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Telómero

Cromosomas humanos (grises) con telómeros (blancos) en sus extremos. Un telómero ( / ˈ t ɛ l ə m ɪər , ˈ t iː l ə -/ ; del griego antiguo τέλος ( télos ) ' extremo ' y μέρος ( m...

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Cromosomas humanos (grises) con telómeros (blancos) en sus extremos.

Un telómero ( / ˈ t ɛ l ə m ɪər , ˈ t iː l ə -/ ; del griego antiguo τέλος ( télos ) ' extremo ' y μέρος ( méros ) ' parte ' ) es una región de secuencias de nucleótidos repetitivas asociadas con proteínas especializadas en los extremos de los cromosomas lineales (véase Secuencias ). Los telómeros son una característica genética extendida que se encuentra más comúnmente en eucariotas . En la mayoría o incluso en todas las especies que los poseen, protegen las regiones terminales del ADN cromosómico de la degradación progresiva y aseguran la integridad de los cromosomas lineales al evitar que los sistemas de reparación del ADN confundan los extremos de la cadena de ADN con una rotura de doble cadena .  

Descubrimiento

La existencia de una estructura especial en los extremos de los cromosomas fue propuesta independientemente en 1938 por Hermann Joseph Muller , estudiando la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , y en 1939 por Barbara McClintock , trabajando con maíz. [ 1 ] Painter y Muller determinaron durante 1929 dos posibilidades alternativas para el orden de reordenamiento cromosómico , la última denominada "hipótesis de la rotura primero". Muller infirió de esta hipótesis que para el funcionamiento continuo de un cromosoma con un extremo roto, en el cromosoma dañado por radiación de D. melanogaster , la función del gen terminal era sellar la rotura. Denominó a este gen "telómero", [ 2 ] del griego telos (extremo) y meros (parte).

A principios de la década de 1970, el teórico soviético Alexey Olovnikov reconoció por primera vez que los cromosomas no podían replicar completamente sus extremos; esto se conoce como el "problema de la replicación de los extremos". Partiendo de esto, y teniendo en cuenta la idea de Leonard Hayflick sobre la división celular somática limitada , Olovnikov sugirió que las secuencias de ADN se pierden cada vez que una célula se replica hasta que la pérdida alcanza un nivel crítico, momento en el que finaliza la división celular. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Según su teoría de la marginotomía, las secuencias de ADN en los extremos de los telómeros están representadas por repeticiones en tándem, que crean un amortiguador que determina el número de divisiones que puede experimentar un determinado clon celular. Además, se predijo que una ADN polimerasa especializada (originalmente llamada ADN polimerasa en tándem) podría extender los telómeros en tejidos inmortales como la línea germinal, las células cancerosas y las células madre. De esta hipótesis también se desprendía que los organismos con genoma circular, como las bacterias, no presentan el problema de la replicación de los extremos y, por lo tanto, no envejecen.

Olovnikov sugirió que en las células germinales, las células de organismos propagados vegetativamente y las poblaciones celulares inmortales como la mayoría de las líneas celulares cancerosas, podría activarse una enzima para prevenir el acortamiento de los extremos del ADN con cada división celular. [ 6 ] [ 7 ]

Entre 1975 y 1977, Elizabeth Blackburn , investigadora postdoctoral en la Universidad de Yale junto a Joseph G. Gall , descubrió la naturaleza inusual de los telómeros, cuyas sencillas secuencias repetidas de ADN componen los extremos de los cromosomas. [ 8 ] Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por el descubrimiento de cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa . [ 9 ]

