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Ligamiento sexual

La herencia ligada al sexo describe los patrones de herencia y presentación específicos de cada sexo cuando una mutación genética ( alelo ) se encuentra en un cromosoma sexual (...

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La herencia ligada al sexo describe los patrones de herencia y presentación específicos de cada sexo cuando una mutación genética ( alelo ) se encuentra en un cromosoma sexual (alosoma) en lugar de un cromosoma no sexual ( autosoma ). En los humanos, se denominan herencia recesiva ligada al cromosoma X , herencia dominante ligada al cromosoma X y herencia ligada al cromosoma Y. La herencia y presentación de las tres difieren según el sexo tanto del progenitor como del hijo. Esto las distingue claramente de la herencia autosómica dominante y recesiva .

Existen muchas más enfermedades ligadas al cromosoma X que al cromosoma Y, ya que los humanos poseen varias veces más genes en el cromosoma X que en el cromosoma Y. Solo las mujeres pueden ser portadoras de enfermedades ligadas al cromosoma X; los hombres siempre se verán afectados por cualquier enfermedad ligada a este cromosoma, puesto que no poseen un segundo cromosoma X con una copia sana del gen. Por consiguiente, las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X afectan con mucha más frecuencia a los hombres que a las mujeres.

En la herencia recesiva ligada al cromosoma X, un hijo varón nacido de una madre portadora y un padre no afectado tiene un 50 % de probabilidades de estar afectado, mientras que una hija tiene un 50 % de probabilidades de ser portadora. Sin embargo, una fracción de portadores puede presentar una forma más leve (o incluso completa) de la enfermedad debido a un fenómeno conocido como inactivación sesgada del cromosoma X , en el que el proceso normal de inactivación de la mitad de los cromosomas X del cuerpo femenino se dirige preferentemente al cromosoma X de uno de los padres (el del padre en este caso). Si el padre está afectado, el hijo no lo estará, ya que no hereda el cromosoma X del padre, pero la hija siempre será portadora (y ocasionalmente puede presentar síntomas debido a la inactivación sesgada del cromosoma X mencionada anteriormente).

En la herencia dominante ligada al cromosoma X, un hijo o una hija nacidos de una madre afectada y un padre no afectado tienen un 50 % de probabilidades de estar afectados (aunque algunas afecciones dominantes ligadas al cromosoma X son letales para el hijo durante el desarrollo embrionario, lo que hace que parezcan ocurrir solo en mujeres). Si el padre está afectado, el hijo siempre estará sano, pero la hija siempre estará afectada.

Una enfermedad ligada al cromosoma Y solo se hereda de padre a hijo y afectará siempre a todas las generaciones.

Los patrones de herencia son diferentes en los animales que utilizan sistemas de determinación del sexo distintos de XY . En el sistema de determinación del sexo ZW utilizado por las aves, el patrón de los mamíferos se invierte, ya que el macho es el sexo homogamético (ZZ) y la hembra es heterogamético (ZW).

Fondo

En los humanos (y en los mamíferos en general), el sexo biológico está determinado por la genética. Sin embargo, esto no ocurre en todos los organismos. Por ejemplo, el sexo biológico de ciertos reptiles está determinado por el ambiente, y el sexo de ciertos gusanos depende de la ubicación. [ 1 ]

Veintidós de los veintitrés pares de cromosomas humanos son autosómicos (no participan en la determinación del sexo), mientras que el vigésimo tercer par son los cromosomas sexuales. La posesión de dos cromosomas X define a una mujer biológica, mientras que la posesión de un cromosoma X y un cromosoma Y define a un hombre biológico. [ 2 ] Los dos cromosomas sexuales difieren en tamaño y contenido genético, y a diferencia de los conjuntos de cromosomas autosómicos, no son homólogos. El cromosoma X contiene aproximadamente 1400 genes, la mayoría de los cuales participan en el desarrollo de tejidos y en el desarrollo de trastornos humanos. [ 3 ] [ 4 ] El cromosoma Y alberga el gen SRY, que participa en el desarrollo de varias características sexuales masculinas, mientras que las funciones identificadas de muchos de los aproximadamente 200 genes restantes en el cromosoma Y están asociadas con enfermedades humanas. [ 5 ] Por lo tanto, el ligamiento al sexo se refiere a la asociación de un rasgo codificado por uno de los genes en estos cromosomas sexuales. Hay muchas más afecciones ligadas al cromosoma X que afecciones ligadas al cromosoma Y debido al mayor tamaño del cromosoma X y al mayor número de genes que codifica en él. [ 6 ]

En genética clásica , se realiza un experimento de apareamiento llamado cruzamiento recíproco para comprobar si un rasgo de un animal está ligado al sexo. [ 7 ]

Patrones de herencia ligados al cromosoma X

Una enfermedad o rasgo determinado por un gen en el cromosoma X demuestra herencia ligada al cromosoma X. Históricamente, la herencia ligada al cromosoma X se ha dividido en patrones de herencia dominante ligada al cromosoma X y herencia recesiva ligada al cromosoma X como sinónimos de la herencia mendeliana clásica de genes en cromosomas autosómicos . [ 8 ] Sin embargo, más recientemente, algunos investigadores han sugerido dejar de usar los términos dominante y recesivo al referirse a la herencia ligada al cromosoma X, argumentando que la penetrancia altamente variable de los rasgos ligados al cromosoma X en mujeres, como resultado de mecanismos como la inactivación sesgada del cromosoma X o el mosaicismo somático, es difícil de conciliar con las definiciones estándar de dominancia y recesividad. [ 9 ]

Herencia dominante ligada al cromosoma X

El fenotipo de un rasgo dominante ligado al cromosoma X se manifiesta tanto en hombres como en mujeres, y solo requiere una copia del alelo afectado.

