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Helicobacter pylori

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Helicobacter pylori , anteriormente conocido como Campylobacter pylori , es una bacteria gramnegativa conocida principalmente por su papel en la infección del estómago humano , causando frecuentemente úlceras gástricas y, en ocasiones, cáncer de estómago . Se cree que su cuerpo helicoidal (del cual deriva elnombre del género Helicobacter ) evolucionó para penetrar la mucosa del estómago, con la ayuda de sus flagelos , y así establecer la infección. [ 1 ] [ 2 ] Los mutantes pueden tener una forma de bastón o bastón curvo que exhibe menor virulencia . [ 3 ] [ 2 ] Si bien existían muchos informes anteriores de una asociación entre bacterias y úlceras gástricas, como los trabajos de John Lykoudis , [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] no fue hasta 1983 cuando la bacteria fue descrita formalmente por primera vez como el agente causal de las úlceras gástricas por los médicos-científicos australianos Barry Marshall y Robin Warren . [ 8 ] [ 9 ] En 2005, la pareja recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento. [ 10 ]

La infección del estómago por H. pylori no necesariamente causa enfermedad: más de la mitad de la población mundial está infectada, pero la mayoría de las personas son asintomáticas. [ 11 ] [ 12 ] La colonización persistente con cepas más virulentas puede inducir una serie de trastornos gástricos y no gástricos. [ 13 ] Los trastornos gástricos debidos a la infección comienzan con gastritis , o inflamación de la mucosa gástrica. [ 14 ] Cuando la infección es persistente, la inflamación prolongada se convertirá en gastritis crónica . Inicialmente, esta será una gastritis no atrófica, pero el daño causado a la mucosa gástrica puede provocar el desarrollo de gastritis atrófica y úlceras dentro del propio estómago o el duodeno (la parte más cercana del intestino). [ 14 ] En esta etapa, el riesgo de desarrollar cáncer gástrico es alto. [ 15 ] Sin embargo, el desarrollo de una úlcera duodenal confiere un riesgo de cáncer comparativamente menor. [ 16 ] Helicobacter pylori es una bacteria carcinógena de clase 1 , y los cánceres potenciales incluyen el linfoma MALT gástrico y el cáncer gástrico. [ 14 ] [ 15 ] La infección por H. pylori es responsable de un estimado del 89% de todos los cánceres gástricos y está relacionada con el desarrollo del 5,5% de todos los casos de cáncer en el mundo. [ 17 ] [ 18 ] H. pylori es la única bacteria conocida que causa cáncer. [ 19 ]

Las complicaciones extragástricas que se han relacionado con H. pylori incluyen anemia por deficiencia de hierro o de vitamina B12 , diabetes , enfermedad cardiovascular y ciertos trastornos neurológicos . [ 20 ]

También se ha afirmado una asociación inversa, según la cual H. pylori tiene un efecto protector positivo contra el asma , el cáncer de esófago , la enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la enfermedad de Crohn ) y otras. [ 20 ] Algunos estudios sugieren que H. pylori desempeña un papel importante en la ecología natural del estómago al influir en el tipo de bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal. [ 21 ] [ 22 ] Otros estudios sugieren que las cepas no patógenas de H. pylori pueden normalizar de forma beneficiosa la secreción de ácido estomacal y regular el apetito. [ 23 ]

En 2023, se estimó que aproximadamente dos tercios de la población mundial estaban infectados con H. pylori , siendo más común en los países en desarrollo . [ 24 ] La prevalencia ha disminuido en muchos países debido a los tratamientos de erradicación con antibióticos e inhibidores de la bomba de protones , y con el aumento del nivel de vida . [ 25 ] [ 26 ]

Microbiología

Helicobacter pylori es una especie de bacteria gramnegativa del género Helicobacter . [ 27 ] Aproximadamente la mitad de la población mundial está infectada con H. pylori, pero solo unas pocas cepas son patógenas . H. pylori es una bacteria helicoidal que tiene una forma predominantemente helicoidal , también descrita a menudo como espiral o en forma de S. [ 28 ] [ 29 ] Su forma helicoidal es más adecuada para progresar a través de la mucosa viscosa que recubre el estómago , y se mantiene mediante varias enzimas en el peptidoglicano de la pared celular . [ 3 ] Las bacterias alcanzan la mucosa menos ácida mediante el uso de sus flagelos . [ 30 ] Tres cepas estudiadas mostraron una variación en la longitud de 2,8 a 3,3  μm pero un diámetro bastante constante de 0,55–0,58 μm . [ 28 ] H. pylori puede convertirse de una forma helicoidal a una forma cocoide inactiva que puede evadir el sistema inmunitario y que posiblemente pueda volverse viable, conocida como viable pero no cultivable (VBNC). [ 31 ] [ 32 ] 

Helicobacter pylori es microaerófilo , es decir, requiere oxígeno , pero a una concentración menor que la atmosférica . Contiene una hidrogenasa que puede producir energía oxidando el hidrógeno molecular (H₂ ) producido por las bacterias intestinales . [ 33 ]

La bacteria H.  pylori puede detectarse en tejidos mediante tinción de Gram , tinción de Giemsa , tinción de hematoxilina-eosina , tinción de plata de Warthin-Starry , tinción de naranja de acridina y microscopía de contraste de fases . Es capaz de formar biopelículas . Las biopelículas dificultan la acción de los antibióticos y pueden contribuir al fracaso del tratamiento. [ 34 ] [ 35 ]

Para colonizar con éxito a su huésped, H. pylori utiliza muchos factores de virulencia diferentes , incluyendo oxidasa , catalasa y ureasa . [ 36 ] La ureasa es la proteína más abundante, y su expresión representa aproximadamente el 10% del peso total de la proteína. [ 37 ]

H.  pylori posee cinco familias principales de proteínas de la membrana externa . [ 36 ] La familia más grande incluye adhesinas conocidas y putativas . Las otras cuatro familias son porinas , transportadores de hierro, proteínas asociadas al flagelo y proteínas de función desconocida. Al igual que otras bacterias gramnegativas típicas, la membrana externa de H.  pylori está compuesta de fosfolípidos y lipopolisacárido (LPS). El antígeno O del LPS puede estar fucosilado e imitar los antígenos del grupo sanguíneo Lewis que se encuentran en el epitelio gástrico. [ 36 ]

genoma

Helicobacter pylori consta de una gran diversidad de cepas, y cientos de genomas han sido secuenciados completamente . [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] El genoma de la cepa 26695 consta de aproximadamente 1,7  millones de pares de bases , con unos 1576  genes. [ 41 ] [ 42 ] El pan-genoma , es decir, el conjunto combinado de 30  cepas secuenciadas, codifica 2239  familias de proteínas ( grupos ortólogos OG). [ 43 ] Entre ellos, 1248  OG se conservan en las 30  cepas y representan el núcleo universal . Los 991 OG restantes  corresponden al genoma accesorio en el que 277  OG son únicos de una cepa. [ 44 ]

Hay once sistemas de restricción-modificación en el genoma de H. pylori . [ 42 ] Este es un número inusualmente alto que proporciona una defensa contra los bacteriófagos . [ 42 ]

Transcriptoma

La transcriptómica de células individuales mediante RNA-Seq de células individuales proporcionó el transcriptoma completo de H. pylori, que se publicó en 2010. Este análisis de su transcripción confirmó la inducción ácida conocida de los principales loci de virulencia , incluido el operón de la ureasa (ure) y la isla de patogenicidad Cag (PAI). [ 45 ] Se identificaron un total de 1907 sitios de inicio de transcripción , 337 operones primarios , 126 suboperones adicionales y 66 monocistrones . Hasta 2010, solo se conocían unos 55 sitios de inicio de transcripción (TSS) en esta especie. El 27% de los TSS primarios también son TSS antisentido, lo que indica que, de forma similar a E. coli , la transcripción antisentido ocurre en todo el genoma de H. pylori . Al menos un TSS antisentido está asociado con aproximadamente el 46% de todos los marcos de lectura abiertos , incluidos muchos genes de mantenimiento . [ 45 ] Alrededor del 50% de las 5 ′ UTR (secuencias líderes) tienen una longitud de 20 a 40 nucleótidos (nt) y respaldan el motivo AAGGag ubicado aproximadamente a 6 nt (distancia media) corriente arriba de los codones de inicio como la secuencia consenso Shine-Dalgarno en H. pylori . [ 45 ]          