Estructura y función

Problema de replicación final

Cadena rezagada durante la replicación del ADN

Durante la replicación del ADN, la ADN polimerasa no puede replicar las secuencias presentes en los extremos 3' de las hebras parentales. Esto se debe a su modo de síntesis de ADN unidireccional: solo puede añadir nuevos nucleótidos a un extremo 3' existente (es decir, la síntesis progresa de 5' a 3') y, por lo tanto, requiere un cebador para iniciar la replicación. En la hebra conductora (orientada de 5' a 3' dentro de la horquilla de replicación), la ADN polimerasa replica continuamente desde el punto de inicio hasta el final de la hebra, y el cebador (compuesto de ARN ) se escinde y se sustituye por ADN. Sin embargo, la hebra rezagada está orientada de 3' a 5' con respecto a la horquilla de replicación, por lo que la replicación continua por la ADN polimerasa es imposible, lo que requiere una replicación discontinua que implica la síntesis repetida de cebadores más allá del punto de inicio (véase replicación de la hebra rezagada ). El último cebador que interviene en la replicación de la hebra rezagada se sitúa cerca del extremo 3' del molde (que corresponde al posible extremo 5' de la hebra rezagada). Originalmente se creía que el último cebador se situaría en el extremo del molde, por lo que, una vez eliminado, la ADN polimerasa que sustituye los cebadores por ADN (ADN-Pol δ en eucariotas) [ nota 1 ] no podría sintetizar el "ADN de reemplazo" desde el extremo 5' de la hebra rezagada, de modo que los nucleótidos del molde previamente emparejados con el último cebador no se replicarían. [ 10 ] Posteriormente se cuestionó si el último cebador de la hebra rezagada se coloca exactamente en el extremo 3' del molde y se demostró que, en realidad, se sintetiza a una distancia de unos 70-100 nucleótidos, lo que concuerda con el hallazgo de que el ADN en células humanas cultivadas se acorta entre 50 y 100 pares de bases por división celular . [ 11 ]

Si las secuencias codificantes se degradan durante este proceso, se perdería información genética potencialmente vital. Los telómeros son secuencias repetitivas no codificantes ubicadas en los extremos de los cromosomas lineales y actúan como amortiguadores para las secuencias codificantes que se encuentran más adelante. Protegen los extremos de las secuencias y se degradan progresivamente durante la replicación del ADN.

El "problema de la replicación de los extremos" es exclusivo de los cromosomas lineales, ya que los cromosomas circulares no tienen extremos fuera del alcance de las ADN polimerasas. La mayoría de los procariotas , al depender de cromosomas circulares, carecen de telómeros. [ 12 ] Sin embargo, una pequeña fracción de cromosomas bacterianos (como los de Streptomyces , Agrobacterium y Borrelia ) son lineales y poseen telómeros, cuya estructura y función son muy diferentes a las de los cromosomas eucariotas. Las estructuras conocidas de los telómeros bacterianos consisten en proteínas unidas a los extremos de los cromosomas lineales o en bucles de ADN monocatenario en horquilla en los extremos de dichos cromosomas. [ 13 ]

Los telómeros terminan y se protegen

La proteína Shelterin coordina la formación del bucle T de los telómeros.

En el extremo 3' del telómero hay un saliente de 300 pares de bases que puede invadir la porción de doble cadena del telómero formando una estructura conocida como bucle T. Este bucle es análogo a un nudo, que estabiliza el telómero e impide que los extremos del telómero sean reconocidos como puntos de ruptura por la maquinaria de reparación del ADN. Si se produjera la unión de extremos no homólogos en los extremos teloméricos, se produciría la fusión cromosómica. El bucle T se mantiene gracias a varias proteínas, denominadas colectivamente complejo shelterin. En humanos, el complejo shelterin consta de seis proteínas identificadas como TRF1 , TRF2 , TIN2 , POT1 , TPP1 y RAP1 . [ 14 ] En muchas especies, las repeticiones de secuencia están enriquecidas en guanina , por ejemplo TTAGGG en vertebrados , [ 15 ] lo que permite la formación de G-cuadruplexos , una conformación especial del ADN que implica el apareamiento de bases no Watson-Crick. Hay diferentes subtipos dependiendo de la participación de ADN de cadena simple o doble, entre otras cosas. Hay evidencia de que el saliente 3' en ciliados (que poseen repeticiones de telómeros similares a las que se encuentran en vertebrados ) forma tales G-cuadruplexos que lo acomodan, en lugar de un bucle T. Los G-cuadruplexos presentan un obstáculo para enzimas como las ADN polimerasas y, por lo tanto, se cree que están involucrados en la regulación de la replicación y la transcripción. [ 16 ]

