar diabetes tipo 2 , esta persona puede comenzar a realizar cambios en su estilo de vida que disminuirán sus probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2 más adelante en la vida.

Práctica

La capacidad de brindar medicina de precisión a los pacientes en entornos clínicos rutinarios depende de la disponibilidad de pruebas de perfil molecular, por ejemplo, secuenciación de ADN de la línea germinal individual. [ 37 ] Si bien la medicina de precisión actualmente individualiza el tratamiento principalmente en base a pruebas genómicas (por ejemplo, Oncotype DX [ 38 ] ), se están desarrollando varias modalidades tecnológicas prometedoras, desde técnicas que combinan espectrometría y poder computacional hasta imágenes en tiempo real de los efectos de los fármacos en el cuerpo. [ 39 ] Muchos aspectos diferentes de la medicina de precisión se prueban en entornos de investigación (por ejemplo, proteoma, microbioma), pero en la práctica rutinaria no se utilizan todos los insumos disponibles. La capacidad de practicar la medicina de precisión también depende de las bases de conocimiento disponibles para ayudar a los clínicos a tomar medidas basadas en los resultados de las pruebas. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Los primeros estudios que aplicaron medicina de precisión basada en ómicas a cohortes de individuos con enfermedad no diagnosticada han dado como resultado una tasa de diagnóstico de ~35% con ~1 de cada 5 recién diagnosticados recibiendo recomendaciones sobre cambios en la terapia. [ 43 ] Se ha sugerido que, hasta que la farmacogenética se desarrolle más y pueda predecir las respuestas individuales al tratamiento, los ensayos N-de-1 son el mejor método para identificar a los pacientes que responden a los tratamientos. [ 44 ] [ 45 ]

En cuanto al tratamiento, la medicina personalizada puede implicar el uso de productos médicos personalizados, como cócteles de fármacos preparados en farmacias [ 46 ] o dispositivos personalizados [ 47 ] . También puede prevenir interacciones farmacológicas perjudiciales, aumentar la eficiencia general en la prescripción de medicamentos y reducir los costos asociados a la atención médica [ 48 ] .

La cuestión de quién se beneficia de la genómica financiada con fondos públicos es una consideración importante de salud pública, y es necesario prestar atención para garantizar que la implementación de la medicina genómica no afiance aún más las preocupaciones sobre la equidad social. [ 49 ]

Inteligencia artificial en la medicina de precisión

La inteligencia artificial está proporcionando un cambio de paradigma hacia la medicina de precisión. [ 50 ] Los algoritmos de aprendizaje automático se utilizan para la secuencia genómica y para analizar y extraer inferencias de las vastas cantidades de datos que pacientes e instituciones de salud registran en cada momento. [ 51 ] Las técnicas de IA se utilizan en la medicina cardiovascular de precisión para comprender los genotipos y fenotipos en enfermedades existentes, mejorar la calidad de la atención al paciente, permitir la rentabilidad y reducir las tasas de reingreso y mortalidad. [ 52 ] Un artículo de 2021 informó que el aprendizaje automático pudo predecir los resultados de los ensayos clínicos de fase III (para el tratamiento del cáncer de próstata) con una precisión del 76 %. [ 53 ] Esto sugiere que los datos de los ensayos clínicos podrían proporcionar una fuente práctica para herramientas basadas en aprendizaje automático para la medicina de precisión.

La medicina de precisión puede ser susceptible a formas sutiles de sesgo algorítmico . Por ejemplo, la presencia de múltiples campos de entrada con valores introducidos por múltiples observadores puede crear distorsiones en la forma en que se entienden e interpretan los datos. [ 54 ] Un artículo de 2020 mostró que entrenar modelos de aprendizaje automático de forma específica para la población (es decir, entrenar modelos específicamente para pacientes negros con cáncer) puede producir un rendimiento significativamente superior al de los modelos no específicos de la población. [ 55 ]

Iniciativa de Medicina de Precisión

En su discurso sobre el Estado de la Unión de 2015 , el entonces presidente de los Estados Unidos, Barack Obama, declaró su intención de otorgar 215 millones de dólares [ 56 ] de financiación a la " Iniciativa de Medicina de Precisión " de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos . [ 57 ] Un objetivo a corto plazo de esta iniciativa era expandir la genómica del cáncer para desarrollar mejores métodos de prevención y tratamiento. [ 58 ] A largo plazo, la Iniciativa de Medicina de Precisión tenía como objetivo construir una base de conocimiento científico integral mediante la creación de una red nacional de científicos y el inicio de un estudio de cohorte nacional de un millón de estadounidenses para ampliar nuestra comprensión de la salud y la enfermedad. [ 59 ] La declaración de misión de la Iniciativa de Medicina de Precisión decía: "Permitir una nueva era de la medicina a través de la investigación, la tecnología y las políticas que empoderen a pacientes, investigadores y proveedores para trabajar juntos hacia el desarrollo de tratamientos individualizados". [ 60 ] En 2016, esta iniciativa pasó a llamarse "All of Us" y, para enero de 2018, 10 000 personas se habían inscrito en su fase piloto . [ 61 ]