Proteoma

El proteoma de H. pylori ha sido analizado sistemáticamente y se ha detectado más del 70 % de sus proteínas mediante SILAC . Se ha cuantificado aproximadamente el 50 % del proteoma. [ 46 ]

Los estudios del interactoma han identificado más de 3000 interacciones proteína-proteína . Esto ha proporcionado información sobre cómo interactúan las proteínas entre sí, ya sea en complejos proteicos estables o en interacciones más dinámicas y transitorias, lo que puede ayudar a identificar las funciones de la proteína. Esto, a su vez, ayuda a investigar las funciones de proteínas no caracterizadas. Por ejemplo, cuando una proteína no caracterizada interactúa con varias proteínas del ribosoma , es probable que también esté involucrada en la función del ribosoma. Alrededor de un tercio de las aproximadamente 1500 proteínas de H. pylori permanecen sin caracterizar. Sus funciones son en gran medida desconocidas. [ 47 ]

Infección

Diagrama de las etapas del desarrollo de la úlcera

Una infección por Helicobacter pylori puede ser asintomática incluso si dura toda la vida, o puede dañar el revestimiento del estómago y el duodeno mediante respuestas inflamatorias inducidas por diversos mecanismos asociados a varios factores de virulencia . La colonización puede causar inicialmente gastritis inducida por H. pylori , una inflamación del revestimiento del estómago que se incluyó como enfermedad en la CIE-11 . [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Si no se trata , progresará a gastritis crónica . La gastritis crónica puede provocar atrofia del revestimiento del estómago y el desarrollo de úlceras pépticas (gástricas o duodenales). Estos cambios pueden considerarse etapas en el desarrollo del cáncer gástrico , conocido como cascada de Correa . [ 51 ] [ 52 ] Las complicaciones extragástricas que se han relacionado con H. pylori incluyen anemia por deficiencia de hierro o de vitamina B12, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares y ciertos trastornos neurológicos. [ 20 ]

Las úlceras pépticas son consecuencia de una inflamación que permite que el ácido estomacal y la enzima digestiva pepsina superen los mecanismos de protección de las membranas mucosas . La ubicación de la colonización de H.  pylori , que afecta la ubicación de la úlcera, depende de la acidez del estómago. [ 53 ] En personas que producen grandes cantidades de ácido, H.  pylori coloniza cerca del antro pilórico (salida al duodeno) para evitar las células parietales secretoras de ácido en el fundus (cerca de la entrada al estómago). [ 36 ] Las células G expresan niveles relativamente altos de PD-L1 que protege a estas células de la destrucción inmunitaria inducida por H. pylori . [ 54 ] En personas que producen cantidades normales o reducidas de ácido, H.  pylori también puede colonizar el resto del estómago.

Diagrama que muestra partes del estómago

La respuesta inflamatoria causada por la colonización bacteriana cerca del antro pilórico induce a las células G del antro a secretar la hormona gastrina , que viaja a través del torrente sanguíneo hasta las células parietales del fondo gástrico. [ 55 ] La gastrina estimula a las células parietales a secretar más ácido en la luz del estómago y, con el tiempo, también aumenta el número de células parietales. [ 56 ] El aumento de la carga ácida daña el duodeno, lo que eventualmente puede conducir a la formación de úlceras.

Helicobacter pylori es un carcinógeno de clase I , y los cánceres potenciales incluyen linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) y cáncer gástrico . [ 14 ] [ 15 ] [ 57 ] Menos comúnmente, el linfoma difuso de células B grandes del estómago es un riesgo. [ 58 ] La infección con H. pylori es responsable de alrededor del 89 por ciento de todos los cánceres gástricos, y está relacionada con el desarrollo del 5.5 por ciento de todos los casos de cáncer en todo el mundo. [ 17 ] [ 18 ] Aunque los datos varían entre diferentes países, en general alrededor del 1% al 3% de las personas infectadas con Helicobacter pylori desarrollan cáncer gástrico a lo largo de su vida en comparación con el 0.13% de las personas que no han tenido infección por H. pylori . [ 59 ] [ 36 ] El cáncer gástrico inducido por H. pylori es la tercera causa principal de mortalidad por cáncer a nivel mundial a partir de 2018. [ 60 ] Debido a la habitual falta de síntomas, cuando finalmente se diagnostica el cáncer gástrico, a menudo está bastante avanzado. Más de la mitad de los pacientes con cáncer gástrico tienen metástasis en los ganglios linfáticos cuando se les diagnostica inicialmente. [ 61 ]  

Micrografía de H. pylori colonizando la mucosa del estómago.

La inflamación crónica, característica del desarrollo del cáncer, se caracteriza por la infiltración de neutrófilos y macrófagos en el epitelio gástrico, lo que favorece la acumulación de citocinas proinflamatorias , especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) que causan daño al ADN . [ 62 ] El daño oxidativo al ADN y los niveles de estrés oxidativo pueden indicarse mediante un biomarcador, 8-oxo-dG . [ 62 ] [ 63 ] Otros daños al ADN incluyen roturas de doble cadena . [ 64 ]

Los pólipos gástricos y colorrectales pequeños son adenomas que se encuentran con mayor frecuencia asociados al daño de la mucosa inducido por la gastritis por H. pylori . [ 65 ] [ 66 ] Los pólipos más grandes pueden volverse cancerosos con el tiempo. [ 67 ] [ 65 ] Se ha establecido una modesta asociación entre H. pylori y el desarrollo de cánceres colorrectales , pero hasta 2020, aún no se había demostrado la causalidad. [ 68 ] [ 67 ]

Signos y síntomas

La mayoría de las personas infectadas con H.  pylori nunca experimentan síntomas ni complicaciones, pero tienen un riesgo del 10% al 20% de desarrollar úlceras pépticas o un riesgo del 0,5% al ​​2% de cáncer de estómago. [ 12 ] [ 69 ] La gastritis inducida por H. pylori puede presentarse como una gastritis aguda con dolor de estómago , náuseas y dispepsia continua (indigestión) que a veces se acompaña de depresión y ansiedad. [ 12 ] [ 70 ] Cuando la gastritis se convierte en gastritis crónica o úlcera, los síntomas son los mismos y pueden incluir indigestión , dolor de estómago o abdominal, náuseas, hinchazón , eructos , sensación de hambre por la mañana, sensación de saciedad demasiado pronto y, a veces, vómitos , acidez estomacal, mal aliento y pérdida de peso. [ 71 ] [ 72 ]

Las complicaciones de una úlcera pueden causar signos y síntomas graves como heces negras o alquitranadas indicativas de sangrado en el estómago o el duodeno; sangre (roja o de color café en el vómito); dolor abdominal agudo o intenso persistente; mareos y taquicardia. [ 71 ] [ 72 ] El sangrado es la complicación más común. En los casos causados ​​por H. pylori hubo una mayor necesidad de hemostasia, que a menudo requirió resección gástrica. [ 73 ] El sangrado prolongado puede causar anemia, lo que lleva a debilidad y fatiga. La inflamación del antro pilórico, que conecta el estómago con el duodeno, tiene más probabilidades de provocar úlceras duodenales, mientras que la inflamación del cuerpo puede provocar una úlcera gástrica.