telomerasa

Síntesis de los extremos de los cromosomas por la telomerasa

Muchos organismos poseen una enzima ribonucleoproteica llamada telomerasa, que se encarga de añadir secuencias repetitivas de nucleótidos a los extremos del ADN. La telomerasa «repone» la «tapa» del telómero y no requiere ATP. [ 17 ] En la mayoría de los organismos eucariotas multicelulares, la telomerasa está activa solo en las células germinales , algunos tipos de células madre como las células madre embrionarias y ciertos glóbulos blancos . La telomerasa puede reactivarse y los telómeros pueden volver a un estado embrionario mediante la transferencia nuclear de células somáticas . [ 18 ] El acortamiento constante de los telómeros con cada replicación en las células somáticas (corporales) puede tener un papel en la senescencia [ 19 ] y en la prevención del cáncer . [ 20 ] [ 21 ] Esto se debe a que los telómeros actúan como una especie de "fusible" de retardo temporal, que finalmente se agota después de un cierto número de divisiones celulares y resulta en la eventual pérdida de información genética vital del cromosoma de la célula con las divisiones futuras. [ 22 ] [ 23 ]

Longitud

La longitud de los telómeros varía enormemente entre especies, desde aproximadamente 300 pares de bases en levaduras [ 24 ] hasta muchos kilobases en humanos, y generalmente está compuesta por conjuntos de repeticiones ricas en guanina , de seis a ocho pares de bases de longitud. Los telómeros eucariotas normalmente terminan con un saliente de ADN monocatenario 3′ que varía de 75 a 300 bases, que es esencial para el mantenimiento y la protección de los telómeros. Se han identificado múltiples proteínas que se unen al ADN telomérico monocatenario y bicatenario. [ 25 ] Estas funcionan tanto en el mantenimiento como en la protección de los telómeros. Los telómeros forman grandes estructuras en bucle llamadas bucles teloméricos o bucles T. Aquí, el ADN monocatenario se enrolla en un círculo largo, estabilizado por proteínas de unión a telómeros . [ 26 ] En el extremo del bucle T, el ADN monocatenario del telómero se mantiene unido a una región de ADN bicatenario mediante la cadena del telómero que interrumpe el ADN de doble hélice y se aparea con una de las dos cadenas. Esta estructura de triple cadena se denomina bucle de desplazamiento o bucle D. [ 27 ] Un estudio reciente de 2025 sugiere que las personas con una mayor ingesta de vitamina D pueden experimentar una tasa más lenta de envejecimiento celular . [ 28 ] El estudio encontró que los suplementos de vitamina D podrían ayudar a reducir este acortamiento, posiblemente al disminuir la inflamación . Sin embargo, los científicos advierten que la vitamina D no es un remedio universal, ya que no parece tener impacto en todas las enfermedades crónicas. [ 29 ]

Acortamiento

Daño oxidativo

Aparte del problema de replicación de los extremos, los estudios in vitro han demostrado que los telómeros acumulan daño debido al estrés oxidativo y que el daño al ADN mediado por el estrés oxidativo tiene una gran influencia en el acortamiento de los telómeros in vivo . Hay multitud de formas en que el estrés oxidativo, mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS), puede provocar daño al ADN; sin embargo, aún no está claro si la tasa elevada en los telómeros se debe a su susceptibilidad inherente o a una actividad disminuida de los sistemas de reparación del ADN en estas regiones. [ 30 ] A pesar del amplio acuerdo de los hallazgos, se han señalado fallos generalizados con respecto a la medición y el muestreo; por ejemplo, se dice que una posible dependencia de la especie y del tejido del daño oxidativo a los telómeros no se tiene suficientemente en cuenta. [ 31 ] Los estudios basados ​​en la población han indicado una interacción entre la ingesta de antioxidantes y la longitud de los telómeros. En el Proyecto de Estudio del Cáncer de Mama de Long Island (LIBCSP), los autores encontraron un aumento moderado en el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con los telómeros más cortos y una menor ingesta dietética de betacaroteno, vitamina C o E. [ 32 ] Estos resultados [ 33 ] sugieren que el riesgo de cáncer debido al acortamiento de los telómeros puede interactuar con otros mecanismos de daño del ADN, específicamente el estrés oxidativo.

