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Articulo de referencia

Sirolimus

El sirolimus , también conocido como rapamicina y comercializado bajo la marca Rapamune, entre otras, es un macrólido que se utiliza para recubrir stents coronarios , prevenir e...

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El sirolimus , también conocido como rapamicina y comercializado bajo la marca Rapamune, entre otras, es un macrólido que se utiliza para recubrir stents coronarios , prevenir el rechazo de trasplantes de órganos , tratar una enfermedad pulmonar rara llamada linfangioleiomiomatosis y tratar el tumor de células epitelioides perivasculares (PEComa). [ 1 ] [ 2 ] [ 11 ] Tiene funciones inmunosupresoras en humanos y es especialmente útil para prevenir el rechazo de trasplantes renales . Es un inhibidor de la quinasa mTOR (diana de rapamicina en mamíferos ) [ 2 ] que reduce la sensibilidad de las células T y B a la interleucina-2 (IL-2), inhibiendo su actividad. [ 12 ]

Este compuesto también se utiliza en tecnologías de stents liberadores de fármacos cardiovasculares para inhibir la reestenosis .

Una placa, escrita en portugués, que conmemora el descubrimiento del sirolimus en la Isla de Pascua, cerca de Rano Kau.

Es producido por la bacteria Streptomyces hygroscopicus y fue aislado por primera vez en 1972, a partir de muestras de S. hygroscopicus encontradas en la Isla de Pascua . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] El compuesto fue originalmente llamado rapamicina por el nombre nativo de la isla, Rapa Nui. [ 11 ] El sirolimus fue desarrollado inicialmente como un agente antifúngico . Sin embargo, este uso fue abandonado cuando se descubrió que tenía potentes propiedades inmunosupresoras y antiproliferativas debido a su capacidad para inhibir mTOR . Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1999. [ 16 ] Hyftor (gel de sirolimus) fue autorizado para el tratamiento tópico del angiofibroma facial en la Unión Europea en mayo de 2023. [ 6 ]

Usos médicos

En EE. UU., el sirolimus, como Rapamune, está indicado para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos [ 1 ] y para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis ; [ 1 ] y, como Fyarro, en forma de partículas unidas a proteínas, para el tratamiento de adultos con tumores de células epitelioides perivasculares malignos (PEComa) localmente avanzados, irresecables o metastásicos. [ 2 ]

En la UE, el sirolimus, como Rapamune, está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado que reciben un trasplante renal [ 4 ] [ 5 ] y para el tratamiento de personas con linfangioleiomiomatosis esporádica con enfermedad pulmonar moderada o disminución de la función pulmonar; [ 4 ] [ 5 ] y, como Hyftor, para el tratamiento del angiofibroma facial asociado al complejo de esclerosis tuberosa . [ 6 ] [ 7 ]

Prevención del rechazo del trasplante

La principal ventaja del sirolimus sobre los inhibidores de la calcineurina es su baja toxicidad para los riñones. Los pacientes trasplantados que reciben inhibidores de la calcineurina a largo plazo tienden a desarrollar deterioro de la función renal o incluso insuficiencia renal ; esto se puede evitar utilizando sirolimus en su lugar. Es particularmente ventajoso en pacientes con trasplante renal por síndrome hemolítico-urémico , ya que es probable que esta enfermedad recurra en el riñón trasplantado si se utiliza un inhibidor de la calcineurina. Sin embargo, el 7 de octubre de 2008, la FDA aprobó revisiones del etiquetado de seguridad para el sirolimus para advertir sobre el riesgo de disminución de la función renal asociada con su uso. [ 17 ] [ 18 ] En 2009, la FDA notificó a los profesionales de la salud que un ensayo clínico realizado por Wyeth mostró un aumento de la mortalidad en pacientes estables trasplantados de hígado después de cambiar de un régimen inmunosupresor basado en inhibidores de la calcineurina a sirolimus. [ 19 ] Un estudio de cohorte de 2019 de casi 10 000 receptores de trasplante de pulmón en los EE. UU. demostró una supervivencia a largo plazo significativamente mejorada utilizando sirolimus + tacrolimus en lugar de micofenolato mofetilo + tacrolimus para la terapia inmunosupresora a partir de un año después del trasplante. [ 20 ]