La herencia dominante ligada al cromosoma X es el patrón por el cual un rasgo codificado por un alelo en el cromosoma X se transmite de generación en generación, por lo que basta con una sola copia de ese alelo para que un individuo se vea afectado ( dominancia ). [ 11 ] A diferencia de los rasgos recesivos ligados al cromosoma X , las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia por rasgos dominantes ligados al cromosoma X que los hombres, ya que las mujeres tienen dos cromosomas X en lugar de uno. Además, algunas afecciones dominantes ligadas al cromosoma X (por ejemplo, el síndrome de Aicardi ) son letales en la etapa embrionaria o neonatal en hombres hemicigotos (XY), por lo que se observa que solo afectan a mujeres heterocigotas, quienes experimentan síntomas menos graves. [ 12 ]

Frecuencia y patrones de herencia

En la herencia dominante ligada al cromosoma X, la transmisión del gen depende del genotipo de cada progenitor. Una madre heterocigota para un rasgo dominante ligado al cromosoma X estará afectada, y la mitad de sus hijos (ya sean mujeres u hombres) heredarán su cromosoma X afectado y también estarán afectados, suponiendo que el padre no esté afectado. De los hijos de un padre afectado por un rasgo dominante ligado al cromosoma X y una madre no afectada, todas las hijas estarán afectadas (al haber heredado el único cromosoma X afectado de su padre), mientras que ningún hijo estará afectado (al haber recibido el cromosoma Y de su padre). Un hijo afectado por una condición dominante ligada al cromosoma X siempre tendrá al menos un progenitor afectado, y un hijo afectado siempre tendrá una madre afectada. [ 13 ] [ 14 ]

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

En la herencia recesiva ligada al cromosoma X, los varones solo pueden heredar el rasgo de la madre, y las mujeres pueden ser portadoras como resultado de una madre portadora o un padre afectado.

La herencia recesiva ligada al cromosoma X describe uno de los patrones de herencia de rasgos o trastornos genéticos codificados por un alelo (versión de un gen) situado en el cromosoma X. En la herencia recesiva ligada al cromosoma X, las mujeres (XX) deben tener dos copias del alelo (homocigotas), mientras que los hombres (XY) solo requieren una copia del alelo (hemicigotos) para manifestar el fenotipo. Por lo tanto, es mucho más común que los hombres se vean afectados por rasgos recesivos ligados al cromosoma X. [ 15 ] [ 16 ]

Una mujer heterocigota para un rasgo recesivo ligado al cromosoma X se considera portadora . [ 17 ] Si bien una mujer portadora generalmente no presenta el fenotipo, casos raros de inactivación sesgada del cromosoma X pueden dar lugar a niveles de expresión variables. Esto ocurriría cuando, durante el proceso normal de inactivación de la mitad de los cromosomas X de una mujer, la inactivación afecta preferentemente a los cromosomas X heredados de uno de los padres, por lo que los cromosomas X activos restantes del otro progenitor se expresan de forma desproporcionada. [ 18 ]

Existen patrones característicos para la herencia recesiva ligada al cromosoma X. Dado que cada progenitor aporta un cromosoma sexual a su descendencia, los hijos varones no pueden heredar el rasgo ligado al cromosoma X de padres afectados, quienes solo aportan un cromosoma Y. Por consiguiente, los varones afectados deben heredar el rasgo recesivo ligado al cromosoma X de sus madres. Los hijos de una mujer portadora sana tienen un 50 % de probabilidad de estar afectados, mientras que los hijos de una mujer afectada siempre lo estarán. Las mujeres deben heredar un alelo recesivo ligado al cromosoma X de cada progenitor. Todas las hijas de un padre afectado y una madre sana no portadora serán portadoras. Las hijas de un padre afectado y una madre portadora tendrán un 50 % de probabilidad de estar afectadas, y las hijas de dos padres afectados siempre lo estarán. [ 17 ] [ 19 ] Si bien no existe transmisión de varones a varones de rasgos recesivos ligados al cromosoma X, un varón afectado puede transmitir su alelo recesivo del cromosoma X a un nieto a través de su hija portadora no afectada. [ 15 ]

Enfermedades ligadas al cromosoma X

Enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X

síndrome de Alport

El síndrome de Alport es un trastorno genético que afecta principalmente a los riñones al dañar los glomérulos, que son pequeñas unidades de filtración dentro de los riñones. [ 24 ]

Está causada por mutaciones hereditarias en los genes COL4A3 , COL4A4 y COL4A5 , responsables de la producción de colágeno tipo IV . [ 24 ] Estas mutaciones alteran la formación de las membranas basales, particularmente en los riñones , el oído interno y los ojos , donde esta red de colágeno desempeña un papel estructural clave. [ 25 ] El gen específico afectado determina la forma del síndrome de Alport: las mutaciones en COL4A5 causan la forma ligada al cromosoma X (XLAS), mientras que las mutaciones en COL4A3 o COL4A4, ubicados en el cromosoma 2, se asocian con las formas autosómica recesiva (ARAS) o autosómica dominante (ADAS). [ 26 ]

Los signos y síntomas comunes del síndrome de Alport incluyen hematuria (sangre en la orina), proteinuria (proteína en la orina), pérdida de audición y anomalías oculares. [ 27 ]

El diagnóstico generalmente incluye análisis de orina y sangre, evaluaciones de audición y visión, y pruebas genéticas para confirmar la mutación e identificar el tipo específico de síndrome de Alport. La biopsia renal puede revelar una apariencia característica de "tejido de cesta" de la membrana basal glomerular bajo microscopía electrónica. [ 28 ] En algunos casos, se puede analizar tejido de piel o riñón para detectar la ausencia de proteínas de colágeno tipo IV. Las pruebas genéticas son especialmente útiles cuando la biopsia no es concluyente o no está disponible.