Asociación con el envejecimiento

Aunque los telómeros se acortan durante la vida de un individuo, es la tasa de acortamiento de los telómeros, y no su longitud, lo que se asocia con la esperanza de vida humana. [ 34 ] Los telómeros críticamente cortos desencadenan una respuesta de daño al ADN y senescencia celular . [ 34 ] Los ratones tienen telómeros mucho más largos, pero una tasa de acortamiento de los telómeros muy acelerada y una esperanza de vida muy reducida en comparación con los humanos y los elefantes. [ 35 ]

El acortamiento de los telómeros se asocia con el envejecimiento, la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en animales de experimentación. [ 8 ] [ 36 ] Aunque muchos factores pueden afectar la esperanza de vida humana, como fumar, la dieta y el ejercicio, a medida que las personas se acercan al límite superior de la esperanza de vida humana , los telómeros más largos pueden estar asociados con la esperanza de vida. [ 37 ] Sin embargo, se ha demostrado que la suplementación con vitamina D3 reduce significativamente el acortamiento de los telómeros durante cuatro años en comparación con un placebo, previniendo así casi tres años de envejecimiento celular, [ 38 ] lo que puede ayudar a compensar el truncamiento de los telómeros con el tiempo.

La terapia intravenosa con células madre mesenquimales (CMM) también se ha asociado con el alargamiento de los telómeros. Un estudio retrospectivo de 19 casos (18 sujetos, edades comprendidas entre los 34 y los 78 años) informó de un aumento medible en la longitud de los telómeros de la sangre periférica en el 94 % de los casos tras la administración de CMM, con un aumento medio de +2,47 kb/célula (P<0,001), lo que sugiere que las vesículas extracelulares derivadas de CMM que transportan ARNm de hTERT pueden activar la telomerasa endógena en las células receptoras. [ 39 ]

Efecto potencial del estrés psicológico

Los metaanálisis encontraron que el aumento del estrés psicológico percibido se asoció con una pequeña disminución en la longitud de los telómeros , pero que estas asociaciones se atenúan hasta no ser significativas al tener en cuenta el sesgo de publicación . La literatura sobre los telómeros como biomarcadores integradores de la exposición al estrés y la adversidad está dominada por estudios transversales y correlacionales, lo que hace que la interpretación causal sea problemática. [ 33 ] [ 40 ] Una revisión de 2020 argumentó que la relación entre el estrés psicosocial y la longitud de los telómeros parece ser más fuerte para el estrés experimentado en el útero o en la primera infancia. [ 41 ]

Alargamiento

Una célula promedio se divide entre 50 y 70 veces antes de morir. A medida que la célula se divide, los telómeros en los extremos de los cromosomas se acortan. El límite de Hayflick es el límite teórico del número de veces que una célula puede dividirse antes de que el telómero se acorte tanto que la división se inhiba y la célula entre en senescencia.

El fenómeno de la división celular limitada fue observado por primera vez por Leonard Hayflick y ahora se conoce como el límite de Hayflick . [ 42 ] [ 43 ] Posteriormente, un grupo de científicos organizado en Geron Corporation por el fundador de Geron, Michael D. West , realizó descubrimientos significativos que vincularon el acortamiento de los telómeros con el límite de Hayflick. [ 44 ] La clonación del componente catalítico de la telomerasa permitió realizar experimentos para comprobar si la expresión de la telomerasa en niveles suficientes para prevenir el acortamiento de los telómeros era capaz de inmortalizar células humanas. En una publicación de 1998 en Science se demostró que la telomerasa era capaz de prolongar la vida útil de las células, y ahora se reconoce ampliamente su capacidad para inmortalizar células somáticas humanas. [ 45 ]

Dos estudios sobre aves marinas longevas demuestran que el papel de los telómeros está lejos de ser comprendido. En 2003, los científicos observaron que los telómeros del paíño de Leach ( Oceanodroma leucorhoa ) parecen alargarse con la edad cronológica, el primer caso observado de este comportamiento de los telómeros. [ 46 ]

Un estudio informó que la longitud de los telómeros de diferentes especies de mamíferos se correlaciona inversamente, en lugar de directamente, con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida sigue siendo controvertida. [ 47 ] Hay poca evidencia de que, en humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador significativo del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [ 48 ]

Secuencias

En la base de datos TeloBase, gestionada por la comunidad investigadora, se recopilan motivos de secuencias de telómeros verificados experimentalmente y predichos de más de 9000 especies . [ 49 ] Algunas de las secuencias de nucleótidos de telómeros verificadas experimentalmente también se encuentran en la base de datos Telomerase Database Archived 2020-02-20 en el sitio web Wayback Machine (consulte la notación de ácidos nucleicos para ver las representaciones de letras).