Beneficios de la medicina de precisión

La medicina de precisión ayuda a los profesionales sanitarios a comprender mejor los numerosos factores —como el entorno, el estilo de vida y la herencia— que influyen en la salud, la enfermedad o la afección de un paciente. Esta información les permite predecir con mayor exactitud qué tratamientos serán más eficaces y seguros, o incluso cómo prevenir la aparición de la enfermedad. Además, ofrece los siguientes beneficios:

  • cambiar el enfoque en la medicina de la reacción a la prevención.
  • predecir la susceptibilidad a la enfermedad
  • mejorar la detección de enfermedades
  • prevenir la progresión de la enfermedad
  • personalizar las estrategias de prevención de enfermedades
  • recetar medicamentos más eficaces
  • evitar prescribir medicamentos con efectos secundarios negativos predecibles
  • reducir el tiempo, el costo y la tasa de fracaso de los ensayos clínicos farmacéuticos
  • eliminar las ineficiencias del método de ensayo y error que inflan los costos de la atención médica y socavan la atención al paciente.

Aplicaciones

Los avances en medicina personalizada crearán un enfoque de tratamiento más unificado, específico para cada individuo y su genoma. La medicina personalizada puede proporcionar mejores diagnósticos con una intervención más temprana, un desarrollo de fármacos más eficiente y terapias más dirigidas. [ 62 ]

Diagnóstico e intervención

Tener la capacidad de examinar a un paciente de forma individual permitirá un diagnóstico más preciso y un plan de tratamiento específico. El genotipado es el proceso de obtener la secuencia de ADN de un individuo mediante ensayos biológicos . [ 63 ] Al tener un registro detallado de la secuencia de ADN de un individuo, su genoma puede compararse con un genoma de referencia, como el del Proyecto Genoma Humano , para evaluar las variaciones genéticas existentes que pueden explicar posibles enfermedades. Varias empresas privadas, como 23andMe , Navigenics e Illumina , han creado secuenciación genómica directa al consumidor accesible al público. [ 19 ] Tener esta información de los individuos puede luego aplicarse para tratarlos de manera efectiva. La composición genética de un individuo también juega un papel importante en cómo responde a un tratamiento determinado y, por lo tanto, conocer su contenido genético puede cambiar el tipo de tratamiento que recibe.

Un aspecto de esto es la farmacogenómica , que utiliza el genoma de un individuo para proporcionar una prescripción de medicamentos más informada y personalizada. [ 64 ] A menudo, los medicamentos se prescriben con la idea de que funcionarán relativamente igual para todos, pero en la aplicación de medicamentos, hay una serie de factores que deben considerarse. El registro detallado de la información genética del individuo ayudará a prevenir eventos adversos, permitirá dosis apropiadas y creará la máxima eficacia con las prescripciones de medicamentos. [ 19 ] Por ejemplo, la warfarina es el anticoagulante oral aprobado por la FDA que se prescribe comúnmente a pacientes con coágulos de sangre. Debido a la significativa variabilidad interindividual de la warfarina en farmacocinética y farmacodinámica , su tasa de eventos adversos se encuentra entre las más altas de todos los medicamentos comúnmente prescritos. [ 5 ] Sin embargo, con el descubrimiento de variantes polimórficas en los genotipos CYP2C9 y VKORC1, dos genes que codifican la respuesta anticoagulante individual, [ 65 ] [ 66 ] los médicos pueden utilizar el perfil genético de los pacientes para prescribir dosis óptimas de warfarina para prevenir efectos secundarios como hemorragias graves y permitir una eficacia terapéutica más temprana y mejor. [ 5 ] El proceso farmacogenómico para el descubrimiento de variantes genéticas que predicen eventos adversos a un fármaco específico se ha denominado toxicgnóstico . [ 67 ]