Aunque no existe cura, los tratamientos se centran en ralentizar la progresión de la enfermedad renal y controlar los síntomas. Los inhibidores de la ECA se utilizan habitualmente para controlar la presión arterial y reducir la proteinuria. [ 29 ] Si se desarrolla insuficiencia renal, la diálisis o el trasplante de riñón suelen ser eficaces. En raras ocasiones, los receptores de trasplantes pueden desarrollar enfermedad anti-MBG debido a anticuerpos contra el colágeno tipo IV. [ 30 ]

Síndrome del cromosoma X frágil

El síndrome del cromosoma X frágil es un trastorno neurodesarrollador genético causado por una expansión de repetición del trinucleótido CGG en el gen FMR1 del cromosoma X. [ 31 ] Se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X y es la causa genética hereditaria más común conocida del trastorno del espectro autista . [ 32 ] La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 3600 varones y a 1 de cada 4000 a 6000 mujeres. [ 33 ]

El síndrome del cromosoma X frágil se produce cuando la expansión de repeticiones CGG supera las 200 repeticiones, lo que provoca la metilación y el silenciamiento del gen FMR1 . Esto conlleva una deficiencia de FMRP, una proteína esencial para el desarrollo sináptico normal y la plasticidad cerebral. [ 32 ]

El síndrome del cromosoma X frágil se presenta típicamente con dificultades de aprendizaje o discapacidad intelectual grave , junto con rasgos físicos distintivos como cara alargada, orejas grandes o prominentes , pies planos y bajo tono muscular . [ 32 ] Muchos individuos, especialmente los varones, también presentan rasgos de comportamiento que incluyen ansiedad social , hiperactividad , aleteo de manos y conductas autolesivas como morderse. Las mujeres, que tienen dos cromosomas X, generalmente se ven menos afectadas debido a la inactivación del cromosoma X. [ 34 ]

El diagnóstico generalmente implica la identificación de una mutación en el gen FMR1 mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y análisis Southern blot para medir las expansiones de repeticiones CGG y el estado de metilación. [ 35 ] Los métodos citogenéticos anteriores , como la detección de " sitios frágiles " en el cromosoma X, han sido reemplazados en gran medida debido a su baja fiabilidad, particularmente en mujeres. [ 36 ] El diagnóstico temprano es importante para facilitar la intervención oportuna y el asesoramiento genético.

síndrome de Rett

El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo grave que afecta principalmente a mujeres, con una prevalencia aproximada de 1 de cada 8500. [ 37 ] Es causado por mutaciones en el gen MECP2 , ubicado en el cromosoma X, y se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. [ 37 ] Sin embargo, la gran mayoría (más del 99%) de los casos se deben a mutaciones de novo , a menudo de la línea germinal paterna. [ 38 ]

Después de un período de desarrollo aparentemente normal, el síndrome de Rett progresa a través de cuatro etapas clínicas. La etapa I, o de inicio temprano, generalmente comienza entre los 6 y los 18 meses de edad con retrasos sutiles en el desarrollo. [ 39 ] La etapa II, la fase destructiva rápida, implica una pérdida repentina del uso intencional de las manos y del lenguaje hablado, a menudo acompañada de movimientos repetitivos de las manos, irregularidades respiratorias y comportamientos similares al autismo. [ 39 ] En la etapa III, o fase de meseta, pueden ocurrir algunas mejoras conductuales, aunque la disfunción motora, la apraxia y las convulsiones siguen siendo comunes. [ 39 ] La etapa IV, la fase de deterioro motor tardío, se caracteriza por una pérdida progresiva de la movilidad y rigidez muscular, mientras que la comunicación y la cognición generalmente se estabilizan. [ 39 ]

Esta condición rara vez se observa en varones, ya que aquellos con mutaciones en MECP2 generalmente no sobreviven a la infancia a menos que tengan el síndrome de Klinefelter o mosaicismo . [ 37 ] [ 40 ] Por el contrario, las mujeres afectadas a menudo sobreviven hasta la mediana edad, y la gravedad de los síntomas está influenciada por la mutación específica y los patrones de inactivación del cromosoma X.