El cáncer de estómago puede causar náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y pérdida de peso inexplicable. [ 74 ] Los pólipos gástricos son adenomas que suelen ser asintomáticos y benignos, pero pueden ser la causa de dispepsia, acidez estomacal, sangrado estomacal y, raramente, obstrucción de la salida gástrica. [ 65 ] [ 75 ] Los pólipos más grandes pueden haberse vuelto cancerosos . [ 65 ] Los pólipos colorrectales pueden ser la causa de sangrado rectal, anemia, estreñimiento, diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal. [ 76 ]

Fisiopatología

Los factores de virulencia ayudan a un patógeno a evadir la respuesta inmune del huésped y a colonizarlo con éxito . Los numerosos factores de virulencia de H. pylori incluyen sus flagelos, la producción de ureasa, adhesinas, la serina proteasa HtrA (requerimiento de alta temperatura A) y las principales exotoxinas CagA y VacA . [ 34 ] [ 77 ] La ​​presencia de VacA y CagA se asocia con resultados más avanzados . [ 78 ] CagA es una oncoproteína asociada con el desarrollo de cáncer gástrico. [ 11 ]

Diagrama de H. pylori y factores de virulencia asociados.
Diagrama que muestra cómo H.  pylori llega al epitelio del estómago.

La infección por H.  pylori se asocia con una eficiencia reducida epigenéticamente de la maquinaria de reparación del ADN , lo que favorece la acumulación de mutaciones e inestabilidad genómica, así como la carcinogénesis gástrica. [ 79 ] Se ha demostrado que la expresión de dos proteínas de reparación del ADN, ERCC1 y PMS2 , se redujo severamente una vez que la infección por H.  pylori progresó hasta causar dispepsia . [ 80 ] La dispepsia ocurre en aproximadamente el 20% de los individuos infectados. [ 81 ] También es evidente la expresión proteica reducida epigenéticamente de las proteínas de reparación del ADN MLH1 , MGMT y MRE11 . La reparación reducida del ADN en presencia de un mayor daño del ADN aumenta las mutaciones carcinogénicas y es probablemente una causa significativa de carcinogénesis gástrica. [ 63 ] [ 82 ] [ 83 ] Estas alteraciones epigenéticas se deben a la metilación inducida por H.  pylori de los sitios CpG en los promotores de los genes [ 82 ] y a la expresión alterada inducida por H.  pylori de múltiples microARN . [ 83 ]

Se han propuesto dos mecanismos relacionados por los cuales H.  pylori podría promover el cáncer. Un mecanismo implica la producción aumentada de radicales libres cerca de H.  pylori y una mayor tasa de mutación de las células huésped . El otro mecanismo propuesto se ha denominado "vía perigenética" [ 84 ] e implica la potenciación del fenotipo de la célula huésped transformada mediante alteraciones en las proteínas celulares, como las proteínas de adhesión . Se ha propuesto que H.  pylori induce inflamación y niveles localmente elevados de factor de necrosis tumoral (TNF), también conocido como factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), y/o interleucina 6 (IL-6) [ 85 ] . Según el mecanismo perigenético propuesto, las moléculas de señalización asociadas a la inflamación, como el TNF, pueden alterar la adhesión de las células epiteliales gástricas y provocar la dispersión y migración de células epiteliales mutadas sin necesidad de mutaciones adicionales en genes supresores de tumores , como los genes que codifican las proteínas de adhesión celular [ 86 ] .

Flagelo

El primer factor de virulencia de Helicobacter pylori que permite la colonización es su flagelo . [ 87 ] H. pylori tiene de dos a siete flagelos en la misma ubicación polar, lo que le confiere una alta motilidad. Los filamentos flagelares tienen aproximadamente 3  μm de longitud y están compuestos por dos flagelinas copolimerizadas , FlaA y FlaB, codificadas por los genes flaA y flaB . [ 30 ] [ 77 ] La flagelina menor FlaB se localiza en la región proximal y la flagelina mayor FlaA conforma el resto del flagelo. [ 88 ] Los flagelos están envueltos en una continuación de la membrana externa bacteriana, que los protege de la acidez gástrica. Esta vaina también es el origen de las vesículas de la membrana externa que protegen a la bacteria de los bacteriófagos. [ 88 ]

La motilidad flagelar es proporcionada por la fuerza protón-motriz proporcionada por la hidrólisis impulsada por la ureasa, lo que permite movimientos quimiotácticos hacia el gradiente de pH menos ácido en la mucosa. [ 34 ] La capa de moco tiene aproximadamente 300 μm de espesor. La forma helicoidal de H. pylori , ayudada por sus flagelos, le ayuda a excavar a través de esta capa donde coloniza una región estrecha de aproximadamente 25 μm más cercana a la capa de células epiteliales, donde el pH es casi neutro. Además, colonizan las fosas gástricas y viven en las glándulas gástricas . [ 3 ] [ 88 ] [ 89 ] Ocasionalmente, las bacterias se encuentran dentro de las propias células epiteliales. [ 90 ] El uso de la detección de quórum por parte de las bacterias permite la formación de una biopelícula que promueve la colonización persistente. En las capas de la biopelícula, H. pylori puede escapar de la acción de los antibióticos y también estar protegido de las respuestas inmunes del huésped. [ 91 ] [ 92 ] En el biofilm, H. pylori puede cambiar los flagelos para convertirlos en estructuras adhesivas. [ 93 ]

Ureasa

  Diagrama de la enzima ureasa de H. pylori

Además de utilizar la quimiotaxis para evitar áreas de alta acidez (pH bajo), H.  pylori también produce grandes cantidades de ureasa , una enzima que descompone la urea presente en el estómago para producir amoníaco y bicarbonato , que se liberan en el citosol bacteriano y el entorno circundante, creando un área neutra. [ 94 ] La disminución de la acidez (pH más alto) cambia la capa de moco de un estado gelatinoso a un estado más viscoso que facilita que los flagelos muevan las bacterias a través de la mucosa y se adhieran a las células epiteliales gástricas. [ 94 ] Helicobacter pylori es uno de los pocos tipos conocidos de bacterias que tiene un ciclo de la urea configurado de manera única en la bacteria. [ 95 ] El 10% de la célula es nitrógeno , un equilibrio que debe mantenerse. Cualquier exceso se almacena en urea excretada en el ciclo de la urea. [ 95 ]

Una enzima de la etapa final del ciclo de la urea es la arginasa , una enzima crucial para la patogénesis de H. pylori . La arginasa produce ornitina y urea, que la enzima ureasa descompone en ácido carbónico y amoníaco. La ureasa es la proteína más abundante de la bacteria, representando entre el 10 y el 15 % de su contenido proteico total. Su expresión no solo es necesaria para establecer la colonización inicial en la descomposición de la urea en ácido carbónico y amoníaco, sino que también es esencial para mantener la infección crónica. [ 96 ] [ 69 ] El amoníaco reduce la acidez estomacal, lo que permite que la bacteria se establezca localmente. La arginasa promueve la infección persistente al consumir arginina; los macrófagos utilizan la arginina para producir óxido nítrico, que tiene un fuerte efecto antimicrobiano. [ 95 ] [ 97 ] El amoníaco producido para regular el pH es tóxico para las células epiteliales. [ 98 ]

Adhesivos

H. pylori debe adherirse a las células epiteliales para evitar ser arrastrado por el movimiento y la renovación constantes del moco. Para lograr esta adhesión, se producen proteínas de la membrana externa bacteriana como factores de virulencia llamados adhesinas . [ 99 ] BabA (adhesina de unión al antígeno del grupo sanguíneo) es la más importante durante la colonización inicial, y SabA (adhesina de unión al ácido siálico) es importante para la persistencia. BabA se une a glicanos y mucinas en el epitelio. [ 99 ] BabA (codificada por el gen babA2 ) también se une al antígeno Lewis b que se muestra en la superficie de las células epiteliales. [ 100 ] La adhesión a través de BabA es sensible al ácido y puede revertirse completamente con una disminución del pH. Se ha propuesto que la respuesta ácida de BabA permite la adhesión al tiempo que permite una evasión efectiva de un entorno desfavorable, como un pH bajo, que es perjudicial para el organismo. [ 101 ] SabA (codificada por el gen sabA ) se une a niveles elevados del antígeno sialil-Lewis X expresado en la mucosa gástrica. [ 102 ]

glucósido de colesterol

La membrana externa contiene colesterol glucósido , un esterol glucósido que H. pylori glicosila a partir del colesterol de las células de las glándulas gástricas y lo inserta en su membrana externa. [ 103 ] Este colesterol glucósido es importante para la estabilidad de la membrana, la morfología y la evasión inmunitaria, y raramente se encuentra en otras bacterias. [ 104 ] [ 105 ]