El sirolimus también puede utilizarse solo o en combinación con un inhibidor de la calcineurina (como el tacrolimus ) o micofenolato mofetilo , o ambos, para proporcionar regímenes de inmunosupresión sin esteroides. La alteración de la cicatrización de heridas y la trombocitopenia son posibles efectos secundarios del sirolimus; por lo tanto, algunos centros de trasplante prefieren no utilizarlo inmediatamente después de la operación de trasplante, sino administrarlo solo después de un período de semanas o meses. Su función óptima en la inmunosupresión aún no se ha determinado y sigue siendo objeto de varios ensayos clínicos en curso. [ 12 ]

Linfangioleiomiomatosis

En mayo de 2015, la FDA aprobó el sirolimus para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis (LAM), una enfermedad pulmonar rara y progresiva que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. Esto convirtió al sirolimus en el primer fármaco aprobado para tratar esta enfermedad. [ 21 ] La LAM implica la infiltración del tejido pulmonar con células similares al músculo liso con mutaciones en el gen del complejo de esclerosis tuberosa ( TSC2 ). La pérdida de la función del gen TSC2 activa la vía de señalización mTOR , lo que resulta en la liberación de factores de crecimiento linfangiogénicos . El sirolimus bloquea esta vía. [ 1 ]

La seguridad y eficacia del tratamiento con sirolimus para la LAM se investigaron en ensayos clínicos que compararon el tratamiento con sirolimus con un grupo placebo en 89 pacientes durante 12 meses. Los pacientes fueron observados durante 12 meses después de finalizar el tratamiento. Los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con sirolimus para la LAM fueron úlceras en la boca y los labios, diarrea , dolor abdominal, náuseas, dolor de garganta, acné, dolor de pecho, hinchazón de piernas, infección de las vías respiratorias superiores , dolor de cabeza, mareos, dolor muscular y colesterol elevado . Se han observado efectos secundarios graves, como hipersensibilidad e hinchazón ( edema ), en pacientes trasplantados de riñón . [ 21 ]

Aunque se consideró el sirolimus para el tratamiento de la LAM, recibió la designación de medicamento huérfano porque la LAM es una enfermedad rara. [ 21 ]

No se ha probado la seguridad del tratamiento con LAM mediante sirolimus en personas menores de 18 años. [ 1 ]

Recubrimiento del stent coronario

El efecto antiproliferativo del sirolimus también se ha utilizado junto con los stents coronarios para prevenir la reestenosis en las arterias coronarias tras la angioplastia con balón. El sirolimus se formula en un recubrimiento polimérico que permite una liberación controlada durante el periodo de cicatrización posterior a la intervención coronaria. Diversos estudios clínicos a gran escala han demostrado menores tasas de reestenosis en pacientes tratados con stents liberadores de sirolimus en comparación con los stents metálicos convencionales, lo que se traduce en un menor número de procedimientos repetidos. Sin embargo, este tipo de stent también puede aumentar el riesgo de trombosis vascular. [ 22 ]

Malformaciones vasculares

El sirolimus se utiliza para tratar malformaciones vasculares. El tratamiento con sirolimus puede disminuir el dolor y la hinchazón de las malformaciones vasculares, mejorar los niveles de coagulación y ralentizar el crecimiento de vasos linfáticos anormales. [ 23 ] El sirolimus es una terapia médica relativamente nueva para el tratamiento de malformaciones vasculares. [ 24 ] En los últimos años, el sirolimus ha surgido como una nueva opción de tratamiento médico tanto para tumores vasculares como para malformaciones vasculares, como diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), capaz de integrar señales de la vía PI3K/AKT para coordinar el crecimiento y la proliferación celular adecuados. Por lo tanto, el sirolimus es ideal para tumores vasculares "proliferativos" mediante el control de los trastornos de sobrecrecimiento tisular causados ​​por la activación inapropiada de la vía PI3K/AKT/mTOR como agente antiproliferativo. [ 25 ] [ 26 ]