El diagnóstico se basa en la presentación clínica y se confirma mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen MECP2 una vez que se cumplen los criterios diagnósticos establecidos. [ 41 ] [ 42 ] Si bien no existe cura, el tratamiento se centra en el manejo de los síntomas con terapia física y del habla, medicamentos para las convulsiones y cuidados de apoyo. [ 39 ] En 2023, la trofinetida se convirtió en el primer medicamento aprobado en Estados Unidos específicamente para el síndrome de Rett. [ 43 ]

Hipofosfatemia ligada al cromosoma X (raquitismo resistente a la vitamina D)

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X es una forma genética rara de raquitismo causada por mutaciones en el gen PHEX del cromosoma X. [ 44 ] A diferencia del raquitismo nutricional, la hipofosfatemia ligada al cromosoma X no responde a los suplementos de vitamina D. En cambio, la mutación del gen PHEX conduce a la sobreproducción de la hormona FGF23, lo que provoca que los riñones desperdicien fosfato y perjudica la mineralización ósea. [ 45 ] [ 46 ] La actividad reducida de la enzima PHEX permite la acumulación de osteopontina , una proteína que inhibe la mineralización, en huesos y dientes. [ 47 ] Estos efectos combinados dan como resultado huesos blandos (osteomalacia), problemas dentales (odontomalacia), baja estatura y piernas arqueadas. [ 48 ] La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 20 000 personas. [ 49 ]

Los síntomas varían según la edad. En los niños, los signos comunes incluyen raquitismo , fatiga , retraso del crecimiento, craneoestenosis (fusión prematura de los huesos del cráneo) y otros. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Los adultos pueden experimentar osteomalacia (huesos blandos), fracturas o pseudofracturas, abscesos dentales, pérdida de audición y dolor articular. [ 50 ] [ 53 ] [ 54 ]

El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos y bioquímicos, que incluyen niveles bajos de fosfato sérico, fosfatasa alcalina elevada y pérdida excesiva de fosfato en la orina. [ 55 ]

El tratamiento tradicionalmente ha incluido suplementos de fosfato y análogos activos de vitamina D. [ 56 ] Más recientemente, se ha aprobado burosumab , un anticuerpo monoclonal que actúa sobre FGF23, y se ha demostrado que normaliza los niveles de fosfato y mejora los resultados esqueléticos tanto en niños como en adultos. [ 57 ]

Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X

La incidencia de afecciones recesivas ligadas al cromosoma X en mujeres es el cuadrado de la incidencia en hombres. Por ejemplo, si 1 de cada 20 hombres en una población humana es daltónico rojo-verde , entonces se espera que 1 de cada 400 mujeres en la población sea daltónica ( 1/20 ) * ( 1/20 ) . Algunos ejemplos incluyen:

distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad neuromuscular grave que causa debilidad progresiva y daño en los tejidos musculares , [ 58 ] lo que conlleva pérdida de movilidad y dificultades en las actividades diarias. En una etapa posterior de la distrofia muscular de Duchenne, a medida que los músculos respiratorios y cardíacos comienzan a degenerarse, las personas afectadas pueden desarrollar complicaciones como insuficiencia respiratoria , miocardiopatía e insuficiencia cardíaca . [ 58 ] 1 de cada 3600 nacimientos de varones en todo el mundo se ven afectados por la distrofia muscular de Duchenne; además, se presenta alrededor de los 2-4 años y empeora progresivamente. La mayoría de los casos de distrofia muscular de Duchenne se heredan de la madre, que es portadora del rasgo recesivo ligado al cromosoma X; sin embargo, aproximadamente el 30% se debe a mutaciones aleatorias que no se heredan. [ 59 ]

La distrofia muscular de Duchenne surge de una mutación, probablemente la deleción de los exones [ 60 ] [ 61 ], una secuencia de nucleótidos en el gen DMD que codifica la distrofina . La distrofina es una proteína responsable del fortalecimiento y la estabilización de las fibras musculares [ 62 ] . Con la pérdida del complejo de distrofina, las células musculares dejarían de estar protegidas, lo que resultaría en daño o degeneración progresiva. Si bien las intervenciones varían según el caso, los corticosteroides se utilizan con frecuencia para retrasar la degeneración progresiva de las células musculares [ 59 ] .

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es un trastorno de inmunodeficiencia primaria que afecta la capacidad del cuerpo para producir anticuerpos , que son proteínas que nos protegen de los antígenos causantes de enfermedades , lo que resulta en infecciones bacterianas graves . [ 63 ]

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se asocia con una mutación en el gen de la tirosina quinasa de Bruton ( BTK ), una molécula de señalización citoplasmática, en el cromosoma X. Este gen es responsable de la producción de BTK, una enzima que regula el desarrollo y la maduración de las células B en la médula ósea. También participa en el desarrollo posterior de las células B que migran a los tejidos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos y el bazo. [ 64 ] Las células B son un tipo de glóbulos blancos esenciales para la producción de anticuerpos. En su etapa temprana, denominadas células pre-B , dependen de señales de expansión y supervivencia que involucran a BTK para madurar. [ 65 ]

En los individuos afectados, las mutaciones del gen BTK pueden variar desde mutaciones puntuales hasta inserciones/deleciones que alteran la secuencia de aminoácidos y la estructura de BTK, provocando su mal funcionamiento. [ 64 ] Por lo tanto, la pérdida de las funciones del gen BTK impide la maduración de los linfocitos pre-B a linfocitos B, lo que les impide diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos . Con bajos niveles de anticuerpos, los individuos son altamente vulnerables a infecciones bacterianas y virales. [ 66 ]

Daltonismo rojo-verde

El daltonismo rojo-verde es un tipo de deficiencia de la visión del color causada por una mutación en genes ligados al cromosoma X, que afecta a las células cono responsables de absorber la luz roja o verde. [ 67 ] Afecta principalmente a los hombres (1 de cada 12) en comparación con las mujeres (1 de cada 200), ya que la afección requiere que todos los cromosomas X presenten las mutaciones. [ 68 ]

La percepción de la luz roja y verde se atribuye a los conos de longitud de onda larga (L) y media (M), respectivamente. [ 69 ] En el daltonismo rojo-verde, se producen mutaciones en los genes OPN1LW , que afecta a los conos L, y OPN1MW , que afecta a los conos medios [ 70 ] que codifican los fotopigmentos de los conos. En los casos más leves, los afectados muestran una sensibilidad reducida a la luz roja o verde, como resultado de la hibridación de los genes, [ 70 ] desplazando la respuesta de un cono hacia la del otro. [ 69 ] En las condiciones más extremas, hay una deleción o sustitución de los genes codificantes respectivos, [ 71 ] lo que resulta en la ausencia de fotopigmentos de los conos L o M y, por lo tanto, en la pérdida total de la capacidad de diferenciar entre la luz roja y verde.