Un aspecto de una plataforma teranóstica aplicada a la medicina personalizada puede ser el uso de pruebas diagnósticas para guiar la terapia. Las pruebas pueden incluir imágenes médicas como agentes de contraste para resonancia magnética (agentes T1 y T2), marcadores fluorescentes ( colorantes orgánicos y puntos cuánticos inorgánicos ) y agentes de imagen nuclear ( radiotrazadores PET o agentes SPECT ). [ 10 ] [ 68 ] o pruebas de laboratorio in vitro [ 69 ] incluyendo secuenciación de ADN [ 70 ] y a menudo involucran algoritmos de aprendizaje profundo que ponderan el resultado de las pruebas para varios biomarcadores . [ 71 ]

Además del tratamiento específico, la medicina personalizada puede contribuir significativamente a los avances en la atención preventiva. Por ejemplo, a muchas mujeres ya se les realiza un genotipado para detectar ciertas mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 si tienen predisposición debido a antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario. [ 72 ] A medida que se identifican más causas de enfermedades según las mutaciones presentes en el genoma, resulta más fácil detectarlas en un individuo. De esta manera, se pueden tomar medidas para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Incluso si se encuentran mutaciones en el genoma, conocer los detalles del ADN puede reducir el impacto o retrasar la aparición de ciertas enfermedades. [ 62 ] El análisis genético de un individuo permitirá tomar decisiones mejor fundamentadas para determinar el origen de la enfermedad y, por lo tanto, tratarla o prevenir su progresión. Esto será extremadamente útil para enfermedades como el Alzheimer o ciertos tipos de cáncer que se cree que están relacionados con mutaciones en nuestro ADN. [ 62 ]

Una herramienta que se utiliza actualmente para evaluar la eficacia y seguridad de un fármaco en un grupo o subgrupo específico de pacientes son los diagnósticos complementarios . Esta tecnología consiste en un análisis desarrollado durante o después de la comercialización del fármaco, que resulta útil para optimizar el tratamiento terapéutico individualizado. [ 73 ] Estos diagnósticos complementarios incorporan la información farmacogenómica del fármaco en su etiqueta de prescripción con el fin de facilitar la toma de la decisión terapéutica más óptima para el paciente. [ 73 ]

Un proceso integral de terapia personalizada contra el cáncer. La secuenciación del genoma permitirá una prescripción de medicamentos más precisa y personalizada, así como una terapia dirigida a cada paciente.

Desarrollo y uso de fármacos

Contar con la información genómica de un individuo puede ser significativo en el proceso de desarrollo de fármacos mientras esperan la aprobación de la FDA para su uso público. Tener un registro detallado de la composición genética de un individuo puede ser una gran ventaja para decidir si un paciente puede ser seleccionado para su inclusión o exclusión en las etapas finales de un ensayo clínico. [ 62 ] Ser capaz de identificar a los pacientes que más se beneficiarán de un ensayo clínico aumentará la seguridad de los pacientes frente a los resultados adversos causados ​​por el producto en prueba y permitirá ensayos más pequeños y rápidos que conllevan menores costos generales. [ 74 ] Además, los fármacos que se consideran ineficaces para la población en general pueden obtener la aprobación de la FDA utilizando genomas personales para calificar la eficacia y la necesidad de ese fármaco o terapia específicos, incluso si solo los necesita un pequeño porcentaje de la población. [ 62 ] [ 75 ]

Los médicos suelen utilizar una estrategia de ensayo y error hasta encontrar la terapia de tratamiento más eficaz para su paciente. [ 62 ] Con la medicina personalizada, estos tratamientos pueden adaptarse de forma más específica prediciendo cómo responderá el cuerpo de un individuo y si el tratamiento funcionará en función de su genoma. [ 19 ] Esto se ha resumido como "terapia con el fármaco adecuado en la dosis adecuada en el paciente adecuado". [ 76 ] Este enfoque también sería más rentable y preciso. [ 62 ] Por ejemplo, el tamoxifeno solía ser un fármaco comúnmente recetado a mujeres con cáncer de mama ER+, pero el 65 % de las mujeres que lo tomaban inicialmente desarrollaban resistencia. Tras la investigación de personas como David Flockhart , se descubrió que las mujeres con ciertas mutaciones en su gen CYP2D6 , un gen que codifica la enzima metabolizadora, no podían descomponer el tamoxifeno de forma eficiente, lo que lo convertía en un tratamiento ineficaz para ellas. [ 77 ] Ahora se realiza el genotipado de las mujeres para estas mutaciones específicas con el fin de seleccionar el tratamiento más eficaz.