Angiofibromas

El sirolimus se ha utilizado como tratamiento tópico para los angiofibromas asociados al complejo de esclerosis tuberosa (CET). Los angiofibromas faciales se presentan en el 80 % de los pacientes con CET y son muy desfigurantes. Una revisión retrospectiva de publicaciones médicas en inglés sobre el tratamiento tópico con sirolimus para los angiofibromas faciales encontró dieciséis estudios independientes con resultados positivos en los pacientes tras el uso del fármaco. Los informes incluyeron un total de 84 pacientes, y se observó mejoría en el 94 % de los sujetos, especialmente si el tratamiento se inició en las primeras etapas de la enfermedad. El tratamiento con sirolimus se aplicó en diversas formulaciones (ungüento, gel, solución y crema), con concentraciones que oscilaron entre el 0,003 % y el 1 %. Los efectos adversos notificados incluyeron un caso de dermatitis perioral, un caso de cefalea y cuatro casos de irritación. [ 27 ]

En abril de 2022, la FDA aprobó el sirolimus para el tratamiento de los angiofibromas. [ 28 ] [ 29 ]

Efectos adversos

Las reacciones adversas más comunes (≥30% de incidencia, lo que conlleva una tasa de interrupción del tratamiento del 5%) observadas con sirolimus en estudios clínicos de profilaxis del rechazo de órganos en personas con trasplante renal incluyen: edema periférico , hipercolesterolemia , dolor abdominal, cefalea, náuseas, diarrea, dolor, estreñimiento, hipertrigliceridemia , hipertensión , aumento de la creatinina , fiebre, infección del tracto urinario , anemia , artralgia y trombocitopenia . [ 1 ]

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20% de incidencia, lo que conlleva una tasa de interrupción del tratamiento del 11%) observadas con sirolimus en estudios clínicos para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis son: edema periférico, hipercolesterolemia, dolor abdominal, cefalea, náuseas, diarrea, dolor torácico, estomatitis , nasofaringitis , acné, infección de las vías respiratorias superiores , mareos y mialgia . [ 1 ]

Los siguientes efectos adversos ocurrieron en el 3-20% de las personas que tomaron sirolimus para la profilaxis del rechazo de órganos después de un trasplante de riñón: [ 1 ]

Síntomas similares a los de la diabetes

Si bien la inhibición de mTORC1 por sirolimus parece mediar los beneficios del fármaco, también inhibe mTORC2 , lo que produce síntomas similares a los de la diabetes. [ 30 ] Esto incluye una menor tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina. [ 30 ] El tratamiento con sirolimus puede aumentar además el riesgo de  diabetes tipo 2. [ 31 ] En estudios con ratones, estos síntomas pueden evitarse mediante el uso de regímenes de dosificación alternativos o análogos como everolimus o temsirolimus . [ 32 ]

Toxicidad pulmonar

La toxicidad pulmonar , o toxicidad para los pulmones, es una complicación grave asociada con la terapia con sirolimus, [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] especialmente en el caso de trasplantes de pulmón. [ 40 ] El mecanismo de la neumonitis intersticial causada por sirolimus y otros inhibidores macrólidos de mTOR no está claro y puede no tener nada que ver con la vía de mTOR. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] La neumonitis intersticial no depende de la dosis, pero es más común en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente. [ 33 ] [ 44 ]

Disminución de la eficacia del sistema inmunitario

Se han emitido advertencias sobre el uso de sirolimus en trasplantes, donde puede aumentar la mortalidad debido a un mayor riesgo de infecciones. [ 1 ]

Riesgo de cáncer

El sirolimus puede aumentar el riesgo de contraer cáncer de piel por exposición a la luz solar o radiación UV, y el riesgo de desarrollar linfoma . [ 1 ] En estudios, el riesgo de cáncer de piel con sirolimus fue menor que con otros inmunosupresores como la azatioprina y los inhibidores de la calcineurina , y menor que con placebo . [ 1 ] [ 45 ]