Hemofilia A

La hemofilia A es una enfermedad de la coagulación sanguínea causada por un defecto genético en el factor de coagulación VIII . Causa una susceptibilidad significativa tanto a hemorragias internas como externas. [ 72 ] Afecta a 1 de cada 5617 nacidos vivos varones, y la afección afecta principalmente a los varones, mientras que las mujeres suelen ser portadoras con síntomas leves de niveles bajos del factor de coagulación , debido a la inactivación del cromosoma X. Las mutaciones ligadas al cromosoma X se heredan de la madre; sin embargo, aproximadamente ⅓ de los casos son mutaciones puntuales o inserciones/deleciones que han ocurrido espontáneamente. [ 73 ] Las mutaciones en el gen F8 causan hemofilia A, mientras que las mutaciones en el gen F9 causan hemofilia. El gen F8 codifica el factor de coagulación VIII ; por lo tanto, sin proteínas, no puede haber una coagulación sanguínea eficaz. [ 74 ]

Las personas con hemofilia más grave pueden experimentar sangrados más frecuentes e intensos, y la hemofilia A grave suele afectar a la mayoría de los pacientes. Los pacientes con hemofilia leve a menudo no experimentan sangrados abundantes, excepto en cirugías y traumatismos importantes. [ 72 ]

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) se caracteriza por la ausencia de esta enzima, esencial para el correcto funcionamiento de los glóbulos rojos. Sin ella, los glóbulos rojos se degradan prematuramente, lo que provoca anemia hemolítica . Esta condición se manifiesta con un bajo recuento de glóbulos rojos, ya que el organismo no puede compensar la rápida degradación celular. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa protege a los glóbulos rojos del estrés oxidativo causado por las especies reactivas de oxígeno ( ROS), reduciendo su acumulación. Una mutación en el gen G6PD causa esta deficiencia, dejando a las células sin esta enzima protectora. Aproximadamente 400 millones de personas se ven afectadas por la deficiencia de G6PD. Dado que el gen se localiza en el cromosoma X, la afección suele afectar más a los hombres que a las mujeres. Los hombres que heredan el gen mutado en el cromosoma X de madres portadoras tienden a presentar los síntomas de la deficiencia de G6PD. Las mujeres, al tener dos cromosomas X, suelen ser portadoras. Sin embargo, cuando el cromosoma portador del gen G6PD sano se inactiva, las mujeres pueden presentar síntomas leves. [ 75 ]

Síndrome de Wiskott-Aldrich

El síndrome de Wiskott-Aldrich es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen WAS , que codifica la proteína WASp . Se caracteriza por una función inmunitaria debilitada , eccema y problemas de coagulación sanguínea. Esta proteína es responsable del movimiento celular y de la adhesión célula-célula . Transmite las señales desde la superficie de todas las células sanguíneas al citoesqueleto de actina para desencadenar el movimiento y la adhesión. La pérdida de WASp debido a la mutación provoca que el citoesqueleto de actina no se forme correctamente o no se forme en absoluto. En los glóbulos blancos , esto se convierte en un problema, ya que la falta de citoesqueleto de actina les impide responder al entorno y a los agentes patógenos. Por lo tanto, una respuesta inmunitaria deficiente aumenta la vulnerabilidad a las infecciones y a las enfermedades autoinmunes. Además, la falta de proteínas WASp puede afectar el crecimiento celular e inducir la muerte celular prematura. El gen WAS se localiza en el cromosoma X, por lo que afecta principalmente a los varones que heredan el cromosoma X mutado. Las mujeres suelen ser portadoras y normalmente no muestran síntomas hasta que el cromosoma X sano se inactiva. [ 76 ]

Detección de enfermedades genéticas

Se pueden realizar pruebas de detección genética , que incluyen pruebas de detección de portadores , pruebas prenatales y pruebas de detección neonatal, para permitir la detección temprana de defectos genéticos.

