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Síndromes progeroides

Los síndromes progeroides ( SP ) son un grupo de trastornos genéticos raros que imitan el envejecimiento fisiológico , lo que hace que los individuos afectados parezcan mayores ...

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Los síndromes progeroides ( SP ) son un grupo de trastornos genéticos raros que imitan el envejecimiento fisiológico , lo que hace que los individuos afectados parezcan mayores de lo que son. [ 1 ] [ 2 ] El término síndrome progeroide no implica necesariamente progeria ( síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford ), que es un tipo específico de síndrome progeroide.

Progeroide significa "que se asemeja al envejecimiento prematuro", una definición que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades. La enfermedad de Alzheimer familiar y la enfermedad de Parkinson familiar son dos enfermedades de envejecimiento acelerado bien conocidas, más frecuentes en personas mayores. Afectan solo a un tejido y pueden clasificarse como síndromes progeroides unimodales. La progeria segmentaria, que se asocia con mayor frecuencia al término síndrome progeroide, tiende a afectar a múltiples tejidos o a todos ellos, provocando que las personas afectadas presenten solo algunas de las características asociadas al envejecimiento.

Se cree que todos los trastornos dentro de este grupo son monogénicos , [ 3 ] lo que significa que surgen de mutaciones de un solo gen . La mayoría de los PS conocidos se deben a mutaciones genéticas que conducen a defectos en el mecanismo de reparación del ADN o defectos en la lamina A/C .

Ejemplos de síndromes progeroides incluyen el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (BS), el síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), el síndrome de Cockayne (CS), el xeroderma pigmentoso (XP), la tricotiodistrofia (TTD), el síndrome combinado de xeroderma pigmentoso y Cockayne (XP-CS), la dermopatía restrictiva (RD) y el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Las personas con estos trastornos tienden a tener una esperanza de vida reducida. [ 3 ] Los síndromes progeroides se han estudiado ampliamente en los campos del envejecimiento, la regeneración , las células madre y el cáncer . Los síndromes progeroides más estudiados son el síndrome de Werner y la progeria de Hutchinson-Gilford, ya que se consideran los que más se asemejan al envejecimiento natural . [ 3 ]

Defectos en la reparación del ADN

Una de las principales causas de los síndromes progeroides son las mutaciones genéticas , que provocan defectos en los procesos celulares de reparación del ADN . La teoría del daño al ADN en el envejecimiento propone que este es consecuencia de la acumulación de daños naturales en el ADN . El daño acumulado puede deberse a especies reactivas de oxígeno (ROS), reacciones químicas (por ejemplo, con agentes intercalantes ), radiación , despurinación y desaminación .

Las mutaciones en tres clases de proteínas de reparación del ADN, las helicasas similares a las proteínas RecQ (RECQL), las proteínas de reparación por escisión de nucleótidos (NER) y las proteínas de la envoltura nuclear LMNA (láminas) se han asociado con los siguientes síndromes progeroides:

  • Síndrome de Werner (SW)
  • Síndrome de Bloom (SB)
  • Síndrome de Rothmund-Thomson (SRT)
  • Síndrome de Cockayne (SC)
  • Xeroderma pigmentoso (XP)
  • Tricotodistrofia (TTD)

PS asociada a RecQ

RecQ es una familia de helicasas dependientes de ATP conservadas , necesarias para reparar el ADN y prevenir la recombinación deletérea y la inestabilidad genómica . [ 4 ] Las helicasas de ADN son enzimas que se unen al ADN de doble cadena y lo separan temporalmente. Este desenrollamiento es necesario durante la replicación del genoma en la mitosis , pero en el contexto del síndrome de Prader-Willi (SP), es un paso necesario para reparar el ADN dañado. Por lo tanto, las helicasas de ADN mantienen la integridad celular, y los defectos en estas helicasas están relacionados con una mayor predisposición al cáncer y a fenotipos de envejecimiento . [ 5 ] Así, los individuos con SP asociado a RecQ muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer, [ 6 ] causado por la inestabilidad genómica y el aumento de las tasas de mutación. [ 7 ]

En humanos existen cinco genes que codifican RecQ (RECQ1-5), y los defectos en RECQL2/WRN, RECQL3/BLM y RECQL4 dan lugar al síndrome de Werner (WS), al síndrome de Bloom (BS) y al síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), respectivamente. [ 4 ] [ 8 ] A nivel celular, las células de los individuos afectados presentan anomalías cromosómicas, inestabilidad genómica y sensibilidad a mutágenos . [ 7 ]

síndrome de Werner

El síndrome de Werner se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres deben aportar un alelo disfuncional para que un individuo desarrolle la enfermedad.