La enzima responsable de esto es la colesteril α-glucosiltransferasa (αCgT o Cgt), codificada por el gen HP0421 . [ 106 ] Un efecto importante del agotamiento del colesterol del huésped por la Cgt es la alteración de las balsas lipídicas ricas en colesterol en las células epiteliales. Las balsas lipídicas participan en la señalización celular y su alteración causa una reducción en la respuesta inmuno-inflamatoria, particularmente al reducir el interferón gamma . [ 107 ] La Cgt también es secretada por el sistema de secreción de tipo IV, y se secreta selectivamente para que se creen nichos gástricos donde el patógeno puede prosperar. [ 106 ] Se ha demostrado que su ausencia hace vulnerables a las bacterias al estrés ambiental, y también altera las interacciones mediadas por CagA. [ 103 ]

catalasa

La colonización induce una intensa respuesta antiinflamatoria como defensa de primera línea del sistema inmunitario. Los leucocitos y monocitos fagocíticos infiltran el sitio de la infección y se producen anticuerpos. [ 108 ] H. pylori puede adherirse a la superficie de los fagocitos e impedir su acción. Los fagocitos responden generando y liberando metabolitos de oxígeno al espacio circundante. H. pylori puede sobrevivir a esta respuesta gracias a la actividad de la catalasa en su unión a la superficie de la célula fagocítica. La catalasa descompone el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno, protegiendo a la bacteria de la toxicidad. Se ha demostrado que la catalasa inhibe casi por completo la respuesta oxidativa fagocítica. [ 108 ] Está codificada por el gen katA . [ 109 ]

Puntaα

La proteína alfa inductora de TNF (Tipα) es una proteína carcinogénica codificada por HP0596 , exclusiva de H. pylori , que induce la expresión del factor de necrosis tumoral . [ 86 ] [ 110 ] Tipα ingresa a las células de cáncer gástrico, donde se une a la nucleolina de la superficie celular e induce la expresión de vimentina . La vimentina es importante en la transición epitelio-mesenquimal asociada con la progresión de los tumores. [ 111 ]

CagA

CagA (antígeno A asociado a la citotoxina) es un factor de virulencia importante para H.  pylori , una oncoproteína codificada por el gen cagA . Las cepas bacterianas con el gen cagA se asocian con la capacidad de causar úlceras, linfomas MALT y cáncer gástrico. [ 112 ] [ 113 ] El gen cagA codifica una proteína relativamente larga (1186 aminoácidos ). La isla de patogenicidad cag (PAI) tiene alrededor de 30 genes, parte de los cuales codifican un sistema de secreción de tipo IV complejo (T4SS o TFSS). El bajo contenido de GC de la PAI cag en relación con el resto del genoma de Helicobacter sugiere que la isla fue adquirida por transferencia horizontal de otra especie bacteriana. [ 42 ] HtrA también juega un papel importante en la patogénesis de H. pylori . La proteína HtrA permite a la bacteria transmigrar a través del epitelio de las células del huésped y también es necesaria para la translocación de CagA. [ 114 ] 

La virulencia de H.  pylori puede incrementarse por los genes de la isla de patogenicidad cag ; aproximadamente entre el 50 % y el 70 % de las cepas de H.  pylori en los países occidentales la portan. [ 115 ] Las personas occidentales infectadas con cepas que portan la isla de patogenicidad cag tienen una respuesta inflamatoria más fuerte en el estómago y un mayor riesgo de desarrollar úlceras pépticas o cáncer de estómago que aquellas infectadas con cepas que carecen de la isla. [ 36 ] Tras la adhesión de H.  pylori a las células epiteliales del estómago, el sistema de secreción de tipo IV expresado por la isla de patogenicidad cag "inyecta" el agente inductor de inflamación , el peptidoglicano, desde sus propias paredes celulares hacia las células epiteliales. El peptidoglicano inyectado es reconocido por el receptor de reconocimiento de patrones citoplasmático (sensor inmunitario) Nod1, que luego estimula la expresión de citocinas que promueven la inflamación. [ 116 ]

El aparato de secreción de tipo IV también inyecta la proteína CagA codificada por cag PAI en las células epiteliales del estómago, donde altera el citoesqueleto , la adhesión a las células adyacentes, la señalización intracelular, la polaridad celular y otras actividades celulares. [ 117 ] Una vez dentro de la célula, la proteína CagA es fosforilada en residuos de tirosina por una tirosina quinasa (TK) asociada a la membrana de la célula huésped . CagA luego activa alostéricamente Shp2 , una proteína tirosina fosfatasa y protooncogén . [ 118 ] Estas proteínas son directamente tóxicas para las células que recubren el estómago y envían una fuerte señal al sistema inmunitario de que se está produciendo una invasión. Como resultado de la presencia bacteriana, los neutrófilos y macrófagos se establecen en el tejido para combatir el ataque bacteriano. [ 119 ] Se ha demostrado que las cepas patógenas de H.  pylori activan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una proteína de membrana con un dominio TK . La activación del EGFR por H.  pylori se asocia con una transducción de señales y una expresión génica alteradas en las células epiteliales del huésped que pueden contribuir a la patogénesis. También se ha sugerido que una región C-terminal de la proteína CagA (aminoácidos 873-1002) puede regular la transcripción génica de la célula huésped , independientemente de la fosforilación de tirosina de la proteína. [ 113 ] Existe una gran diversidad entre las cepas de H.  pylori , y la cepa que infecta a una persona puede predecir el resultado.

VacA

VacA (autotransportador de citotoxina vacuolante) es otro factor de virulencia importante codificado por el gen vacA . [ 120 ] Todas las cepas de H. pylori portan este gen, pero hay mucha diversidad, y solo el 50% produce la citotoxina codificada. [ 96 ] [ 37 ] Los cuatro subtipos principales de vacA son s1/m1, s1/m2, s2/m1 y s2/m2 . Se sabe que s1/m1 y s1/m2 causan un mayor riesgo de cáncer gástrico. [ 121 ] VacA es un complejo proteico oligomérico que causa una vacuolización progresiva en las células epiteliales que conduce a su muerte. [ 122 ] La vacuolización también se ha asociado con la promoción de reservorios intracelulares de H. pylori al interrumpir el canal de calcio de la membrana celular TRPML1 . [ 123 ] Se ha demostrado que VacA aumenta los niveles de COX2 , una regulación positiva que incrementa la producción de una prostaglandina que indica una fuerte respuesta inflamatoria de la célula huésped. [ 122 ] [ 124 ]

Proteínas de la membrana externa y vesículas

Aproximadamente el 4% del genoma codifica proteínas de la membrana externa que se pueden agrupar en cinco familias. [ 125 ] La familia más grande incluye las adhesinas bacterianas . Las otras cuatro familias son porinas , transportadores de hierro, proteínas asociadas al flagelo y proteínas de función desconocida. Al igual que otras bacterias gramnegativas típicas, la membrana externa de H.  pylori está compuesta de fosfolípidos y lipopolisacárido (LPS). El antígeno O del LPS puede estar fucosilado e imitar los antígenos del grupo sanguíneo Lewis que se encuentran en el epitelio gástrico. [ 36 ]

H. pylori forma vesículas a partir de la membrana externa que se desprenden como vesículas de la membrana externa para proporcionar un sistema de entrega alternativo para factores de virulencia, incluido CagA. [ 103 ]

Se sabe que la proteína HcpA, rica en cisteína de Helicobacter , desencadena una respuesta inmunitaria que causa inflamación. [ 126 ] El factor de virulencia DupA de Helicobacter pylori se asocia con el desarrollo de úlceras duodenales. [ 127 ]