Cicatrización deficiente de las heridas

Las personas que toman sirolimus tienen un mayor riesgo de experimentar una cicatrización deficiente o retardada de las heridas, especialmente si tienen un índice de masa corporal superior a 30  kg/m² ( clasificado como obesidad). [ 1 ]

Interacciones

El sirolimus es metabolizado por la enzima CYP3A4 y es un sustrato de la bomba de eflujo de la glicoproteína P (P-gp) ; por lo tanto, los inhibidores de cualquiera de estas proteínas pueden aumentar las concentraciones de sirolimus en el plasma sanguíneo , mientras que los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden disminuirlas. [ 1 ]

Farmacología

Farmacodinámica

A diferencia del tacrolimus , de nombre similar , el sirolimus no es un inhibidor de la calcineurina , pero tiene un efecto supresor similar sobre el sistema inmunitario. El sirolimus inhibe la IL-2 y otros mecanismos de transducción de señales dependientes de receptores de citocinas, mediante su acción sobre mTOR (diana de rapamicina en mamíferos, siendo la rapamicina otro nombre para el sirolimus), bloqueando así la activación de las células T y B. La ciclosporina y el tacrolimus inhiben la secreción de IL-2 al inhibir la calcineurina . [ 12 ]

El mecanismo de acción del sirolimus consiste en unirse a la proteína citosólica FKBP12 (proteína de unión a FK 12), al igual que el tacrolimus. A diferencia del complejo tacrolimus-FKBP12, que inhibe la calcineurina (PP2B), el complejo sirolimus-FKBP12 inhibe la vía mTOR mediante la unión directa al complejo mTOR 1 (mTORC1). [ 12 ]

mTOR también ha sido denominado FRAP (proteína asociada a FKBP-rapamicina), RAFT (diana de rapamicina y FKBP), RAPT1 o SEP. Los nombres anteriores FRAP y RAFT se acuñaron para reflejar el hecho de que el sirolimus debe unirse primero a FKBP12, y solo el complejo FKBP12-sirolimus puede unirse a mTOR. Sin embargo, mTOR es ahora el nombre ampliamente aceptado, ya que Tor fue descubierto por primera vez mediante estudios genéticos y moleculares de mutantes resistentes al sirolimus de Saccharomyces cerevisiae que identificaron a FKBP12, Tor1 y Tor2 como dianas del sirolimus y proporcionaron un sólido respaldo a que el complejo FKBP12-sirolimus se une a Tor1 y Tor2 y los inhibe. [ 46 ] [ 12 ]

Farmacocinética

El sirolimus se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 (alrededor del 90%) y, en menor medida, por CYP3A5 y CYP2C8 . [ 47 ] [ 48 ] También es un sustrato de la bomba de eflujo de la glicoproteína P (P-gp) . [ 1 ] Tiene una farmacocinética lineal. [ 49 ] En estudios con N=6 y N=36 sujetos, la concentración máxima se obtuvo en 1,3 horas +/- 0,5 horas y la eliminación terminal fue lenta, con una vida media de alrededor de 60 horas +/- 10 horas. [ 50 ] [ 49 ] No se encontró que el sirolimus afectara la concentración de ciclosporina , que también se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 . [ 49 ]    

La biodisponibilidad del sirolimus es baja, y su absorción en el torrente sanguíneo desde el intestino varía ampliamente entre pacientes, llegando algunos a tener hasta ocho veces más exposición que otros para la misma dosis. Por lo tanto, se toman medidas para asegurar que los pacientes reciban la dosis correcta para su condición. [ 12 ] Esto se determina tomando una muestra de sangre antes de la siguiente dosis, que proporciona el nivel mínimo. Sin embargo, se observa una buena correlación entre los niveles de concentración mínima y la exposición al fármaco, conocida como área bajo la curva de concentración-tiempo, tanto para el sirolimus (SRL) como para el tacrolimus (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), por lo que solo es necesario tomar una medida para conocer su perfil farmacocinético (PK). Los perfiles PK del SRL y del TAC no se alteran con la administración simultánea. La exposición al fármaco corregida por dosis del TAC se correlaciona con la del SRL (r2 = 0,8), por lo que los pacientes tienen una biodisponibilidad similar de ambos. [ 51 ]