El síndrome de Werner (SW) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente. [ 9 ] [ 10 ] Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 en 100 000 nacidos vivos, [ 9 ] aunque las incidencias en Japón y Cerdeña son más altas, donde afecta a 1 en 20 000-40 000 y 1 en 50 000, respectivamente. [ 11 ] [ 12 ] Hasta 2006, había aproximadamente 1300 casos de SW notificados en todo el mundo. [ 3 ] Los individuos afectados suelen crecer y desarrollarse normalmente hasta la pubertad , cuando no experimentan el típico estirón del crecimiento adolescente . La edad media de diagnóstico es de veinticuatro años. [ 13 ] La mediana y la media de edad de muerte son de 47-48 y 54 años, respectivamente; [ 14 ] la principal causa de muerte es la enfermedad cardiovascular o el cáncer. [ 3 ] [ 13 ]

Las personas afectadas pueden presentar retraso del crecimiento, baja estatura, canas prematuras, pérdida de cabello , arrugas , rostros envejecidos prematuramente, narices aguileñas , atrofia cutánea (desgaste) con lesiones similares a la esclerodermia , pérdida de tejido adiposo , depósito anormal de grasa que provoca piernas y brazos delgados, y ulceraciones graves alrededor del tendón de Aquiles y los maléolos . Otros signos incluyen cambios en la voz, que se vuelve débil, ronca o aguda; atrofia de las gónadas , que conlleva una reducción de la fertilidad ; cataratas bilaterales (opacidad del cristalino); arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias); calcinosis (depósitos de calcio en los vasos sanguíneos); aterosclerosis (obstrucción de los vasos sanguíneos); diabetes tipo 2 ; pérdida de masa ósea ; telangiectasia ; y neoplasias malignas . [ 3 ] [ 9 ] De hecho, la prevalencia de cánceres raros, como los meningiomas , aumenta en individuos con síndrome de Werner. [ 15 ]

Aproximadamente el 90% de las personas con síndrome de Werner tienen alguna de las mutaciones en el gen homónimo, WRN , el único gen actualmente relacionado con el síndrome de Werner. [ 14 ] WRN codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central similar a los miembros de las helicasas RecQ. WRNp es activa en el desenrollamiento del ADN, un paso necesario en la reparación y replicación del ADN . [ 10 ] [ 11 ] Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo.

Las mutaciones que causan el síndrome de Werner solo ocurren en las regiones del gen que codifican la proteína y no en las regiones no codificantes . [ 16 ] Estas mutaciones pueden tener diversos efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) transcrito , lo que aumenta la tasa de degradación. Con menos ARNm, hay menos disponible para ser traducido a la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden provocar el acortamiento de la proteína WRNp, lo que conlleva la pérdida de su secuencia señal de localización nuclear , que normalmente la transportaría al núcleo donde puede interactuar con el ADN. Esto reduce la reparación del ADN. [ 16 ] Además, las proteínas mutadas tienen mayor probabilidad de ser degradadas que la WRNp normal. [ 11 ] Aparte de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 reduce la función de p53, lo que disminuye la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales. [ 17 ]

Las células de los individuos afectados tienen una vida útil reducida en cultivo , [ 18 ] más roturas y translocaciones cromosómicas [ 19 ] y deleciones extensas. [ 20 ] Estos daños en el ADN, aberraciones cromosómicas y mutaciones pueden, a su vez, causar más fenotipos de envejecimiento independientes de RecQ.

síndrome de Bloom

El síndrome de Bloom (SB) es un trastorno autosómico recesivo muy raro. [ 21 ] Se desconocen las tasas de incidencia, aunque se sabe que es más frecuente en personas de ascendencia judía asquenazí , presentándose en aproximadamente 1 de cada 50 000. Aproximadamente un tercio de las personas con SB son de ascendencia judía asquenazí.