Mecanismos de tolerancia

La necesidad de supervivencia ha llevado al desarrollo de diferentes mecanismos de tolerancia que permiten la persistencia de H. pylori . [ 128 ] Estos mecanismos también pueden ayudar a superar los efectos de los antibióticos. [ 128 ] H. pylori no solo tiene que sobrevivir a la fuerte acidez gástrica sino también al barrido del moco por la peristalsis continua y el ataque fagocítico acompañado de la liberación de especies reactivas de oxígeno . [ 129 ] Todos los organismos codifican programas genéticos para la respuesta a condiciones estresantes incluidas aquellas que causan daño al ADN. [ 130 ] Las condiciones de estrés activan mecanismos de respuesta bacteriana que están regulados por proteínas expresadas por genes reguladores . [ 128 ] El estrés oxidativo puede inducir aductos de ADN mutagénicos potencialmente letales en su genoma. La supervivencia a este daño del ADN está respaldada por la reparación recombinacional mediada por transformación , que contribuye a la colonización exitosa. [ 131 ] [ 132 ] H. pylori es naturalmente competente para la transformación. Si bien muchos organismos son competentes solo bajo ciertas condiciones ambientales, como la inanición, H. pylori es competente durante todo el crecimiento logarítmico. [ 130 ]  

La transformación (la transferencia de ADN de una célula bacteriana a otra a través del medio intermedio) parece ser parte de una adaptación para la reparación del ADN . [ 130 ] La recombinación homóloga es necesaria para reparar las roturas de doble cadena (DSB). El complejo helicasa-nucleasa AddAB reseca las DSB y carga RecA en el ADN de cadena simple (ssDNA), que luego media el intercambio de cadenas, lo que conduce a la recombinación homóloga y la reparación. El requisito de RecA más AddAB para una colonización gástrica eficiente sugiere que H.  pylori está expuesto a daño en el ADN de doble cadena que debe ser reparado o requiere algún otro evento mediado por recombinación. En particular, la transformación natural aumenta por el daño en el ADN en H.  pylori , y existe una conexión entre la respuesta al daño en el ADN y la captación de ADN en H.  pylori . [ 130 ] Esta competencia natural contribuye a la persistencia de H.  pylori . H. pylori tiene tasas mucho mayores de recombinación y mutación que otras bacterias. [ 1 ] Se pueden encontrar cepas genéticamente diferentes en el mismo huésped, y también en diferentes regiones del estómago. [ 133 ] Una respuesta general a múltiples factores estresantes puede resultar de una interacción de los mecanismos. [ 128 ]

Las proteínas RuvABC son esenciales para la reparación recombinacional, ya que resuelven los intermediarios en este proceso denominados uniones de Holliday . Los mutantes de H.  pylori que son defectuosos en RuvC tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN y al estrés oxidativo, exhiben una supervivencia reducida dentro de los macrófagos y son incapaces de establecer una infección exitosa en un modelo de ratón. [ 134 ] De manera similar, la proteína RecN juega un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena (DSB). [ 135 ] Un mutante recN de H.  pylori muestra una capacidad atenuada para colonizar los estómagos de ratones, lo que resalta la importancia de la reparación recombinacional del ADN para la supervivencia de H.  pylori dentro de su huésped. [ 135 ]

Biopelícula

Una respuesta de colonización sostenida eficaz es la formación de una biopelícula . Tras adherirse inicialmente a las superficies celulares, las bacterias producen y secretan sustancias poliméricas extracelulares (EPS). Las EPS se componen principalmente de biopolímeros y proporcionan la estructura para la biopelícula. [ 94 ] H. pylori ayuda a la formación de la biopelícula al transformar sus flagelos en estructuras adhesivas que proporcionan adhesión entre las células. [ 93 ] Las capas de bacterias agregadas, como microcolonias, se acumulan para engrosar la biopelícula.

La matriz EPS impide la entrada de antibióticos y células inmunes. Protege del calor y la competencia de otros microorganismos. [ 94 ] Se forman canales entre las células en la matriz del biofilm, lo que permite el transporte de nutrientes, enzimas, metabolitos y desechos. [ 94 ] Las células en las capas profundas pueden estar privadas de nutrientes y entrar en un estado latente similar al de los cocos. [ 136 ] [ 137 ] Al cambiar la forma de la bacteria a una forma cocoide, la exposición del LPS (objetivo de los antibióticos) se limita y, por lo tanto, evade la detección por el sistema inmune. [ 138 ] También se ha demostrado que la isla de patogenicidad cag permanece intacta en la forma cocoide. [ 138 ] Algunas de estas células resistentes a los antibióticos pueden permanecer en el huésped como células persistentes . Después de la erradicación, las células persistentes pueden causar una recurrencia de la infección. [ 136 ] [ 137 ] Las bacterias pueden desprenderse del biofilm para reubicarse y colonizar otras partes del estómago y formar otros biofilms. [ 94 ]

Diagnóstico

H.  pylori colonizó la superficie del epitelio regenerativo ( tinción de plata de Warthin-Starry ).

La colonización por H.  pylori no siempre conduce a la enfermedad, pero está asociada con varias enfermedades estomacales . [ 36 ] Se recomienda realizar pruebas en casos de enfermedad de úlcera péptica o linfoma MALT gástrico de bajo grado ; después de la resección endoscópica de cáncer gástrico temprano ; para familiares de primer grado con cáncer gástrico, y en ciertos casos de indigestión. Otras indicaciones que justifican la realización de pruebas para H. pylori incluyen el uso prolongado de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos , anemia por deficiencia de hierro inexplicada , o en casos de púrpura trombocitopénica inmune . [ 139 ] Existen varios métodos de prueba, tanto invasivos como no invasivos.

Las pruebas no invasivas para la infección por H.  pylori incluyen pruebas serológicas para anticuerpos , análisis de heces y pruebas de aliento con urea . Las pruebas de aliento con urea marcada con carbono incluyen el uso de carbono-13 o carbono-14 radiactivo , que produce dióxido de carbono marcado que puede detectarse en el aliento. [ 140 ] Las pruebas de aliento con urea marcada con carbono tienen una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de H. pylori . [ 140 ] Una revisión de 25 guías mundiales de 2025 encontró que la prueba de aliento con urea es la herramienta de diagnóstico de primera línea más recomendada de manera consistente. [ 141 ]

Los inhibidores de la bomba de protones y los antibióticos deben suspenderse al menos 30 días antes de realizar pruebas para detectar la infección o erradicación de H. pylori , ya que ambos agentes inhiben el crecimiento de H. pylori y pueden dar lugar a resultados falsos negativos. [ 139 ] Se recomienda realizar pruebas para confirmar la erradicación 30 días o más después de finalizar el tratamiento para la infección por H. pylori . Las pruebas de aliento para H. pylori o las pruebas de antígeno en heces son pruebas razonables para confirmar la erradicación. [ 139 ] Las pruebas serológicas para H. pylori , incluidos los anticuerpos IgG , no se recomiendan como prueba de erradicación, ya que pueden permanecer elevadas durante años después del tratamiento exitoso de la infección. [ 139 ]

La biopsia endoscópica es un método de diagnóstico invasivo para la infección por H.  pylori . Las infecciones leves pueden pasar desapercibidas en la biopsia, por lo que se recomiendan múltiples muestras. El método más preciso para detectar la infección por H.  pylori es el examen histológico de dos sitios tras la biopsia endoscópica , combinado con una prueba rápida de ureasa o un cultivo microbiano. [ 142 ] Generalmente, no se recomienda repetir la endoscopia para confirmar la erradicación de H. pylori , a menos que existan indicaciones específicas para repetir el procedimiento. [ 139 ]

Transmisión

Helicobacter pylori es contagioso y se transmite por contacto directo con saliva (oral-oral) o heces ( vía fecal-oral ), pero principalmente por vía oral-oral. [ 12 ] De acuerdo con estas vías de transmisión, la bacteria se ha aislado de heces , saliva y placa dental . [ 143 ] H.  pylori también puede transmitirse al consumir alimentos o agua contaminados. [ 144 ] La transmisión ocurre principalmente dentro de las familias en los países desarrollados, pero también en la comunidad en general en los países en desarrollo. [ 145 ]