Investigación sobre el riesgo de enfermedad

El riesgo de enfermedad en el envejecimiento puede estar asociado con el acortamiento de los telómeros, las células senescentes o el SASP ( fenotipo secretor asociado a la senescencia ). [ 34 ] Cada vez que una célula se divide, sus telómeros se acortan. Después de suficientes divisiones, los telómeros desaparecen y la célula no puede dividirse, lo que conduce a la senescencia. Las células senescentes están asociadas con el envejecimiento, el cáncer y otras dolencias. [ 53 ]

Medición

Actualmente se emplean varias técnicas para evaluar la longitud promedio de los telómeros en células eucariotas. Un método es el Southern blot de fragmentos de restricción terminal (TRF). [ 54 ] [ 55 ] Existe un analizador web de la longitud de los telómeros ( WALTER ), un software que procesa las imágenes TRF. [ 56 ] Un ensayo de PCR en tiempo real para la longitud de los telómeros implica determinar la relación telómero-gen de copia única (T/S), que se ha demostrado que es proporcional a la longitud promedio de los telómeros en una célula. [ 57 ]

También se han desarrollado herramientas para estimar la longitud de los telómeros a partir de experimentos de secuenciación del genoma completo (WGS). Entre ellas se encuentran TelSeq, [ 58 ] Telomerecat [ 59 ] y telomereHunter. [ 60 ] La estimación de la longitud a partir de WGS generalmente funciona diferenciando las lecturas de secuenciación de telómeros y luego infiriendo la longitud del telómero que produjo esa cantidad de lecturas. Se ha demostrado que estos métodos se correlacionan con métodos de estimación preexistentes como PCR y TRF. Flow-FISH se utiliza para cuantificar la longitud de los telómeros en glóbulos blancos humanos. Un método semiautomatizado para medir la longitud promedio de los telómeros con Flow FISH se publicó en Nature Protocols en 2006. [ 61 ]

Si bien varias empresas ofrecen servicios de medición de la longitud de los telómeros, se ha cuestionado la utilidad de estas mediciones para un uso clínico o personal generalizado. [ 62 ] [ 63 ] La ganadora del Premio Nobel Elizabeth Blackburn , cofundadora de una de estas empresas, promovió la utilidad clínica de las mediciones de la longitud de los telómeros. [ 64 ]

En la vida silvestre

Durante las últimas tres décadas, los estudios ecoevolutivos han investigado la relevancia de los rasgos de historia de vida y las condiciones ambientales en los telómeros de la vida silvestre. La mayoría de estos estudios se han realizado en endotermos , es decir, aves y mamíferos. Han proporcionado evidencia de la herencia de la longitud de los telómeros; sin embargo, las estimaciones de heredabilidad varían mucho dentro y entre especies. [ 65 ] La edad y la longitud de los telómeros a menudo se correlacionan negativamente en los vertebrados, pero esta disminución es variable entre taxones y está influenciada por el método utilizado para estimar la longitud de los telómeros. [ 66 ] Por el contrario, la información disponible no muestra diferencias sexuales en la longitud de los telómeros en los vertebrados. [ 67 ] La filogenia y los rasgos de historia de vida como el tamaño corporal o el ritmo de vida también pueden afectar la dinámica de los telómeros. Por ejemplo, se ha descrito en especies de aves y mamíferos. [ 68 ] Un metaanálisis ha confirmado que la exposición a diversos factores estresantes (por ejemplo, infección por patógenos, competencia, esfuerzo reproductivo y alto nivel de actividad) se asoció con telómeros más cortos en diferentes taxones animales. [ 69 ]

Los estudios sobre ectotermos y otros organismos no mamíferos muestran que no existe un único modelo universal de erosión de los telómeros; más bien, existe una amplia variación en la dinámica relevante en los metazoos , e incluso dentro de grupos taxonómicos más pequeños estos patrones parecen diversos. [ 70 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Durante la replicación, intervienen múltiples ADN polimerasas.

Referencias

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