Ni el Registro del Síndrome de Bloom ni la literatura médica revisada por pares aportan evidencia de que el síndrome de Bloom sea una afección progeroide asociada al envejecimiento avanzado. Sin embargo, sí se asocia con cáncer de aparición temprana y diabetes tipo 2, así como con el síndrome de Werner, que es un síndrome progeroide, debido a una mutación en las helicasas RecQ. Estas asociaciones han llevado a la hipótesis de que el síndrome de Bloom podría estar relacionado con el envejecimiento. Desafortunadamente, la esperanza de vida promedio de las personas con síndrome de Bloom es de 27 años; por consiguiente, no existe información suficiente para descartar por completo la posibilidad de que el síndrome de Bloom esté asociado con algunas características del envejecimiento.

Las personas con BS comienzan su vida con bajo peso y longitud al nacer. Incluso en la edad adulta, generalmente permanecen por debajo de 1,5 m (5 pies ) de altura. [ 22 ] Las personas con BS se caracterizan por bajo peso y altura y rasgos faciales anormales, particularmente un rostro largo y estrecho con una mandíbula inferior pequeña, una nariz grande y orejas prominentes. La mayoría también desarrolla fotosensibilidad , lo que causa la dilatación de los vasos sanguíneos y produce enrojecimiento de la piel, generalmente presentado como una "mancha de piel enrojecida en forma de mariposa en la nariz y las mejillas". [ 23 ] Otras características de BS incluyen discapacidades de aprendizaje , un mayor riesgo de diabetes , reflujo gastroesofágico (RGE) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El RGE también puede provocar infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores , los oídos y los pulmones durante la infancia. BS causa infertilidad en los hombres y reducción de la fertilidad y menopausia precoz en las mujeres. Al igual que con cualquier otro síndrome premenstrual asociado al RecQ, las personas con síndrome de Behçet tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer, a menudo más de un tipo. 

BS es causada por mutaciones en el gen BLM, que codifica la proteína del síndrome de Bloom , una helicasa RecQ. [ 24 ] Estas mutaciones pueden ser de cambio de marco , de sentido erróneo , sin sentido o mutaciones de otros tipos y es probable que causen deleciones en el producto del gen. [ 25 ] [ 26 ] Además de la actividad de helicasa que es común a todas las hélices RecQ, también actúa para prevenir la recombinación homóloga inapropiada . Durante la replicación del genoma, las dos copias de ADN, llamadas cromátidas hermanas , se mantienen unidas a través de una estructura llamada centrómero . Durante este tiempo, las copias homólogas (correspondientes) están muy cerca físicamente una de la otra, lo que les permite "cruzarse" e intercambiar información genética, un proceso llamado recombinación homóloga . La recombinación homóloga defectuosa puede causar mutación e inestabilidad genética. [ 27 ] Esta recombinación defectuosa puede introducir huecos y roturas en el genoma y alterar la función de los genes, posiblemente causando retraso del crecimiento, envejecimiento y un mayor riesgo de cáncer. Introduce huecos y roturas en el genoma y altera la función de los genes, a menudo causando retraso del crecimiento, envejecimiento y un mayor riesgo de cáncer. La proteína del síndrome de Bloom interactúa con otras proteínas, como la topoisomerasa IIIα y RMI2, [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] y suprime los eventos de recombinación ilegítima entre secuencias que divergen de la homología estricta, manteniendo así la estabilidad del genoma. [ 27 ] Los individuos con BS tienen una mutación de pérdida de función , lo que significa que la recombinación ilegítima ya no se suprime, lo que lleva a tasas de mutación más altas (~10-100 veces superiores a lo normal, dependiendo del tipo de célula). [ 31 ] [ 32 ]

PS asociada a la proteína NER

La reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo de reparación del ADN. Existen tres vías de reparación por escisión: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER) y reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR). En la NER, la hebra de ADN dañada se elimina y la hebra intacta se conserva como plantilla para la formación de una secuencia complementaria con la ADN polimerasa. La ADN ligasa une las hebras para formar ADN bicatenario (dsDNA). Existen dos subrutas de la NER, que difieren únicamente en su mecanismo de reconocimiento: la NER genómica global (GG-NER) y la NER acoplada a la transcripción (TC-NER).