Prevención

Para prevenir el desarrollo de enfermedades relacionadas con H. pylori cuando se sospecha una infección, se recomiendan regímenes de terapia basados ​​en antibióticos para erradicar la bacteria . [ 50 ] Cuando tiene éxito, se detiene la progresión de la enfermedad. Se recomienda la terapia de primera línea si se diagnostica linfoma MALT gástrico de bajo grado, independientemente de la evidencia de H. pylori . Sin embargo, si se alcanza una condición grave de gastritis atrófica con lesiones gástricas, no se aconsejan los regímenes de tratamiento basados ​​en antibióticos, ya que dichas lesiones a menudo no son reversibles y progresarán a cáncer gástrico. [ 50 ] Si el cáncer se controla para ser tratado, se recomienda que se siga un programa de erradicación para prevenir una recurrencia de la infección o reducir una recurrencia del cáncer, conocida como metacrónica. [ 50 ] [ 146 ] [ 147 ]

Debido al papel de H. pylori  como causa principal de ciertas enfermedades (en particular cánceres) y su resistencia cada vez mayor a la terapia con antibióticos , existe una necesidad evidente de tratamientos alternativos. [ 148 ] Una vacuna dirigida al desarrollo del cáncer gástrico, incluido el linfoma MALT, también prevendría el desarrollo de úlceras gástricas. [ 9 ] Los objetivos principales son una vacuna profiláctica para uso en niños y una terapéutica posterior. Los desafíos incluyen la extrema diversidad genómica de H. pylori y las complejas respuestas inmunitarias del huésped. [ 148 ] [ 149 ] Estudios previos en los Países Bajos y en los EE. UU. han demostrado que un programa de vacunación profiláctica de este tipo sería, en última instancia, rentable. [ 150 ] [ 151 ]

A fecha de 2025, todavía no existe ninguna vacuna autorizada. [ 152 ] Además, el desarrollo de una vacuna contra H.  pylori no ha sido una prioridad para las principales compañías farmacéuticas. [ 153 ] Un objetivo clave para una posible terapia es el canal de urea activado por protones , ya que la secreción de ureasa permite la supervivencia de la bacteria. [ 154 ]

Tratamiento

El Informe de Consenso de Maastricht de 2022 reconoció la gastritis por H. pylori como gastritis inducida por Helicobacter pylori y se incluyó en la CIE-11 . [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Inicialmente, la infección tiende a ser superficial, localizada en las capas mucosas superiores del estómago. [ 155 ] La intensidad de la inflamación crónica está relacionada con la citotoxicidad de la cepa de H. pylori . Una mayor citotoxicidad dará lugar al cambio de gastritis no atrófica a gastritis atrófica, con la pérdida de glándulas mucosas . Esta condición es precursora del desarrollo de úlceras pépticas y adenocarcinoma gástrico . [ 155 ]

Se recomienda la erradicación de H. pylori para tratar la infección, incluso cuando está avanzada a enfermedad de úlcera péptica . [ 48 ] Según una revisión de 2025 de las guías mundiales, se aconseja la erradicación para todas las infecciones confirmadas en aproximadamente el 40% de las guías. En la mayoría de las demás guías, la erradicación se aconseja específicamente para personas con enfermedad de úlcera péptica, linfoma MALT o tratamiento a largo plazo con AINE. [ 141 ] Las recomendaciones para el tratamiento de primera línea son la terapia cuádruple que consiste en un inhibidor de la bomba de protones , amoxicilina , claritromicina y metronidazol . Antes del tratamiento, se recomienda realizar pruebas para identificar cualquier resistencia antibiótica preexistente. [ 48 ] Existen variaciones regionales debido a los patrones de resistencia antibiótica y la disponibilidad de recursos sanitarios. [ 141 ] Se ha observado una alta tasa de resistencia al metronidazol. En zonas con resistencia conocida a la claritromicina, el tratamiento de primera línea se cambia a un régimen basado en bismuto que incluye tetraciclina y metronidazol durante 14 días. Si uno de estos tratamientos falla, se sugiere cambiar a una alternativa. [ 48 ]

El fracaso del tratamiento puede atribuirse típicamente a la resistencia a los antibióticos o a una supresión ácida inadecuada por parte de los inhibidores de la bomba de protones. [ 156 ] Tras los ensayos clínicos, vonoprazán , que tiene una mayor acción supresora de ácido, fue aprobado para su uso en EE. UU. en 2022. [ 157 ] [ 156 ] Su uso recomendado es en combinación con amoxicilina, con o sin claritromicina. Vonoprazán tiene una acción más rápida y puede usarse con o sin alimentos. [ 156 ] [ 158 ] Los regímenes más recientes, a partir de 2024, ofrecen mecanismos de acción alternativos y son eficaces para casos difíciles de tratar. Estos incluyen la terapia dual de IBP-amoxicilina en dosis altas (HDDT), la terapia basada en vonoprazán y la terapia triple que contiene rifabutina . [ 159 ]

Los extractos de plantas y los alimentos probióticos se utilizan cada vez más como complementos a los tratamientos habituales. Los yogures probióticos que contienen bacterias lácticas , bifidobacterias y lactobacilos ejercen un efecto supresor sobre la infección por H.  pylori , y se ha demostrado que su uso mejora las tasas de erradicación. [ 18 ] Algunas bacterias intestinales comensales, como parte de la microbiota intestinal, producen butirato, que actúa como probiótico y mejora la barrera inmunitaria de la mucosa. Su uso como probióticos puede ayudar a equilibrar la disbiosis intestinal que acompaña al uso de antibióticos. [ 160 ] Se ha demostrado que algunas cepas probióticas tienen actividad bactericida y bacteriostática contra H. pylori , y también ayudan a equilibrar la disbiosis intestinal. [ 161 ] [ 138 ] Los antibióticos tienen un impacto negativo en la microbiota gastrointestinal y causan náuseas, diarrea y malestar general , síntomas que los probióticos pueden aliviar. [ 138 ]

Resistencia a los antibióticos

El aumento de la resistencia a los antibióticos es la principal causa del fracaso del tratamiento inicial. Los factores relacionados con la resistencia incluyen mutaciones, bombas de eflujo y formación de biopelículas . [ 162 ] [ 163 ] Uno de los principales antibióticos utilizados en las terapias de erradicación es la claritromicina , pero las cepas resistentes a la claritromicina se han establecido y es necesario considerar el uso de antibióticos alternativos. El uso de pruebas de heces no invasivas para la claritromicina permite seleccionar a los pacientes que probablemente respondan a la terapia. [ 164 ] La resistencia a múltiples fármacos también ha aumentado. [ 163 ] Se pueden utilizar rondas adicionales de antibióticos u otras terapias. [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] Se recurre a la secuenciación de próxima generación para identificar resistencias específicas iniciales a los antibióticos que ayudarán a dirigir un tratamiento más eficaz. [ 168 ]

En 2018, la OMS incluyó a H. pylori como un patógeno de alta prioridad para la investigación y el descubrimiento de nuevos fármacos y tratamientos. [ 169 ] La creciente resistencia a los antibióticos ha impulsado el interés en desarrollar terapias alternativas utilizando varios compuestos vegetales. [ 170 ] [ 171 ] Los compuestos vegetales tienen menos efectos secundarios que los fármacos sintéticos. La mayoría de los extractos vegetales contienen una mezcla compleja de componentes que pueden no actuar por sí solos como antimicrobianos, pero pueden trabajar junto con los antibióticos para mejorar el tratamiento y ayudar a superar la resistencia. [ 170 ] Los compuestos vegetales tienen un mecanismo de acción diferente que ha demostrado ser útil en la lucha contra la resistencia antimicrobiana. Por ejemplo, varios compuestos pueden actuar inhibiendo enzimas como la ureasa y debilitando las adhesiones a la membrana mucosa. [ 172 ] Se ha demostrado que los compuestos que contienen azufre de plantas con altas concentraciones de polisulfuros, cumarinas y terpenos son eficaces contra H. pylori . [ 170 ]