La detección de estas mutaciones se realiza mediante cribado de alto rendimiento o cribado fenotípico . Varias empresas farmacéuticas y de descubrimiento de fármacos están utilizando estas tecnologías no solo para avanzar en el estudio de la medicina personalizada, sino también para potenciar la investigación genética . Los enfoques alternativos multiobjetivo al método tradicional de cribado de bibliotecas de transfección "directa" pueden incluir la transfección inversa o la quimiogenómica .

La formulación magistral en farmacia es otra aplicación de la medicina personalizada. Si bien no necesariamente utiliza información genética, la producción personalizada de un fármaco cuyas diversas propiedades (por ejemplo, dosis, selección de ingredientes, vía de administración, etc.) se seleccionan y adaptan a cada paciente se considera un área de la medicina personalizada (a diferencia de las dosis unitarias o combinaciones de dosis fijas producidas en masa) . También se están desarrollando enfoques computacionales y matemáticos para predecir las interacciones farmacológicas . Por ejemplo, las superficies de respuesta fenotípica modelan las relaciones entre los fármacos, sus interacciones y los biomarcadores de un individuo.

Un área activa de investigación es la administración eficiente de medicamentos personalizados generados a partir de la formulación farmacéutica a los sitios de la enfermedad en el cuerpo. [ 6 ] Por ejemplo, los investigadores están tratando de diseñar nanotransportadores que puedan dirigirse con precisión al sitio específico mediante imágenes en tiempo real y el análisis de la farmacodinámica de la administración del fármaco . [ 78 ] Se están investigando varios nanotransportadores candidatos, como nanopartículas de óxido de hierro , puntos cuánticos , nanotubos de carbono , nanopartículas de oro y nanopartículas de sílice. [ 10 ] La alteración de la química de la superficie permite que estas nanopartículas se carguen con fármacos, así como evitar la respuesta inmune del cuerpo, lo que hace posible la teranóstica basada en nanopartículas. [ 6 ] [ 10 ] Las estrategias de focalización de los nanotransportadores varían según la enfermedad. Por ejemplo, si la enfermedad es cáncer, un enfoque común es identificar el biomarcador expresado en la superficie de las células cancerosas y cargar su vector de focalización asociado en el nanotransportador para lograr el reconocimiento y la unión; La escala de tamaño de los nanotransportadores también se diseñará para alcanzar el efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) en la focalización tumoral. [ 10 ] Si la enfermedad está localizada en un órgano específico, como el riñón, la superficie de los nanotransportadores puede recubrirse con un ligando determinado que se une a los receptores dentro de ese órgano para lograr la administración dirigida del fármaco al órgano y evitar la captación inespecífica. [ 79 ] A pesar del gran potencial de este sistema de administración de fármacos basado en nanopartículas, aún queda un progreso significativo por hacer en el campo, y los nanotransportadores todavía se están investigando y modificando para cumplir con los estándares clínicos. [ 10 ] [ 78 ]

teranóstica

La teranóstica es un enfoque personalizado en medicina nuclear , que utiliza moléculas similares tanto para imágenes (diagnóstico) como para terapia. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] El término es una combinación de " terapéutica " y " diagnóstico ". Sus aplicaciones más comunes son la unión de radionúclidos (emisores de rayos gamma o positrones) a moléculas para imágenes SPECT o PET , o emisores de electrones para radioterapia . Uno de los primeros ejemplos es el uso de yodo radiactivo para el tratamiento de personas con cáncer de tiroides . [ 80 ] Otros ejemplos incluyen anticuerpos anti- CD20 radiomarcados (por ejemplo, Bexxar ) para el tratamiento del linfoma , radio-223 para el tratamiento de metástasis óseas , lutecio-177 DOTATATE para el tratamiento de tumores neuroendocrinos y lutecio-177 PSMA para el tratamiento del cáncer de próstata . [ 80 ] Un reactivo comúnmente utilizado es la fluorodesoxiglucosa , que utiliza el isótopo flúor-18 . [ 83 ]

Proteómica respiratoria

Preparación de una muestra de proteómica en un soporte de muestra para su análisis mediante espectrometría de masas.