Química

El sirolimus es un producto natural y una lactona macrocíclica . [ 9 ]

Biosíntesis

La biosíntesis del núcleo de rapamicina se lleva a cabo mediante una policétido sintasa  (PKS) de tipo I junto con una péptido sintetasa no ribosómica (NRPS). Los dominios responsables de la biosíntesis del policétido lineal de rapamicina están organizados en tres multienzimas, RapA, RapB y RapC, que contienen un total de 14 módulos (figura 1). Las tres multienzimas están organizadas de tal manera que los primeros cuatro módulos de elongación de la cadena de policétido se encuentran en RapA, los seis módulos siguientes para la elongación continua están en RapB, y los cuatro módulos finales para completar la biosíntesis del policétido lineal están en RapC. [ 52 ] Luego, el policétido lineal es modificado por la NRPS, RapP, que une L-pipecolato al extremo terminal del policétido y luego cicla la molécula, produciendo el producto no unido, la prerapamicina. [ 53 ]

Figura 1: Organización de dominios de la PKS de rapamicina e intermediarios biosintéticos.
Figura 2: Prerapamicina, producto no unido de PKS y NRPS.
Figura 3: Secuencia de pasos de "adaptación" que convierten la prerapamicina no unida en rapamicina.
Figura 4: Mecanismo propuesto para la conversión de L-lisina a ácido L-pipecolínico por la lisina ciclodeaminasa.

El macrociclo central , la prerapamicina (figura 2), se modifica posteriormente (figura 3) mediante cinco enzimas adicionales, que dan lugar al producto final, la rapamicina. En primer lugar, el macrociclo central se modifica por acción de RapI, una O-metiltransferasa (MTasa) dependiente de SAM, que realiza la O-metilación en C39. A continuación, RapJ, una monooxigenasa (P-450) del citocromo P-450 , introduce un grupo carbonilo en C9 . Posteriormente, RapM, otra MTasa, realiza la O-metilación en C16. Finalmente, RapN, otra P-450, introduce un grupo hidroxilo en C27, seguido inmediatamente por la O-metilación por Rap  Q, una MTasa distinta, en C27 para obtener la rapamicina. [ 54 ]

Se han identificado los genes biosintéticos responsables de la síntesis de rapamicina. Como era de esperar, tres marcos de lectura abiertos (ORF) extremadamente grandes, denominados rapA , rapB y rapC, codifican tres multienzimas extremadamente grandes y complejas: RapA, RapB y RapC, respectivamente. [ 52 ] Se ha establecido que el gen rapL codifica una lisina cicloamidasa dependiente de NAD+ , que convierte la L- lisina en ácido L-pipecolínico (figura 4) para su incorporación al final del policétido. [ 55 ] [ 56 ] El gen rapP , que se encuentra entre los genes PKS y está acoplado traslacionalmente a rapC , codifica una enzima adicional , una NPRS responsable de la incorporación del ácido L-pipecolínico, la terminación de la cadena y la ciclación de la prerapamicina. Además, se han identificado los genes rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO y rapQ como codificadores de enzimas modificadoras que alteran el núcleo macrocíclico para dar rapamicina (figura 3). Finalmente, se ha identificado que rapG y rapH codifican enzimas que tienen un papel regulador positivo en la preparación de rapamicina a través del control de la expresión del gen PKS de rapamicina. [ 57 ] La biosíntesis de este macrociclo de 31 miembros comienza cuando el dominio de carga se prepara con la unidad de inicio, ácido 4,5-dihidroxociclohex-1-eno-carboxílico, que se deriva de la vía del shikimato . [ 52 ] Nótese que el anillo de ciclohexano de la unidad de inicio se reduce durante la transferencia al módulo 1. La unidad de inicio se modifica luego mediante una serie de condensaciones de Claisen con sustratos de malonilo o metilmalonilo, que se unen a una proteína transportadora de acilo (ACP) y extienden el policétido en dos carbonos cada uno. Después de cada condensación sucesiva , el policétido en crecimiento se modifica aún más de acuerdo con los dominios enzimáticos que están presentes para reducirlo y deshidratarlo , introduciendo así la diversidad de funcionalidades observadas en la rapamicina (figura 1).Una vez que el policétido lineal está completo, el ácido L-pipecolínico, sintetizado a partir de L-lisina por una lisina cicloamidasa, se añade al extremo terminal del policétido mediante una NRPS. A continuación, la NSPS cicla el policétido, dando lugar a la prerapamicina, el primer producto libre de enzimas. El núcleo macrocíclico se modifica posteriormente mediante una serie de enzimas posteriores a la PKS, a través de metilaciones por MTasas y oxidaciones por P-450, para producir rapamicina.