Detección de portadores

La detección de portadores se realiza en los futuros padres para determinar si son portadores (heterocigotos) de una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X o autosómica recesiva. Las personas que se someten a esta prueba suelen tener antecedentes familiares de enfermedades genéticas o pertenecen a una población de riesgo y desean determinar la probabilidad de tener un hijo con un trastorno genético. La detección de portadores se lleva a cabo tomando una muestra de sangre, saliva o frotis bucal y utilizando técnicas de laboratorio como la secuenciación de nueva generación o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para determinar si el progenitor porta el alelo implicado en la enfermedad genética. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

Pruebas de detección prenatal

El cribado prenatal se puede realizar en mujeres embarazadas para detectar diversas afecciones genéticas. Se utiliza con mayor frecuencia para detectar aneuploidías (por ejemplo, síndrome de Down o trisomía 21), pero también puede utilizarse para detectar trastornos recesivos o dominantes ligados al cromosoma X (por ejemplo, síndrome del cromosoma X frágil ). El cribado prenatal incluye análisis de sangre y ecografías maternas para detectar dichos defectos en el feto en desarrollo . Esto puede confirmar el diagnóstico de una afección genética, lo que permite a los padres prepararse o considerar la interrupción del embarazo . [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]

cribado neonatal

El cribado neonatal se realiza en bebés menores de una semana para detectar diversos trastornos genéticos, especialmente aquellos con altas tasas de morbilidad y mortalidad, con el fin de permitir una intervención temprana. El cribado neonatal se lleva a cabo analizando la bioquímica de una muestra de sangre seca (que a menudo se obtiene mediante una punción en el talón ). Esta forma de cribado también se utiliza para detectar trastornos endocrinos y metabólicos. [ 84 ] [ 85 ]

Herencia ligada al cromosoma Y

El cromosoma Y

Esta imagen muestra un cariotipo . El cromosoma Y se encuentra en la parte inferior derecha, dentro de un recuadro rojo. Nótese que es notablemente más pequeño que el cromosoma X, situado a su izquierda.

El cromosoma Y está compuesto por aproximadamente 59 millones de pares de bases y 200 genes, que incluyen aproximadamente 66 genes codificadores de proteínas. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Dado que solo los varones biológicos poseen el cromosoma Y, este es esencial en la diferenciación sexual masculina , que resulta en la producción de hormonas sexuales masculinas que conducen al desarrollo de los órganos sexuales masculinos, la reproducción, la fertilidad y la espermatogénesis , comúnmente conocida como producción de esperma. [ 87 ] [ 89 ] [ 90 ] Además, debido a la pequeña longitud del cromosoma Y en comparación con el cromosoma X, la recombinación está mayormente suprimida, y por lo tanto permanece relativamente distinto del cromosoma X, manteniendo genes importantes para la fertilidad masculina y la diferenciación sexual. [ 86 ] En particular, se sabe que el gen SRY en el cromosoma Y está involucrado en la determinación del sexo . [ 86 ] Asimismo, AZF, la región del factor de azoospermia, codifica 16 proteínas y, por lo tanto, están relacionadas con la producción de esperma. [ 91 ]

El cromosoma Y tiene una secuencia altamente repetitiva y, por lo tanto, presentaba muchas lagunas que no pudieron secuenciarse hasta hace poco. [ 86 ] Gracias a los avances del Laboratorio Makova en Penn State y Phillippy en el Instituto de Investigación del Genoma Humano, lograron completar con éxito las lagunas de secuencia faltantes. [ 86 ]

El gen SRY

El gen SRY , al ser la región determinante del sexo del cromosoma Y, proporciona la información genética necesaria para que el cuerpo codifique las proteínas que participan en la diferenciación sexual masculina. [ 92 ] La expresión del gen SRY está regulada a través de una miríada de factores de transcripción , que son proteínas que pueden unirse a genes de interés y aumentar o disminuir su expresión. [ 92 ] Específicamente para SRY, estos incluyen Six1, WT1 y Gata4. [ 86 ] La expresión de SRY está regulada espacial y temporalmente de manera estricta. [ 86 ] El gen SRY codifica un factor de transcripción llamado Factor Determinante de Testículos (Tdf), y Tdf se une y activa otro gen llamado Sox9 . [ 86 ] Sox9 codifica un factor de transcripción que conduce al desarrollo de los testículos a través de múltiples vías descendentes que, en última instancia, resultan en la activación de las células de Sertoli, donde se producen los espermatozoides, y las células de Lydig, también llamadas células somáticas testiculares, donde se produce la hormona andrógena, esencial para la diferenciación sexual masculina. [ 86 ] [ 93 ] Por lo tanto, la expresión de SRY conduce al desarrollo de los testículos en varones biológicos XY, y la ausencia de SRY en mujeres biológicas XX conduce al desarrollo de los ovarios. [ 94 ]

El síndrome de Swyer , también conocido como disgenesia gonadal completa o disgenesia gonadal pura, es una afección que afecta el proceso de diferenciación sexual en los varones. [ 92 ] Los varones con esta afección tienen un genotipo XY normal , pero debido a la alteración del gen SRY, la proteína crucial para la determinación sexual masculina no es funcional o no se produce en absoluto. [ 92 ] Como resultado, se impide la diferenciación sexual masculina y el individuo afectado carecerá de características sexuales masculinas, como las gónadas, y en su lugar desarrollará características sexuales biológicas típicas femeninas, como útero, trompas de Falopio, etc. [ 92 ]

Herencia ligada al cromosoma Y

La herencia ligada al cromosoma Y, también conocida como herencia holándrica, se refiere a los genes que se heredan a través del cromosoma Y. [ 95 ] En otras palabras, la herencia ligada al cromosoma Y implica genes que solo se portan en el cromosoma Y , también conocidos como genes ligados al cromosoma Y.

Este es un árbol genealógico que representa la descendencia de individuos. Los cuadrados representan a los varones y los círculos a las mujeres. Más específicamente, este árbol genealógico muestra la herencia ligada al cromosoma Y o holándrica. Esto demuestra cómo los trastornos ligados al cromosoma Y se transmiten a todos los hijos varones y no se transmiten a las hijas, debido a la ausencia de dicho cromosoma.