Las enfermedades respiratorias afectan a la humanidad a nivel mundial, y las enfermedades pulmonares crónicas (p. ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, entre otras) y el cáncer de pulmón causan una morbilidad y mortalidad considerables. Estas afecciones son muy heterogéneas y requieren un diagnóstico precoz. Sin embargo, los síntomas iniciales son inespecíficos y el diagnóstico clínico suele realizarse tardíamente. En los últimos años, la medicina personalizada ha surgido como un enfoque de atención médica que utiliza tecnología novedosa [ 9 ] con el objetivo de personalizar los tratamientos según las necesidades médicas específicas de cada paciente. En concreto, la proteómica se utiliza para analizar una serie de expresiones proteicas, en lugar de un único biomarcador [ 84 ] . Las proteínas controlan las actividades biológicas del organismo, incluyendo la salud y la enfermedad, por lo que la proteómica resulta útil para el diagnóstico precoz. En el caso de las enfermedades respiratorias, la proteómica analiza diversas muestras biológicas, como suero, células sanguíneas, líquido de lavado broncoalveolar (LBA), líquido de lavado nasal (LLN), esputo, entre otras. [ 84 ] La identificación y cuantificación de la expresión proteica completa de estas muestras biológicas se lleva a cabo mediante espectrometría de masas y técnicas analíticas avanzadas. [ 85 ] La proteómica respiratoria ha logrado avances significativos en el desarrollo de la medicina personalizada para apoyar la atención médica en los últimos años. Por ejemplo, en un estudio realizado por Lazzari et al. en 2012, el enfoque basado en la proteómica ha mejorado sustancialmente la identificación de múltiples biomarcadores de cáncer de pulmón que pueden usarse para adaptar tratamientos personalizados para pacientes individuales. [ 86 ] Cada vez más estudios han demostrado la utilidad de la proteómica para proporcionar terapias dirigidas para enfermedades respiratorias. [ 84 ]

Genómica del cáncer

En las últimas décadas, la investigación oncológica ha revelado mucho sobre la diversidad genética de los distintos tipos de cáncer que, en la patología tradicional, parecen idénticos . Asimismo, ha aumentado la concienciación sobre la heterogeneidad tumoral , es decir, la diversidad genética dentro de un mismo tumor. Entre otras perspectivas, estos descubrimientos plantean la posibilidad de que fármacos que no han dado buenos resultados en la población general puedan ser eficaces en una proporción de casos con perfiles genéticos específicos.

La oncogenómica personalizada es la aplicación de la medicina personalizada a la genómica del cáncer. Se utilizan métodos de secuenciación de alto rendimiento para caracterizar los genes asociados al cáncer, con el fin de comprender mejor la patología de la enfermedad y mejorar el desarrollo de fármacos . La oncogenómica es una de las ramas más prometedoras de la genómica , especialmente por sus implicaciones en la terapia farmacológica. Algunos ejemplos son:

  • El trastuzumab (nombres comerciales Herclon, Herceptin) es un fármaco de anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor HER2/neu . Su principal uso es el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama. Este fármaco solo se utiliza si el cáncer de la paciente presenta sobreexpresión del receptor HER2/neu. Se utilizan dos pruebas de tipificación tisular para evaluar la posible respuesta al tratamiento con Herceptin en las pacientes. Estas pruebas son la inmunohistoquímica (IHC) y la hibridación fluorescente in situ (FISH) [ 87 ]. Solo las pacientes Her2+ recibirán tratamiento con Herceptin (trastuzumab) [ 88 ].
  • Los inhibidores de la tirosina quinasa, como el imatinib (comercializado como Gleevec), se han desarrollado para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC), en la que el gen de fusión BCR-ABL (producto de una translocación recíproca entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22) está presente en más del 95 % de los casos y produce una señalización proteica hiperactivada mediada por abl. Estos medicamentos inhiben específicamente la proteína tirosina quinasa Ableson (ABL) y, por lo tanto, son un ejemplo paradigmático de « diseño racional de fármacos » basado en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad. [ 89 ]
  • El informe FoundationOne CDx, elaborado por Foundation Medicine , analiza los genes en las biopsias tumorales de pacientes individuales y recomienda medicamentos específicos.
  • Una alta carga mutacional es indicativa de respuesta a la inmunoterapia , y también se han asociado patrones específicos de mutaciones con la exposición previa a fármacos citotóxicos contra el cáncer. [ 90 ]

Cribado poblacional

Mediante el uso de tecnologías de genómica ( microarrays ), proteómica (arrays de tejidos) e imagenología ( fMRI , micro-CT ), se puede obtener fácilmente información a escala molecular sobre los pacientes. Estos denominados biomarcadores moleculares han demostrado ser eficaces en el pronóstico de enfermedades, como el cáncer. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] Las tres áreas principales de predicción del cáncer son la recurrencia, la susceptibilidad y la supervivencia. [ 94 ] La combinación de información a escala molecular con datos clínicos a macroescala, como el tipo de tumor y otros factores de riesgo, mejora significativamente el pronóstico. [ 94 ] En consecuencia, gracias al uso de biomarcadores moleculares, especialmente la genómica, el pronóstico o la predicción del cáncer se ha vuelto muy eficaz, sobre todo al analizar grandes poblaciones. [ 95 ] En esencia, el análisis genómico poblacional permite identificar a las personas en riesgo de padecer enfermedades, lo que puede contribuir a las medidas preventivas. [ 95 ]