Los defectos en la vía NER se han relacionado con síndromes progeroides. Hay 28 genes en esta vía. Los individuos con defectos en estos genes a menudo presentan defectos del desarrollo y exhiben neurodegeneración . También pueden desarrollar CS, XP y TTD, [ 33 ] frecuentemente en combinación entre sí, como en el síndrome combinado de xeroderma pigmentoso-Cockayne (XP-CS). [ 34 ] Las variantes de estas enfermedades, como el síndrome de DeSanctis-Cacchione y el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS), también pueden ser causadas por defectos en la vía NER. Sin embargo, a diferencia del PS asociado a RecQ, no todos los individuos afectados por estas enfermedades tienen un mayor riesgo de cáncer. [ 3 ] Todos estos trastornos pueden ser causados ​​por mutaciones en un solo gen, XPD, [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] o en otros genes. [ 39 ]

síndrome de Cockayne

El síndrome de Cockayne (SC) es un síndrome de Cockayne autosómico recesivo poco frecuente. Existen tres tipos de SC, que se distinguen por su gravedad y edad de inicio. Su incidencia es de aproximadamente 1 entre 300 000 y 500 000 personas en Estados Unidos y Europa. [ 40 ] [ 41 ] La edad media de fallecimiento es de aproximadamente 12 años, [ 42 ] aunque las diferentes formas difieren significativamente. Las personas con la forma tipo I (o clásica) del trastorno suelen presentar los primeros síntomas entre uno y tres años y tienen una esperanza de vida de entre 20 y 40 años. El síndrome de Cockayne tipo II (SCII) es más grave: los síntomas se presentan al nacer y las personas viven hasta aproximadamente los 6-7 años de edad. [ 3 ] El tipo III tiene los síntomas más leves, se presenta más tarde en la infancia, [ 41 ] y la causa de muerte suele ser un deterioro grave del sistema nervioso e infecciones del tracto respiratorio. [ 43 ]

Las personas con síndrome de Cushing parecen envejecidas prematuramente y presentan un retraso severo del crecimiento que conduce a una estatura baja. Tienen una cabeza pequeña (menos de -3 desviaciones estándar), [ 44 ] no aumentan de peso y presentan retraso en el crecimiento . También tienen fotosensibilidad cutánea extrema (sensibilidad a la luz solar), anomalías del neurodesarrollo y sordera, y a menudo presentan lipoatrofia, piel atrófica, caries severa , cabello escaso, depósitos de calcio en las neuronas, cataratas, pérdida auditiva neurosensorial, retinopatía pigmentaria y anomalías óseas. Sin embargo, no tienen un mayor riesgo de cáncer.

Se sabe que los tipos I y II son causados ​​por la mutación de un gen específico. CSA es causado por mutaciones en el gen de complementación cruzada 8 ( ERCC8 ), que codifica la proteína CSA. Se cree que estas mutaciones causan un empalme alternativo del pre-ARNm que conduce a una proteína anormal. [ 45 ] CSB es causado por mutaciones en el gen ERCC6 , que codifica la proteína CSB. [ 46 ] CSA y CSB están involucrados en la NER acoplada a la transcripción (TC-NER), que está involucrada en la reparación del ADN; ubiquitinan la ARN polimerasa II , deteniendo su progreso y permitiendo así que se lleve a cabo el mecanismo TC-NER. [ 47 ] La RNAP II ubiquitinada luego se disocia y es degradada a través del proteasoma . [ 48 ] Las mutaciones en ERCC8, ERCC6 o ambos implican que el ADN ya no se repara mediante TC-NER, y la acumulación de mutaciones conduce a la muerte celular, lo que puede contribuir a los síntomas del síndrome de Cockayne. [ 41 ]

Xeroderma pigmentoso

Una niña de ocho años de Guatemala con xeroderma pigmentoso. A los niños con XP se les suele llamar coloquialmente Niños de la Noche. [ 49 ]

El xeroderma pigmentoso (XP) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente, que afecta aproximadamente a una persona por millón en Estados Unidos y poblaciones autóctonas de Europa [ 40 ], pero con una mayor incidencia en Japón, el norte de África y Oriente Medio [ 50 ] . Se han publicado 830 casos entre 1874 y 1982 [ 51 ] . El trastorno se manifiesta en la infancia o la primera infancia.

El xeroderma pigmentoso afecta principalmente a los ojos y la piel. Las personas con XP tienen una sensibilidad extrema a la luz ultravioleta desde el primer o segundo año de vida, [ 51 ] y causa quemaduras solares , pecas en la piel, sequedad cutánea y pigmentación tras la exposición. [ 52 ] Cuando el ojo se expone a la luz solar, se irrita y se enrojece , y la córnea se vuelve opaca. Alrededor del 30% de las personas afectadas también desarrollan anomalías neurológicas, como sordera , mala coordinación, disminución de las capacidades intelectuales, dificultad para tragar y hablar, y convulsiones; estos efectos tienden a empeorar progresivamente con el tiempo. Todas las personas afectadas tienen un riesgo 1000 veces mayor de desarrollar cáncer de piel : [ 53 ] la mitad de la población afectada desarrolla cáncer de piel antes de los 10 años, generalmente en las zonas más expuestas a la luz solar (por ejemplo, la cara, la cabeza o el cuello). [ 54 ] El riesgo de otros tipos de cáncer, como tumores cerebrales , cáncer de pulmón y cáncer de ojo, también aumenta. [ 55 ]