La herencia de genes ligados al cromosoma Y puede ocurrir de dos maneras: herencia completa e incompleta. [ 96 ] La herencia ligada al cromosoma Y completa se produce cuando un gen se encuentra únicamente en una región específica del cromosoma Y, ya sea porque no existe un alelo (es decir, una copia de ese gen) en el cromosoma X o porque no se intercambia con el alelo del cromosoma X. [ 96 ] La herencia ligada al cromosoma Y completa en organismos heterógamos puede dar lugar a los siguientes resultados posibles:

  • Rasgos que solo se presentan en los varones [ 96 ] [ 95 ]
  • Los trastornos ligados al cromosoma Y en los varones se transmitirán a todos los hijos varones [ 96 ] [ 95 ]
  • Las hijas de hombres afectados que son fenotípicamente normales, es decir, que presentan síntomas "normales", y que no tienen descendencia afectada [ 96 ] [ 95 ]

Por el contrario, el ligamiento incompleto del cromosoma Y se produce cuando los rasgos de un gen se entrecruzan e intercambian información entre los cromosomas X e Y. [ 96 ]

Trastornos ligados al cromosoma Y

Descripción general

Los primeros casos de herencia ligada al cromosoma Y se reconocieron a principios del siglo XX, con teorías iniciales que proponían que ciertos rasgos se transmitían exclusivamente de padre a hijo. [ 97 ] Sin embargo, no fue hasta que los avances genéticos y las técnicas citogenéticas permitieron a los investigadores comprender mejor el cromosoma Y con mayor detalle. [ 98 ] Cuando los científicos comenzaron a mapear el cromosoma Y e identificar rasgos que seguían un linaje paterno, se hizo evidente que ciertas afecciones genéticas estaban ligadas al cromosoma específico masculino. La identificación de la herencia ligada al cromosoma Y marcó un hito significativo al sentar las bases para la expansión de la investigación sobre afecciones específicas masculinas. Una mayor comprensión condujo a la exploración de trastornos del desarrollo, lo que permitió explorar estrategias diagnósticas y terapéuticas en genética médica. Finalmente, las investigaciones en curso sobre el cromosoma Y revelaron el panorama más amplio de la biología humana, la evolución y la susceptibilidad a las enfermedades. [ 99 ]

Hipertricosis

La hipertricosis es una afección genética que produce un crecimiento excesivo de vello en un área específica del cuerpo, anormal para la edad, el sexo o la raza del individuo. [ 100 ] Específicamente, la hipertricosis centrada en la oreja externa, también conocida como pabellón auricular, es un trastorno ligado al cromosoma Y, comúnmente denominado hipertricosis del pabellón auricular. [ 100 ] Dado que la hipertricosis del pabellón auricular es un trastorno ligado al cromosoma Y, esto significa que solo los varones biológicos y su descendencia masculina pueden verse afectados por este trastorno. [ 100 ] Tommasi C. fue crucial para determinar el origen ligado al cromosoma Y de este trastorno, al crear un árbol genealógico que reveló una herencia holándrica. [ 100 ] Por el contrario, la hipertricosis no debe confundirse con el hirsutismo , que se caracteriza por un crecimiento excesivo de vello sensible a los andrógenos y, por lo tanto, se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres y niños que tienden a tener patrones de vello típicamente masculinos.

Se considera relativamente rara ya que la forma congénita se clasifica en 2 categorías: hipertricosis generalizada (HGC) e hipertricosis localizada (HLL). [ 101 ]

La imagen muestra hipertricosis, específicamente un crecimiento excesivo de vello en el pecho en diferentes zonas.

La hipertricosis congénita generalizada (HCG) se observa en personas con crecimiento excesivo de vello que cubre la mayor parte del cuerpo, mientras que la hipertricosis cutánea generalizada (HCG) afecta un área específica del cuerpo, generalmente una zona. Aunque se desconoce su incidencia, se observa que la HCG es extremadamente rara, con muy pocos casos documentados a nivel mundial, en comparación con la HCG, que es más frecuente. [ 101 ] La hipertricosis adquirida es un tipo que puede desarrollarse más adelante en la vida, generalmente debido a desencadenantes farmacológicos o a afecciones médicas subyacentes. [ 101 ]

dedos palmeados

La membrana entre los dedos de los pies es el resultado de una interrupción prematura del desarrollo en la etapa fetal. [ 102 ] La interrupción prematura del desarrollo produce la fusión de la piel del segundo y tercer dedo. [ 102 ] El rasgo ligado al cromosoma Y de la membrana entre los dedos de los pies causa una conexión de la piel entre el segundo y el tercer dedo. [ 88 ] Estudios de investigación basados ​​en un análisis de pedigrí han demostrado que la membrana entre los dedos de los pies sigue una herencia holándrica en varones biológicos. [ 102 ] [ 100 ]

Esta imagen muestra dedos unidos por membranas, donde existe una conexión entre el segundo y el tercer dedo.

Considerada la malformación congénita de extremidades más frecuente, con una incidencia de 1 entre 2000 y 3000 nacidos vivos, representa el 20 % de las malformaciones congénitas de la mano. [ 103 ] La afección se observa con mayor frecuencia en varones, con una proporción de 2:1 entre varones y mujeres. La sindactilia puede presentarse como una "anomalía aislada", es decir, como una afección independiente, a menudo sin causa conocida. [ 104 ] En otros casos, la sindactilia es una característica, entre otros síntomas, de un trastorno genético más amplio (p. ej., síndrome de Holt-Oram).