Los datos genéticos pueden utilizarse para construir puntuaciones poligénicas , que estiman rasgos como el riesgo de enfermedad sumando los efectos estimados de las variantes individuales descubiertas mediante un estudio de asociación del genoma completo (GWA). Estas se han utilizado para una amplia variedad de afecciones, como el cáncer, la diabetes y la enfermedad de las arterias coronarias. [ 96 ] [ 97 ] Muchas variantes genéticas están asociadas con la ascendencia, y sigue siendo un desafío tanto generar estimaciones precisas como separar las variantes biológicamente relevantes de aquellas que están asociadas de forma coincidente. Las estimaciones generadas a partir de una población no suelen ser bien transferibles a otras, lo que requiere métodos sofisticados y datos más diversos y globales. [ 98 ] [ 99 ] La mayoría de los estudios han utilizado datos de personas con ascendencia europea, lo que ha llevado a solicitar prácticas genómicas más equitativas para reducir las disparidades en salud. [ 100 ] Además, si bien las puntuaciones poligénicas tienen cierta precisión predictiva, sus interpretaciones se limitan a estimar el percentil de un individuo y se necesita investigación traslacional para su uso clínico. [ 101 ]

Desafíos

A medida que la medicina personalizada se practica más ampliamente, surgen varios desafíos. Los enfoques actuales sobre derechos de propiedad intelectual, políticas de reembolso, privacidad del paciente, sesgos de datos y confidencialidad, así como la supervisión regulatoria, tendrán que ser redefinidos y reestructurados para adaptarse a los cambios que la medicina personalizada traerá a la atención médica. [ 102 ] Por ejemplo, una encuesta realizada en el Reino Unido concluyó que el 63% de los adultos del Reino Unido no se sienten cómodos con que sus datos personales se utilicen para el uso de IA en el campo médico. [ 103 ] Además, el análisis de los datos de diagnóstico adquiridos es un desafío reciente de la medicina personalizada y su implementación. [ 40 ] Por ejemplo, los datos genéticos obtenidos de la secuenciación de próxima generación requieren un procesamiento de datos intensivo en computadora antes de su análisis. [ 104 ] En el futuro, se requerirán herramientas adecuadas para acelerar la adopción de la medicina personalizada a otros campos de la medicina, lo que requiere la cooperación interdisciplinaria de expertos de campos de investigación específicos, como medicina , oncología clínica , biología e inteligencia artificial .

Supervisión regulatoria

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha comenzado a tomar iniciativas para integrar la medicina personalizada en sus políticas regulatorias . En octubre de 2013, la agencia publicó un informe titulado " Allanando el camino para la medicina personalizada: el papel de la FDA en una nueva era del desarrollo de productos médicos ", en el que describió los pasos que tendría que tomar para integrar la información genética y de biomarcadores para uso clínico y desarrollo de fármacos. [ 74 ] Estos incluían el desarrollo de estándares regulatorios específicos , métodos de investigación y materiales de referencia . [ 74 ] Un ejemplo de esta última categoría en la que estaban trabajando es una "biblioteca de referencia genómica", destinada a mejorar la calidad y confiabilidad de diferentes plataformas de secuenciación . [ 74 ] Un desafío importante para quienes regulan la medicina personalizada es cómo demostrar su efectividad en relación con el estándar de atención actual . [ 105 ] La nueva tecnología debe evaluarse tanto en términos de efectividad clínica como de costo, y a partir de 2013, los organismos reguladores no tenían un método estandarizado. [ 105 ]

Derechos de propiedad intelectual

Como ocurre con cualquier innovación en medicina, la inversión y el interés en la medicina personalizada están influenciados por los derechos de propiedad intelectual. [ 102 ] Ha habido mucha controversia en torno a la protección de patentes para herramientas de diagnóstico, genes y biomarcadores. [ 106 ] En junio de 2013, la Corte Suprema de los Estados Unidos dictaminó que los genes de origen natural no pueden patentarse, mientras que el "ADN sintético" que se edita o crea artificialmente sí puede patentarse. La Oficina de Patentes está revisando actualmente varias cuestiones relacionadas con las leyes de patentes para la medicina personalizada, como si las pruebas genéticas secundarias "confirmatorias" posteriores al diagnóstico inicial pueden gozar de inmunidad total frente a las leyes de patentes. Quienes se oponen a las patentes argumentan que las patentes sobre secuencias de ADN son un impedimento para la investigación en curso, mientras que los defensores señalan la exención de investigación y destacan que las patentes son necesarias para atraer y proteger las inversiones financieras requeridas para la investigación comercial y el desarrollo y avance de los servicios ofrecidos. [ 106 ]