Existen ocho tipos de XP (XP-A a XP-G), además de una variante (XP-V), todos clasificados según su causa genética. La XP puede ser causada por mutaciones en cualquiera de estos genes: DDB2 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , ERCC5 , XPA y XPC . Todos estos genes participan en la vía de reparación NER, que repara el ADN dañado. La variante XP-V es causada por mutaciones en el gen POLH , que, a diferencia de los demás, no codifica componentes de la vía NER, sino que produce una ADN polimerasa que permite la síntesis translesional precisa del daño en el ADN resultante de la radiación UV; su mutación conduce a un aumento general de la mutación dependiente de UV, lo que finalmente causa los síntomas de la XP.

Tricotodistrofia

La tricotiodistrofia (TTD) es una enfermedad autosómica recesiva rara cuyos síntomas abarcan múltiples sistemas [ 56 ] y pueden variar mucho en gravedad. La tasa de incidencia de TTD se estima en 1,2 por millón en Europa Occidental. [ 40 ] Los casos más leves causan cabello escaso y quebradizo, lo cual se debe a la falta de azufre , [ 57 ] un elemento que forma parte de las proteínas de la matriz que le dan al cabello su fuerza. [ 58 ] Los casos más graves causan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual significativa e infecciones recurrentes; los casos más graves terminan con la muerte en la infancia o la primera infancia.

La TTD también afecta a la madre del niño afectado durante el embarazo, pudiendo experimentar hipertensión gestacional y desarrollar el síndrome HELLP . El bebé tiene un alto riesgo de nacer prematuramente y tendrá bajo peso al nacer . Tras el nacimiento, su crecimiento normal se ve afectado, lo que resulta en una estatura baja.

Otros síntomas incluyen piel escamosa , anomalías en las uñas de las manos y los pies, opacidad del cristalino desde el nacimiento ( cataratas congénitas ), mala coordinación y anomalías oculares y esqueléticas. La mitad de las personas afectadas también experimentan fotosensibilidad a la luz ultravioleta. [ 56 ]

La TTD es causada por mutaciones en uno de tres genes, ERCC2 , ERCC3 o GTF2H5 , los dos primeros de los cuales también están relacionados con el xeroderma pigmentoso. Sin embargo, los pacientes con TTD no muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel, a diferencia de los pacientes con XP. [ 57 ] Los tres genes asociados con la TTD codifican para XPB, XPD y p8/TTDA del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), [ 59 ] que está involucrado en la transcripción y la reparación del daño del ADN. Las mutaciones en uno de estos genes causan una reducción de la transcripción génica, que puede estar involucrada en el desarrollo (incluido el desarrollo placentario ), [ 60 ] y por lo tanto puede explicar el retraso en las capacidades intelectuales, en algunos casos; [ 57 ] estas mutaciones también conducen a una reducción en la reparación del ADN, causando fotosensibilidad. [ 57 ] [ 61 ]

También existe una forma de TTD sin fotosensibilidad, aunque su mecanismo no está claro. El gen MPLKIP se ha asociado con esta forma de TTD, aunque solo representa el 20% de todos los casos conocidos de la forma no fotosensible de TTD, y la función de su producto génico tampoco está clara. Las mutaciones en el gen TTDN1 explican otro 10% de la TTD no fotosensible. [ 62 ] Se desconoce la función del producto génico de TTDN1 , pero los órganos sexuales de las personas con esta forma de TTD a menudo no producen hormonas, una condición conocida como hipogonadismo . [ 62 ]

Defectos en la lámina A/C

La laminina es esencial en la membrana nuclear interna para que el núcleo conserve su forma. Las mutaciones en el gen LMNA provocan una disfunción de la laminina, lo que impide que el núcleo mantenga su forma. Esto conlleva una localización anómala de la heterocromatina, que normalmente se encuentra cerca de la matriz nuclear o junto a ella, la formación de vesículas nucleares y una desregulación de la expresión génica.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y la dermopatía restrictiva (RD) son dos PS causadas por un defecto en la lamina A/C, que está codificada por el gen LMNA . [ 63 ] [ 64 ] La lamina A es un componente nuclear principal que determina la forma y la integridad del núcleo , al actuar como una proteína de andamiaje que forma una red filamentosa debajo de la envoltura nuclear interna , la membrana que rodea el núcleo.

síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

Niña con HGPS ( izquierda ). Esta afección es causada por una lamina disfuncional que no puede mantener la forma del núcleo ( normal arriba, anormal abajo ).