Sociedad y cultura

En febrero de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Hyftor, destinado al tratamiento del angiofibroma. [ 58 ] El solicitante de este medicamento es Plusultra pharma GmbH. [ 58 ] Hyftor fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2023. [ 7 ]

El sirolimus, como solución Rapamune, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1999; [ 16 ] y como tabletas Rapamune en agosto de 2000. [ 59 ]

El sirolimus, como Fyarro, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2021. [ 60 ] [ 61 ]

El sirolimus, como Hyftor, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2022. [ 28 ]

Investigación

Cáncer

Los efectos antiproliferativos del sirolimus podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Cuando se administra en la dosis adecuada, el sirolimus puede potenciar la respuesta inmunitaria dirigida al tumor [ 62 ] o, en ensayos clínicos, promover la regresión tumoral [ 63 ] . El sirolimus parece reducir el riesgo de cáncer en algunos pacientes trasplantados [ 64 ] .

Se ha demostrado que el sirolimus inhibe la progresión del sarcoma de Kaposi dérmico en pacientes con trasplantes renales. [ 65 ] Otros inhibidores de mTOR , como el temsirolimus (CCI-779) o el everolimus (RAD001), se están probando para su uso en cánceres como el glioblastoma multiforme y el linfoma de células del manto . Sin embargo, estos fármacos tienen una tasa más alta de eventos adversos fatales en pacientes con cáncer que los fármacos de control. [ 66 ]

Se ha demostrado que una terapia combinada de doxorrubicina y sirolimus induce la remisión de linfomas Akt -positivos en ratones. La señalización de Akt promueve la supervivencia celular en linfomas Akt-positivos y previene los efectos citotóxicos de fármacos quimioterapéuticos como la doxorrubicina o la ciclofosfamida . El sirolimus bloquea la señalización de Akt y las células pierden su resistencia a la quimioterapia. Los linfomas Bcl-2- positivos fueron completamente resistentes a la terapia; los linfomas que expresan eIF4E no son sensibles al sirolimus. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

complejo de esclerosis tuberosa

El sirolimus también se muestra prometedor en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa (CET), un trastorno congénito que predispone a quienes lo padecen al crecimiento de tumores benignos en el cerebro, el corazón, los riñones, la piel y otros órganos. Tras varios estudios que vincularon de forma concluyente los inhibidores de mTOR con la remisión de tumores de CET, específicamente astrocitomas subependimarios de células gigantes en niños y angiomiolipomas en adultos, muchos médicos estadounidenses comenzaron a prescribir sirolimus (Rapamune de Wyeth) y everolimus (RAD001 de Novartis) a pacientes con CET fuera de indicación. Numerosos ensayos clínicos con ambos análogos de rapamicina, que incluyen tanto a niños como a adultos con CET, están en curso en Estados Unidos. [ 72 ]