Políticas de reembolso

Las políticas de reembolso deberán redefinirse para adaptarse a los cambios que la medicina personalizada traerá al sistema de salud. Algunos de los factores que deben considerarse son el nivel de eficacia de varias pruebas genéticas en la población general, la relación costo-efectividad con respecto a los beneficios, cómo gestionar los sistemas de pago para afecciones extremadamente raras y cómo redefinir el concepto de seguro de "riesgo compartido" para incorporar el efecto del nuevo concepto de "factores de riesgo individuales". [ 102 ] El estudio, Barreras para el uso de la medicina personalizada en el cáncer de mama , tomó dos pruebas de diagnóstico diferentes: BRACAnalysis y Oncotype DX. Estas pruebas tienen tiempos de respuesta superiores a diez días, lo que provoca fallos en las pruebas y retrasos en los tratamientos. Los pacientes no reciben reembolso por estos retrasos, lo que resulta en que no se soliciten las pruebas. En última instancia, esto lleva a que los pacientes tengan que pagar de su bolsillo los tratamientos porque las compañías de seguros no quieren aceptar los riesgos involucrados. [ 107 ]

Privacidad y confidencialidad del paciente

Quizás el aspecto más crítico de la comercialización de la medicina personalizada sea la protección de los pacientes. Uno de los mayores problemas radica en el temor y las posibles consecuencias para los pacientes con predisposición genética o que no responden a ciertos tratamientos. Esto incluye los efectos psicológicos que los resultados de las pruebas genéticas pueden tener en los pacientes. El derecho de los familiares que no dan su consentimiento directo es otro aspecto importante, dado que las predisposiciones y los riesgos genéticos son hereditarios. También deben considerarse las implicaciones para ciertos grupos étnicos y la presencia de un alelo común. [ 102 ]

Además, podríamos referirnos al problema de la privacidad en todas las capas de la medicina personalizada, desde el descubrimiento hasta el tratamiento. Uno de los principales problemas es el consentimiento de los pacientes para que su información se utilice en algoritmos de pruebas genéticas, principalmente algoritmos de IA. El consentimiento de la institución que proporciona los datos que se utilizarán también es una preocupación importante. [ 103 ] En 2008, se aprobó la Ley de No Discriminación por Información Genética (GINA) en un esfuerzo por minimizar el temor de los pacientes que participan en la investigación genética al garantizar que su información genética no será mal utilizada por empleadores o aseguradoras. [ 102 ] El 19 de febrero de 2015, la FDA emitió un comunicado de prensa titulado: "La FDA permite la comercialización de la primera prueba genética directa al consumidor para el síndrome de Bloom. [ 8 ]

sesgos en los datos

Los sesgos en los datos también desempeñan un papel fundamental en la medicina personalizada. Es importante asegurar que la muestra de genes que se analiza provenga de poblaciones diferentes. Esto garantiza que las muestras no presenten los mismos sesgos humanos que utilizamos en la toma de decisiones. [ 108 ]

En consecuencia, si los algoritmos diseñados para la medicina personalizada están sesgados, el resultado del algoritmo también lo estará debido a la falta de pruebas genéticas en ciertas poblaciones. [ 109 ] Por ejemplo, los resultados del Estudio del Corazón de Framingham han dado lugar a resultados sesgados en la predicción del riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto se debe a que la muestra se analizó únicamente en personas blancas y, al aplicarse a la población no blanca, los resultados se sesgaron, sobreestimando y subestimando los riesgos de enfermedad cardiovascular. [ 110 ]