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad autosómica dominante del desarrollo extremadamente rara , caracterizada por un envejecimiento prematuro y acelerado (aproximadamente 7 veces la tasa normal) [ 65 ] que comienza en la infancia. Afecta a 1 de cada 4 millones de recién nacidos; se han notificado más de 130 casos en la literatura desde el primer caso descrito en 1886. [ 66 ] La edad media de diagnóstico es de aproximadamente 3 años y la edad media de fallecimiento es de aproximadamente 13 años. La causa de muerte suele ser un infarto de miocardio, provocado por el endurecimiento severo de las arterias (arteriosclerosis). [ 67 ] Actualmente no existe tratamiento disponible. [ 68 ]

Las personas con HGPS suelen parecer normales al nacer, pero su crecimiento está gravemente retrasado, lo que resulta en baja estatura, muy bajo peso corporal y erupción dental tardía. Sus proporciones faciales y craneales, así como sus rasgos faciales, son anormales, caracterizados por ojos más grandes de lo normal, nariz fina y aguileña, labios finos, mentón y mandíbula pequeños ( micrognatia ), orejas prominentes, cabello, cejas y pestañas, pérdida de cabello , cabeza grande , fontanela grande y, en general, apariencia de envejecimiento. Otras características incluyen alteraciones esqueléticas (osteólisis, osteoporosis), amiotrofia (atrofia muscular), lipodistrofia y atrofia cutánea (pérdida de tejido subcutáneo y grasa) con lesiones focales esclerodérmicas, aterosclerosis grave y venas prominentes en el cuero cabelludo. [ 69 ] Sin embargo, el nivel de función cognitiva, las habilidades motoras y el riesgo de desarrollar cáncer no se ven afectados significativamente. [ 66 ]

El HGPS es causado por mutaciones esporádicas (no heredadas de los padres) en el gen LMNA , que codifica la lamina A. [ 63 ] [ 64 ] Específicamente, la mayoría de los casos de HGPS son causados ​​por una mutación puntual dominante, de novo , p.G608G (GGC > GGT). [ 64 ] Esta mutación hace que un sitio de empalme dentro del exón 11 del pre-ARNm entre en acción, lo que lleva a la eliminación de los últimos 150 pares de bases de ese exón y, en consecuencia, de los 50 aminoácidos cerca del extremo C-terminal . [ 64 ] Esto da como resultado un precursor de lamina A truncado (también conocido como progerina o LaminAΔ50). [ 70 ]

Tras su traducción, se añade un farnesol a la prelaminina A mediante la enzima farnesiltransferasa de proteínas ; esta farnesilación es importante para dirigir la laminina a la envoltura nuclear, donde mantiene su integridad. Normalmente, la laminina A es reconocida por la enzima ZMPSTE24 (FACE1, una metaloproteasa ) y escindida, eliminando el farnesol y algunos otros aminoácidos.

En el precursor de la lámina A truncada, esta escisión no es posible y la prelámina A no puede madurar. Cuando la prelámina A truncada se localiza en la envoltura nuclear, no se procesa y se acumula, [ 71 ] lo que lleva a la "lobulación de la envoltura nuclear, engrosamiento de la lámina nuclear, pérdida de heterocromatina periférica y agrupamiento de poros nucleares", lo que provoca que el núcleo pierda su forma e integridad. [ 72 ] La prelámina A también mantiene el farnesilo y un grupo metilo en su residuo de cisteína C-terminal, asegurando su localización continua en la membrana. Cuando se impide esta farnesilación mediante un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI), las anomalías en la forma nuclear se reducen significativamente. [ 71 ] [ 73 ]

El HGPS se considera autosómico dominante, lo que significa que solo una de las dos copias del gen LMNA necesita estar mutada para producir este fenotipo. Como el fenotipo es causado por una acumulación de la prelamin A truncada, solo la mutación en uno de los dos genes es suficiente. [ 72 ] Al menos 16 Otras mutaciones en la lamin A/C, [ 74 ] [ 75 ] o defectos en el gen ZMPSTE24 , [ 76 ] han demostrado causar HGPS y otros síntomas similares a la progeria, aunque estos han sido menos estudiados.