Efectos sobre la longevidad

Se demostró por primera vez que mTOR , específicamente mTORC1, era importante en el envejecimiento en 2003, en un estudio sobre gusanos; se demostró que el sirolimus inhibía y ralentizaba el envejecimiento en gusanos, levaduras y moscas, y luego mejoraba la condición de modelos de ratón de varias enfermedades del envejecimiento. [ 73 ] [ 74 ] Se demostró por primera vez que el sirolimus prolongaba la esperanza de vida en ratones de tipo salvaje en un estudio publicado por investigadores de los NIH en 2009; los estudios se han replicado en ratones de muchos antecedentes genéticos diferentes. [ 74 ] Un estudio publicado en 2020 encontró que los esquemas de dosificación de sirolimus en la edad adulta avanzada aumentaban la esperanza de vida de los ratones de manera específica de sexo: la exposición limitada a rapamicina aumentaba la esperanza de vida de los machos pero no de las hembras, lo que proporciona evidencia de diferencias de sexo en la respuesta al sirolimus. [ 75 ] [ 76 ] Los resultados se ven respaldados además por el hallazgo de que los ratones genéticamente modificados con señalización de mTORC1 alterada viven más tiempo. [ 74 ]

El sirolimus tiene potencial para un uso generalizado como fármaco promotor de la longevidad, con evidencia que apunta a su capacidad para prevenir el deterioro de la salud cognitiva y física asociado a la edad. En 2014, investigadores de Novartis demostraron que un compuesto relacionado, el everolimus , aumentaba la respuesta inmunitaria de pacientes ancianos con una dosis intermitente. [ 77 ] Esto llevó a que muchos en la comunidad antienvejecimiento experimentaran por su cuenta con el compuesto. [ 78 ] Sin embargo, debido a las diferentes propiedades bioquímicas del sirolimus, la dosificación es potencialmente muy diferente a la del everolimus. Finalmente, debido a los efectos secundarios conocidos del sirolimus, así como a la evidencia insuficiente para la dosificación óptima, se concluyó en 2016 que se requería más investigación antes de que el sirolimus pudiera prescribirse ampliamente para este propósito. [ 74 ] [ 79 ] Dos estudios en humanos sobre los efectos del sirolimus (rapamicina) en la longevidad no mostraron beneficios estadísticamente significativos. Sin embargo, debido a las limitaciones de los estudios, se necesita más investigación para evaluar completamente su potencial en humanos. [ 80 ]

El sirolimus tiene efectos complejos sobre el sistema inmunitario: mientras que la IL-12 aumenta y la IL-10 disminuye, lo que sugiere una respuesta inmunoestimuladora, el TNF y la IL-6 disminuyen, lo que sugiere una respuesta inmunosupresora. La duración de la inhibición y el grado exacto de inhibición de mTORC1 y mTORC2 influyen, pero aún no se comprenden del todo según un artículo de 2015. [ 81 ]

Administración tópica

Cuando se aplica como preparación tópica, los investigadores demostraron que la rapamicina puede regenerar el colágeno y revertir los signos clínicos del envejecimiento en pacientes ancianos. [ 82 ] Las concentraciones son mucho más bajas que las utilizadas para tratar los angiofibromas.

SARS-CoV-2

Se ha propuesto la rapamicina como tratamiento para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave, ya que sus efectos inmunosupresores podrían prevenir o reducir la tormenta de citoquinas observada en casos muy graves de COVID-19. [ 83 ] Además, la inhibición de la proliferación celular por la rapamicina podría reducir la replicación viral . [ 83 ]

aterosclerosis

La rapamicina puede acelerar la degradación del colesterol LDL oxidado en las células endoteliales , reduciendo así el riesgo de aterosclerosis. [ 84 ] El colesterol LDL oxidado es un importante contribuyente a la aterosclerosis. [ 85 ]

Lupus

Hasta 2016, estudios en células, animales y humanos sugirieron que la activación de mTOR es un proceso subyacente al lupus eritematoso sistémico y que la inhibición de mTOR con rapamicina podría ser un tratamiento modificador de la enfermedad. [ 86 ] Hasta 2016, la rapamicina se había probado en pequeños ensayos clínicos en personas con lupus. [ 86 ]

Malformación linfática (ML)