Implementación

Se deben abordar varios problemas antes de que se pueda implementar la medicina personalizada. Se ha analizado muy poco del genoma humano, e incluso si los proveedores de atención médica tuvieran acceso a la información genética completa de un paciente, muy poco de ella podría aprovecharse eficazmente para el tratamiento. [ 111 ] También surgen desafíos al procesar cantidades tan grandes de datos genéticos. Incluso con tasas de error tan bajas como 1 por cada 100 kilobases, el procesamiento de un genoma humano podría tener aproximadamente 30 000 errores. [ 112 ] Esta cantidad de errores, especialmente al intentar identificar marcadores específicos, puede dificultar los descubrimientos y la verificabilidad. Hay métodos para superar esto, pero son computacionalmente exigentes y costosos. También hay problemas desde el punto de vista de la efectividad, ya que después de que se ha procesado el genoma, la función en las variaciones entre genomas debe analizarse mediante estudios de todo el genoma. Si bien el impacto de los SNP descubiertos en este tipo de estudios se puede predecir, se debe hacer más trabajo para controlar las enormes cantidades de variación que pueden ocurrir debido al tamaño del genoma que se está estudiando. [ 112 ] Para avanzar eficazmente en esta área, se deben tomar medidas para asegurar que los datos que se analizan sean buenos, y se debe adoptar una perspectiva más amplia en términos de analizar múltiples SNP para un fenotipo. El problema más apremiante que la implementación de la medicina personalizada es aplicar los resultados del mapeo genético para mejorar el sistema de atención médica. Esto no solo se debe a la infraestructura y la tecnología requeridas para una base de datos centralizada de datos genómicos, sino también a que los médicos que tendrían acceso a estas herramientas probablemente no podrían aprovecharlas por completo. [ 112 ] Para implementar verdaderamente un sistema de atención médica de medicina personalizada, debe haber un cambio de extremo a extremo.

El Instituto de Estudios del Futuro de Copenhague y Roche crearon FutureProofing Healthcare [ 113 ] , que genera un Índice de Salud Personalizada, el cual evalúa el desempeño de diferentes países según 27 indicadores distintos de salud personalizada en cuatro categorías denominadas «Signos Vitales». Han organizado conferencias en numerosos países para analizar sus hallazgos. [ 114 ] [ 115 ]

Medicina de sistemas

La medicina de sistemas es un campo de estudio interdisciplinario que considera los sistemas del cuerpo humano como parte de un todo integrado, incorporando interacciones bioquímicas, fisiológicas y ambientales. La medicina de sistemas se basa en la ciencia de sistemas y la biología de sistemas , y considera las interacciones complejas dentro del cuerpo humano a la luz de la genómica , el comportamiento y el entorno del paciente . [ 116 ]

Los primeros usos del término medicina de sistemas aparecieron en 1992, en un artículo sobre medicina de sistemas y farmacología de T. Kamada. [ 117 ]

Un tema importante en la medicina de sistemas y la biomedicina de sistemas es el desarrollo de modelos computacionales que describen la progresión de la enfermedad y el efecto de las intervenciones terapéuticas. [ 118 ] [ 119 ]

Enfoques más recientes incluyen la redefinición de fenotipos de enfermedades basados ​​en mecanismos comunes en lugar de síntomas. Estos proporcionan objetivos terapéuticos, incluyendo la farmacología de redes [ 120 ] y el reposicionamiento de fármacos [ 121 ] . Desde 2018, existe una revista científica especializada, Systems Medicine [ 122 ] .

Escuelas fundamentales de medicina de sistemas

Esencialmente, los problemas que aborda la medicina de sistemas pueden tratarse de dos maneras básicas: medicina de sistemas moleculares (MSM) y medicina de sistemas de organismos (OSM): [ 123 ] [ 124 ]

Medicina de sistemas moleculares (MSM)

Este enfoque se basa en tecnologías ómicas ( genómica , proteómica , transcriptómica , fenómica , metabolómica , etc.) y trata de comprender los procesos fisiológicos y la evolución de las enfermedades mediante una estrategia ascendente, es decir, simulando, sintetizando e integrando la descripción de los procesos moleculares para ofrecer una explicación de un sistema orgánico o incluso del organismo en su conjunto.

Medicina de sistemas orgánicos (MSO)

Esta rama de la medicina de sistemas, que se remonta a las tradiciones de la teoría de sistemas y la cibernética biológica de Ludwig von Bertalanffy, es una estrategia descendente que comienza con la descripción de estructuras de procesamiento grandes y complejas (es decir , redes neuronales , bucles de retroalimentación y otros motivos ) y trata de encontrar condiciones suficientes y necesarias para la organización funcional correspondiente a nivel molecular.

Un desafío común para ambas escuelas es la traducción entre el nivel molecular y el nivel orgánico. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el mapeo de subespacios afines y el análisis de sensibilidad , pero también requiere algunos pasos preparatorios en ambos extremos de la brecha epistémica. [ 124 ]

Lista de grupos de investigación

Véase también

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