La reparación de roturas de doble cadena de ADN puede ocurrir mediante uno de dos procesos: unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que desempeñan funciones clave en NHEJ y HR. [ 77 ] Las células de ratón deficientes en la maduración de la prelaminina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas, y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [ 78 ] En HGPS, la incapacidad para reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos de envejecimiento prematuro (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Dermopatía restrictiva

La dermopatía restrictiva (DR), también llamada síndrome de contractura cutánea tensa, es una genodermatosis perinatal autosómica recesiva rara y letal . [ 79 ] Dos causas conocidas de DR son las mutaciones en el gen LMNA , que conducen a la producción de un precursor de prelaminina A truncado, y las inserciones en el gen ZMPSTE24 , que conducen a un codón de parada prematuro. [ 79 ]

Las personas con displasia retiniana presentan retraso del crecimiento que comienza en el útero , piel tensa y rígida con erosiones, vascularización superficial prominente e hiperqueratosis epidérmica , rasgos faciales anormales (boca pequeña, nariz pequeña y micrognatia), pestañas y cejas escasas o ausentes, defectos de mineralización del cráneo, clavículas delgadas y displásicas, hipoplasia pulmonar y múltiples contracturas articulares. La mayoría de las personas afectadas mueren en el útero o nacen muertas al nacer, y los recién nacidos vivos suelen morir en el plazo de una semana.

Defectos en FBN1

Los pacientes con síndrome de Marfan-progeroide-lipodistrofia suelen presentar lipodistrofia congénita y una apariencia progeroide neonatal. [ 80 ] [ 81 ] A veces se les identifica como portadores del síndrome progeroide neonatal , pero el término es inapropiado ya que no presentan envejecimiento acelerado. [ 82 ] La afección es causada por mutaciones cerca del extremo 3' del gen FBN1 . [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]

Una causa común del envejecimiento prematuro

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, el síndrome de Werner y el síndrome de Cockayne son tres trastornos genéticos en los que los pacientes presentan características de envejecimiento prematuro. El envejecimiento prematuro también se desarrolla en algunos modelos animales que presentan alteraciones genéticas. [ 86 ] [ 87 ] Aunque los pacientes con estos síndromes y los modelos animales con síntomas de envejecimiento prematuro tienen diferentes antecedentes genéticos, todos presentan estructuras anormales de tejidos/órganos como resultado de un desarrollo defectuoso. La teoría del envejecimiento por acumulación de reparaciones erróneas [ 88 ] [ 89 ] sugiere que la anormalidad de la estructura tisular es el punto común entre el envejecimiento prematuro y el envejecimiento normal. [ 90 ] El envejecimiento prematuro es el resultado de una mala construcción durante el desarrollo como consecuencia de mutaciones genéticas, mientras que el envejecimiento normal es el resultado de la acumulación de reparaciones erróneas para la supervivencia de un organismo. Por lo tanto, el proceso de desarrollo y el de envejecimiento están acoplados por la mala construcción y la mala reconstrucción (reparación errónea) de la estructura de un organismo.

Causas desconocidas

Síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch

El síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch (WR) , también conocido como síndrome progeroide neonatal , [ 91 ] es un síndrome progeroide autosómico recesivo. Se han notificado más de 30 casos. [ 92 ] La mayoría de los individuos afectados fallecen antes de los siete meses de edad, pero algunos sobreviven hasta la adolescencia.

El WR se asocia con anomalías en la maduración ósea y en el metabolismo de los lípidos y las hormonas. [ 93 ] Los individuos afectados presentan retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, lo que provoca baja estatura y una apariencia envejecida desde el nacimiento. Presentan anomalías físicas que incluyen una cabeza grande (macrocefalia), cabello escaso, venas prominentes en el cuero cabelludo, párpados plegados hacia adentro , fontanelas anteriores ensanchadas, mejillas hundidas (hipoplasia malar), pérdida general de tejido adiposo subcutáneo, erupción dental tardía, patrón de cabello anormal , nariz aguileña, discapacidad intelectual de leve a grave y dismorfia . [ 94 ]

Se desconoce la causa de WR, aunque se han implicado defectos en la reparación del ADN. [ 92 ]

Síndrome de Rothmund-Thomson

Se clasifica como un defecto autosómico recesivo , pero su patología aún no ha sido investigada a fondo.