H. pylori se encuentra en la saliva y la placa dental . Se sabe que su transmisión incluye la vía oral-oral, lo que sugiere que la biopelícula de la placa dental puede actuar como reservorio de la bacteria. Por lo tanto, se ha sugerido la terapia periodontal o el raspado y alisado radicular como tratamiento adicional para mejorar las tasas de erradicación, pero se necesita más investigación. [ 144 ] [ 173 ]

Cáncer

Cáncer de estómago

Helicobacter pylori es un factor de riesgo para los adenocarcinomas gástricos . [ 174 ] El tratamiento es muy agresivo, e incluso la enfermedad localizada se trata secuencialmente con quimioterapia y radioterapia antes de la resección quirúrgica. [ 175 ] Dado que este cáncer, una vez desarrollado, es independiente de la infección por H.  pylori , no se utilizan regímenes de erradicación. [ 176 ]

Linfoma MALT gástrico y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)

Los linfomas MALT son neoplasias malignas del tejido linfoide asociado a la mucosa . Los MALT gástricos tempranos debidos a H. pylori pueden tratarse con éxito (70-95% de los casos) con uno o más programas de erradicación . [ 18 ] Entre el 50% y el 80% de los pacientes que experimentan la erradicación del patógeno desarrollan una remisión y un control clínico a largo plazo de su linfoma dentro de 3 a 28  meses. La radioterapia en el estómago y los ganglios linfáticos circundantes (es decir, perigástricos) también se ha utilizado para tratar con éxito estos casos localizados. Los pacientes con  enfermedad no localizada (es decir, estadio sistémico III y IV de Ann Arbor) que no presentan síntomas han sido tratados con espera vigilante o, si presentan síntomas, con el fármaco de inmunoterapia rituximab (administrado durante 4  semanas) combinado con el fármaco de quimioterapia clorambucilo durante 6 a 12  meses; el 58% de estos pacientes alcanzan una tasa de supervivencia libre de progresión del 58% a los 5  años. Los pacientes frágiles en estadio III/IV han sido tratados con éxito con rituximab o el fármaco quimioterapéutico ciclofosfamida solo. [ 177 ] La terapia de erradicación con antibióticos e inhibidores de la bomba de protones y la radioterapia localizada se han utilizado con éxito para tratar los  linfomas MALT positivos para H. pylori del recto; sin embargo, la radioterapia ha dado resultados ligeramente mejores y, por lo tanto, se ha sugerido como el tratamiento de elección para la enfermedad. [ 178 ] Sin embargo, el tratamiento de elección generalmente reconocido para pacientes con afectación sistémica utiliza varios fármacos quimioterapéuticos, a menudo combinados con rituximab.

Un linfoma MALT puede transformarse raramente en un linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) más agresivo. [ 179 ] Cuando esto se asocia con la infección por H. pylori , el LDCBG es menos agresivo y más susceptible al tratamiento. [ 180 ] [ 181 ] [ 182 ] Cuando se limita al estómago, a veces se han tratado con éxito con programas de erradicación de H. pylori . [ 58 ] [ 181 ] [ 183 ] [ 182 ] Si no responde o muestra un deterioro, se puede considerar una quimioterapia más convencional ( CHOP ), inmunoterapia o radioterapia local, y cualquiera de estas o una combinación han tratado con éxito estos tipos más avanzados. [ 181 ] [ 182 ]

Pronóstico

La bacteria Helicobacter pylori coloniza el estómago durante décadas en la mayoría de las personas e induce gastritis crónica, una inflamación estomacal de larga duración. En la mayoría de los casos, nunca se presentan síntomas, pero entre el 10 % y el 20 % de las personas infectadas desarrollarán úlceras gástricas y duodenales y tendrán un riesgo potencial de cáncer gástrico de entre el 0,5 % y el 2 % a lo largo de su vida. [ 69 ]

H. pylori prolifera en dietas ricas en sal, consideradas un factor de riesgo ambiental para su asociación con el cáncer gástrico. Una dieta alta en sal favorece la colonización, aumenta la inflamación, incrementa la expresión de factores de virulencia de H. pylori e intensifica la gastritis crónica. [ 184 ] [ 185 ] Paradójicamente, se ha descubierto que los extractos de kimchi , un alimento probiótico salado, tienen un efecto preventivo sobre la carcinogénesis gástrica asociada a H. pylori . [ 186 ]

En ausencia de tratamiento, la infección por H.  pylori suele persistir de por vida. [ 187 ] La infección puede desaparecer en las personas mayores a medida que la mucosa del estómago se atrofia progresivamente y se vuelve menos propicia para la colonización. Algunos estudios en niños pequeños de hasta dos años de edad han demostrado que la infección puede ser transitoria en este grupo de edad. [ 188 ] [ 189 ]

Es posible que H.  pylori se restablezca en una persona después de su erradicación. Esta recurrencia puede deberse a la cepa original ( recrudescencia ) o a una cepa diferente (reinfección). Un metaanálisis de 2017 mostró que las tasas anuales globales por persona de recurrencia, reinfección y recrudescencia son del 4,3 %, 3,1 % y 2,2 %, respectivamente. No está claro cuáles son los principales factores de riesgo. [ 190 ]

La creciente evidencia sugiere que H.  pylori tiene un papel importante en la protección contra ciertas enfermedades. [ 20 ] La incidencia de la enfermedad por reflujo ácido , el esófago de Barrett y el cáncer de esófago han estado aumentando drásticamente al mismo tiempo que la presencia de H.  pylori disminuye. [ 191 ] En 1996, Martin J. Blaser planteó la hipótesis de que H. pylori tiene un efecto beneficioso al regular la acidez del contenido estomacal. [ 55 ] [ 191 ] La hipótesis no es universalmente aceptada, ya que varios ensayos controlados aleatorios no lograron demostrar un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad por reflujo ácido después de la erradicación de H. pylori . [ 192 ] [ 193 ] Sin embargo, Blaser ha reafirmado su punto de vista de que H. pylori es un miembro de la microbiota gástrica normal . [ 21 ] Postula que los cambios en la fisiología gástrica causados ​​por la pérdida de H. pylori explican el reciente aumento en la incidencia de varias enfermedades, incluyendo la diabetes tipo 2 , la obesidad y el asma. [ 21 ] [ 194 ] Su grupo ha demostrado recientemente que la colonización por H. pylori está asociada con una menor incidencia de asma infantil. [ 195 ]     

Epidemiología

En 2023, se estimó que aproximadamente dos tercios de la población mundial estaban infectados con la infección por H.  pylori , siendo más común en los países en desarrollo . [ 24 ] La infección por H. pylori es más prevalente en América del Sur, África subsahariana y Oriente Medio. [ 158 ] La prevalencia global disminuyó notablemente en la década posterior a 2010, con una reducción particular en África. [ 25 ]

La edad a la que alguien adquiere esta bacteria parece influir en el resultado patológico de la infección. Las personas infectadas a una edad temprana tienen más probabilidades de desarrollar una inflamación más intensa que puede ir seguida de gastritis atrófica con un mayor riesgo posterior de úlcera gástrica, cáncer gástrico o ambos. La adquisición a una edad más avanzada trae cambios gástricos diferentes, con mayor probabilidad de conducir a una úlcera duodenal. [ 187 ] Las infecciones generalmente se adquieren en la primera infancia en todos los países. [ 36 ] Sin embargo, la tasa de infección de los niños en los países en desarrollo es más alta que en los países industrializados , probablemente debido a las malas condiciones sanitarias, tal vez combinadas con un menor uso de antibióticos para patologías no relacionadas. En los países desarrollados, actualmente es poco común encontrar niños infectados, pero el porcentaje de personas infectadas aumenta con la edad. La mayor prevalencia entre los ancianos refleja tasas de infección más altas contraídas en la infancia. [ 36 ] En los Estados Unidos, la prevalencia parece ser mayor en las poblaciones afroamericanas e hispanas , muy probablemente debido a factores socioeconómicos. [ 196 ] [ 197 ] La menor tasa de infección en Occidente se atribuye en gran medida a los estándares de higiene más elevados y al uso generalizado de antibióticos. A pesar de las altas tasas de infección en ciertas zonas del mundo, la frecuencia general de la infección por H.  pylori está disminuyendo. [ 198 ] Sin embargo, está apareciendo resistencia a los antibióticos en H.  pylori ; se encuentran muchas cepas resistentes al metronidazol y a la claritromicina en la mayor parte del mundo. [ 199 ]