La malformación linfática , linfangioma o higroma quístico, es un crecimiento anormal de los vasos linfáticos que suele afectar a los niños en la zona de la cabeza y el cuello, y más raramente en la lengua, causando macroglosia. La LM se debe a una mutación del gen PIK3CA durante la linfangiogénesis, en las primeras etapas de la formación celular gestacional, lo que provoca la malformación del tejido linfático. El tratamiento suele consistir en la extirpación del tejido afectado mediante escisión, ablación láser o escleroterapia, pero la tasa de recurrencia puede ser alta y la cirugía puede presentar complicaciones. El sirolimus ha demostrado ser un tratamiento eficaz para aliviar los síntomas y reducir el tamaño de la malformación al alterar la vía mTOR en la linfangiogénesis. Aunque se trata de un uso no autorizado del fármaco, el sirolimus ha demostrado ser un tratamiento eficaz tanto para la LM microquística como para la macroquística. Sin embargo, se necesita más investigación para desarrollar y crear terapias de tratamiento dirigidas y eficaces para la LM. [ 87 ]

Enfermedad de injerto contra huésped

Debido a su actividad inmunosupresora, la rapamicina se ha evaluado como agente profiláctico o terapéutico de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), una complicación del trasplante de células madre hematopoyéticas . Si bien se obtuvieron resultados contradictorios en ensayos clínicos, [ 88 ] los estudios preclínicos han demostrado que la rapamicina puede mitigar la EICH al aumentar la proliferación de células T reguladoras, inhibir las células T citotóxicas y disminuir la diferenciación de las células T efectoras. [ 89 ] [ 90 ]

Aplicaciones en la investigación biológica

La rapamicina se utiliza en la investigación biológica como agente para la dimerización inducida químicamente . [ 91 ] En esta aplicación, se añade rapamicina a células que expresan dos construcciones de fusión, una de las cuales contiene el dominio FRB de mTOR que se une a la rapamicina y la otra que contiene un dominio FKBP. Cada proteína de fusión también contiene dominios adicionales que se aproximan cuando la rapamicina induce la unión de FRB y FKBP. De esta manera, la rapamicina puede utilizarse para controlar y estudiar la localización e interacciones de proteínas.

Trastornos neurodegenerativos

Dado que la supresión de la autofagia se ha señalado como un factor contribuyente en una variedad de trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer , se ha propuesto la rapamicina como un tratamiento potencial para estas afecciones, aunque los resultados sugieren que puede no ser eficaz en todos los casos. [ 92 ]

Usos veterinarios

Varios hospitales universitarios de medicina veterinaria participan en un estudio clínico a largo plazo que examina el efecto de la rapamicina en la longevidad de los perros . [ 93 ]

Un ensayo clínico dirigido por la Facultad de Medicina Veterinaria de NC State (HALT), realizado en varios hospitales veterinarios de Estados Unidos, descubrió que la rapamicina revierte los efectos de la cardiomiopatía hipertrófica en gatos. [ 94 ]

En marzo de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos anunció la aprobación condicional de las tabletas de liberación retardada de sirolimus (Felycin-CA1) para el tratamiento de la hipertrofia ventricular en gatos con cardiomiopatía hipertrófica subclínica. [ 95 ] [ 96 ] Este es el primer producto aprobado para su uso en gatos con cardiomiopatía hipertrófica para cualquier indicación. [ 96 ] La cardiomiopatía es una enfermedad del músculo cardíaco. [ 96 ] La cardiomiopatía hipertrófica en gatos causa engrosamiento del ventrículo izquierdo del corazón. [ 96 ] Es la enfermedad cardíaca más común en gatos y una de las causas más comunes de muerte en gatos. [ 96 ] Si bien la causa es desconocida en la mayoría de los casos, la cardiomiopatía hipertrófica está asociada con una mutación genética en ciertas razas, como Maine Coon, Ragdoll y Persa. [ 96 ] La cardiomiopatía hipertrófica es una enfermedad progresiva. [ 96 ] Los gatos en la fase subclínica presentan engrosamiento de la pared cardíaca, pero aún no muestran síntomas clínicos de la enfermedad. [ 96 ] Algunos gatos pueden vivir durante años en la fase subclínica, mientras que otros pueden progresar a insuficiencia cardíaca congestiva, tromboembolismo arterial o muerte súbita. [ 96 ]

Véase también

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