Cáncer

Algunos síndromes progeroides segmentarios, como el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (BS), los síndromes de Rothmund-Thomson (RTS) y el síndrome combinado de xeroderma pigmentoso-Cockayne (XP-CS), se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer en el individuo afectado; dos excepciones son la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y el síndrome de Cockayne. [ 95 ]

modelos animales

En los modelos animales de síndromes progeroides, las primeras observaciones han detectado anomalías en la función mitocondrial general, [ 96 ] [ 97 ] la transducción de señales entre receptores de membrana , [ 98 ] y proteínas reguladoras nucleares .

Otro

Alteraciones en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, un trastorno por repetición de tripletes (distrofia miotónica) y un trastorno idiopático.

Gente

Hayley Okines era una niña inglesa con progeria clásica, famosa por sus esfuerzos para concienciar sobre esta enfermedad. Apareció en los medios de comunicación. [ 99 ]

Lizzie Velásquez es una oradora motivacional estadounidense que padece un síndrome similar a la progeria, aunque su naturaleza exacta no está clara; actualmente se cree que se trata de una forma de síndrome progeroide neonatal. [ 100 ] Velásquez es una defensora de la lucha contra el acoso escolar. [ 101 ] [ 102 ]

Jesper Sørensen es ampliamente reconocido en Dinamarca como el único niño en Dinamarca y Escandinavia con progeria (a fecha de 2008). [ 103 ] Su fama surgió tras un documental emitido en 2008 por TV 2 sobre Sørensen. [ 104 ]

Literatura y teatro

El cuento de F. Scott Fitzgerald de 1922 , El curioso caso de Benjamin Button, trata sobre un niño que nació con la apariencia de un hombre de 70 años y que rejuvenece. Se cree que este cuento está inspirado en la progeria. [ 105 ] La descripción de la familia ficticia Smallweed en Bleak House de Charles Dickens sugiere que los personajes tenían progeria. [ 106 ] Christopher Snow, el personaje principal de la trilogía Moonlight Bay de Dean Koontz , tiene xeroderma pigmentoso, al igual que Luke de la novela Going Out de Scarlett Thomas de 2002. En la novela visual Chaos;Head , el personaje Shogun finalmente muere de un síndrome progeroide, y en su secuela Chaos;Child , más personajes contraen este mismo síndrome progeroide ficticio, que para entonces se llama Síndrome del Niño del Caos. En Kimberly Akimbo , una obra de teatro de David Lindsay-Abaire del año 2000 , y su adaptación homónima ganadora del premio Tony al mejor musical , el personaje principal, Kimberly Levaco, padece una afección similar a la progeria sin nombre.

Película

Paa , una película india de comedia dramática de 2009, presenta a un protagonista, Auro ( Amitabh Bachchan ), que padece progeria. Jack es una película estadounidense de comedia dramática de 1996, en la que el personaje principal (interpretado por Robin Williams ) tiene el síndrome de Werner. Taiyou no Uta , una película japonesa de 2006, presenta a Kaoru Amane (interpretada por Yui ), una chica de 16 años con xeroderma pigmentoso.

Véase también

  • Síndrome de DeSanctis-Cacchione , una variante extremadamente rara de xeroderma pigmentoso (XP).
  • Disqueratosis congénita , un trastorno congénito progresivo poco frecuente de la piel y la médula ósea que en algunos aspectos se asemeja a la progeria.
  • Anemia de Fanconi , un defecto genético raro en un grupo de proteínas responsables de la reparación del ADN.
  • El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno genético autosómico poco frecuente causado por defectos en la reparación del ADN.
  • El síndrome de rotura de Nijmegen es un trastorno genético autosómico recesivo poco frecuente causado por uno o más defectos en el mecanismo de reparación del ADN de la doble unión de Holliday.
  • El síndrome de progeria de Nestor-Guillermo es un trastorno genético extremadamente raro que se distingue de otros síndromes de progeria por la ausencia de anomalías cardiovasculares (que, en los casos en que están presentes, provocan la muerte prematura).

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  • Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford descrito en GeneReviews™.
  • Oficina de Investigación de Enfermedades Raras (ORDR) de los NIH : una rama de los Institutos Nacionales de la Salud que coordina y apoya la investigación de enfermedades raras.
  • Orphanet , un portal de referencia con información sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.