Historia

Helicobacter pylori emigró de África junto con su huésped humano  hace unos 60 000 años. [ 200 ] Las investigaciones han demostrado que la diversidad genética de H.  pylori , al igual que la de su huésped, disminuye con la distancia geográfica desde África Oriental . Utilizando datos de diversidad genética, los investigadores han creado simulaciones que indican que la bacteria parece haberse propagado desde África Oriental  hace unos 58 000 años. Sus resultados indican que los humanos modernos ya estaban infectados por H.  pylori antes de sus migraciones fuera de África, y que ha permanecido asociada a los huéspedes humanos desde entonces. [ 201 ]

La bacteria Helicobacter  pylori fue descubierta por primera vez en los estómagos de pacientes con gastritis y úlceras en 1982 por Barry Marshall y Robin Warren , de Perth, Australia Occidental . En aquel entonces, se creía que ninguna bacteria podía sobrevivir al ambiente ácido del estómago humano. En reconocimiento a su descubrimiento, Marshall y Warren recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2005. [ 202 ] 

Antes de la investigación de Marshall y Warren, científicos alemanes encontraron bacterias en forma de espiral en el revestimiento del estómago humano en 1875. Sin embargo, no pudieron cultivarlas y los resultados finalmente se olvidaron. [ 191 ] El investigador italiano Giulio Bizzozero describió bacterias de forma similar que vivían en el ambiente ácido del estómago de los perros en 1893. [ 203 ] El profesor Walery Jaworski de la Universidad Jaguelónica de Cracovia investigó sedimentos de lavados gástricos obtenidos por lavado de humanos en 1899. Entre algunas bacterias con forma de bastón, también encontró bacterias con una característica forma espiral, a las que llamó Vibrio rugula . Fue el primero en sugerir un posible papel de este organismo en la patogénesis de las enfermedades gástricas. Su trabajo se incluyó en el Manual de Enfermedades Gástricas , pero tuvo poco impacto, ya que se publicó solo en polaco. [ 204 ] Varios estudios pequeños realizados a principios del siglo XX demostraron la presencia de bacilos curvos en los estómagos de muchas personas con úlceras pépticas y cánceres de estómago. [ 205 ] Sin embargo, el interés en la bacteria disminuyó cuando un estudio estadounidense publicado en 1954 no logró observarla en 1180 biopsias de estómago. [ 206 ]

El interés por comprender el papel de las bacterias en las enfermedades estomacales se reavivó en la década de 1970 con la visualización de bacterias en los estómagos de personas con úlceras gástricas. [ 207 ] Las bacterias también habían sido observadas en 1979 por Robin Warren, quien las investigó más a fondo con Barry Marshall a partir de 1981. Tras varios intentos fallidos de cultivar las bacterias del estómago, finalmente lograron visualizar colonias en 1982, cuando dejaron inadvertidamente sus placas de Petri incubando durante cinco días durante el fin de semana de Pascua . En su artículo original, Warren y Marshall sostuvieron que la mayoría de las úlceras estomacales y la gastritis eran causadas por una infección bacteriana y no por el estrés o la comida picante , como se había supuesto. [ 208 ]

Inicialmente se expresó cierto escepticismo, pero en pocos años, varios grupos de investigación verificaron la asociación de H.  pylori con la gastritis y, en menor medida, con las úlceras. [ 209 ] Para demostrar que H.  pylori causaba gastritis y no era simplemente un agente secundario, Marshall bebió un vaso de precipitados con un cultivo de H.  pylori . Varios días después, enfermó con náuseas y vómitos. Una endoscopia realizada 10  días después de la inoculación reveló signos de gastritis y la presencia de H.  pylori . Estos resultados sugirieron que H.  pylori era el agente causal. Marshall y Warren demostraron posteriormente que los antibióticos son eficaces en el tratamiento de muchos casos de gastritis. En 1994, los Institutos Nacionales de la Salud afirmaron que la mayoría de las úlceras duodenales y gástricas recurrentes eran causadas por H.  pylori y recomendaron que se incluyeran antibióticos en el régimen de tratamiento. [ 210 ]

La bacteria fue inicialmente denominada Campylobacter pyloridis , y luego renombrada C.  pylori en 1987 ( pylori es el genitivo de píloro , la abertura circular que conduce del estómago al duodeno, del griego antiguo πυλωρός , que significa guardián [ 211 ] ). [ 212 ] Cuando la secuenciación del gen del ARN ribosomal 16S y otras investigaciones demostraron en 1989 que la bacteria no pertenecía al género Campylobacter , se la colocó en su propio género , Helicobacter del griego antiguo έλιξ ( hělix ), que significa "espiral" o "bobina". [ 211 ] [ 213 ]

En octubre de 1987, un grupo de expertos se reunió en Copenhague para fundar el Grupo Europeo de Estudio de Helicobacter (EHSG), un grupo de investigación multidisciplinario internacional y la única institución centrada en H.  pylori . [ 214 ] El Grupo participa en el Taller Internacional Anual sobre Helicobacter y Bacterias Relacionadas, [ 215 ] (renombrado como Grupo Europeo de Estudio de Helicobacter y Microbiota [ 216 ] ), los Informes del Consenso de Maastricht (Consenso Europeo sobre el manejo de H.  pylori ), [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ] y otros proyectos educativos y de investigación, incluidos dos proyectos internacionales a largo plazo:

  • Registro Europeo sobre el Manejo de H.  pylori (Hp-EuReg): una base de datos que registra sistemáticamente la práctica clínica rutinaria de los gastroenterólogos europeos. [ 221 ]
  • Manejo óptimo de H.  pylori en atención primaria (OptiCare): un proyecto educativo a largo plazo que tiene como objetivo difundir las recomendaciones basadas en la evidencia del  Consenso de Maastricht IV a los médicos de atención primaria en Europa, financiado por una subvención educativa de United European Gastroenterology . [ 222 ] [ 223 ]

Investigación

Los resultados de estudios in vitro sugieren que los ácidos grasos , principalmente los ácidos grasos poliinsaturados , tienen un efecto bactericida contra H.  pylori , pero sus efectos in vivo no han sido probados. [ 224 ]

La resistencia a los antibióticos que confieren los biofilms ha generado mucha investigación sobre cómo atacar los mecanismos de detección de quórum utilizados en la formación de biofilms. [ 92 ]

Una vacuna adecuada contra H. pylori , ya sea profiláctica o terapéutica, es un objetivo de investigación en curso. [ 12 ] El Instituto de Investigación Infantil Murdoch está trabajando en el desarrollo de una vacuna que, en lugar de atacar específicamente a la bacteria, busca inhibir la inflamación que conduce a las enfermedades asociadas. [ 153 ]

Los organoides gástricos pueden utilizarse como modelos para el estudio de la patogénesis de H. pylori . [ 99 ]

Estudios de investigación han demostrado que H. pylori comprende dos ecoespecies distintas , cada una con su propio acervo genético, denominadas ecoespecies Ubicua y Resistente . La separación entre estas dos es anterior a las migraciones humanas desde África, que propagaron H. pylori por todo el mundo. La ecoespecie Ubicua se encuentra en todas las poblaciones humanas, mientras que la ecoespecie Resistente se encuentra solo en algunas poblaciones que viven en condiciones físicamente inhóspitas. Todas las poblaciones que contienen la ecoespecie Resistente tienen una dieta basada en carne, lo que sugiere que esta ecoespecie está específicamente adaptada a estas condiciones. Esta idea se ve corroborada además por el hecho de que la ecoespecie Resistente produce una ureasa, un cofactor de hierro, una característica que comparte con las especies de Helicobacter que infectan a huéspedes carnívoros. [ 225 ]

Véase también

Referencias

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