Infertilidad en varones biológicos

Descripción general

Los genes ligados al cromosoma Y responsables de la espermatogénesis pueden provocar infertilidad masculina, caracterizada por azoospermia [ 105 ] [ 106 ] o hipofertilidad, que es la producción deficiente de espermatozoides [ 95 ] . La azoospermia es la ausencia de espermatozoides funcionales en el eyaculado masculino debido a problemas en la motilidad espermática o falta de producción de espermatozoides [ 106 ] . Como resultado, la infertilidad ligada al cromosoma Y se caracteriza por la incapacidad de fertilizar un óvulo y producir hijos [ 105 ] . La infertilidad espermática resulta de la falta de maduración del espermatozoide o de un espermatozoide deformado que no puede desplazarse y fertilizar un óvulo de manera efectiva [ 105 ] .

Prevalencia de la infertilidad asociada al cromosoma Y

La infertilidad masculina afecta a 1 de cada 20 hombres, con una incidencia del 0,05%, y la insuficiencia espermatogénica primaria representa una gran parte de estos casos. [ 91 ] Más específicamente, la infertilidad por cromosoma Y es relativamente rara, con una frecuencia del 0,03-0,05%. [ 105 ]

Etiología de la infertilidad por cromosoma Y

Las mutaciones en la región específica masculina del cromosoma Y (MSY) suelen ser la causa de la insuficiencia espermatogénica, que se caracteriza por una producción reducida o ausente de espermatozoides en el semen. [ 107 ] Más específicamente, las deleciones en el brazo largo del cromosoma Y se asocian con la insuficiencia espermatogénica, al igual que algunos linajes paternos del cromosoma Y se asocian con recuentos reducidos de espermatozoides. [ 108 ] Las deleciones del cromosoma Y se consideran la causa más frecuente de azoopermia genética; sin embargo, otros casos, como reordenamientos, deleciones y duplicaciones, pueden contribuir a la infertilidad masculina biológica. [ 108 ]

aneuploidía de los cromosomas sexuales

Hasta ahora, este artículo ha analizado los patrones de herencia de genes/rasgos ligados al sexo en organismos diploides con el genotipo canónico XX (femenino) o XY (masculino). Sin embargo, existe una fracción muy pequeña de la población humana con aneuploidía (un número anormal) de cromosomas sexuales. [ 109 ] Esto incluye la monosomía del cromosoma X (genotipo XO), también llamada síndrome de Turner, en la que hasta el 0,04 % de las mujeres nacen con un cromosoma X en lugar de dos. El síndrome de Turner puede provocar problemas de desarrollo y de salud, como baja estatura, problemas con el desarrollo ovárico y defectos cardíacos congénitos. [ 110 ] Las mujeres también pueden presentar trisomía del cromosoma X, o el genotipo XXX, que puede provocar una estatura alta y, en algunos casos, retraso en el desarrollo del habla, el lenguaje y las funciones motoras. [ 111 ] La aneuploidía de los cromosomas sexuales que resulta en desarrollo masculino incluye el genotipo XXY y, muy raramente, el genotipo XXYY. [ 109 ] El XXY, también conocido como síndrome de Klinefelter, puede resultar en una variedad de síntomas, cuya gravedad es muy variable. Los síntomas pueden incluir estatura alta y producción reducida de testosterona, lo que lleva a un desarrollo tardío o incompleto de las características sexuales masculinas. Quienes tienen síndrome de Klinefelter también tendrán un mayor riesgo de desarrollar trastornos del aprendizaje, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno del espectro autista (TEA) y síndromes metabólicos. [ 112 ] Los hombres con el genotipo XXYY presentan síntomas similares, pero a menudo más graves, que los del síndrome de Klinefelter, y son infértiles. [ 113 ]

Cabe destacar que, si bien la aneuploidía de los cromosomas sexuales no es una condición hereditaria (sino que surge debido a la no disyunción de los cromosomas sexuales durante la meiosis) en individuos con un número anormal de cromosomas sexuales, los patrones de herencia y expresión de los genes y rasgos ligados al sexo variarán con respecto a los descritos para individuos XX y XY. Esto se debe principalmente al desequilibrio de dosis de uno o ambos cromosomas sexuales. Por ejemplo, una mujer XO con síndrome de Turner se vería afectada por rasgos recesivos ligados al cromosoma X de la misma manera que los hombres XY, al carecer de un segundo cromosoma X que codifique un alelo dominante para enmascarar el fenotipo recesivo. Además, la inactivación de todos los cromosomas X excepto uno por Xist, y el hecho de que la no disyunción durante la meiosis pueda provocar aneuploidía en todas o algunas de las células del cuerpo, pueden dar lugar a mosaicismo genético y fenotipos intermedios. [ 109 ]

Ligamiento al sexo en animales

La mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos, utilizan el sistema de determinación del sexo XY y, por lo tanto, siguen los mismos patrones de herencia ligada al sexo que se analizan aquí, siempre que los cromosomas sexuales estén presentes en ploidía normal (diploidía). [ 114 ] Sin embargo, los patrones de herencia de los rasgos ligados al sexo difieren en los animales que utilizan sistemas de determinación del sexo distintos de XY . Por ejemplo, en el sistema de determinación del sexo ZW utilizado por las aves, el patrón de los mamíferos se invierte, ya que el macho es homogamético (ZZ) y la hembra es heterogamética (ZW). [ 115 ]

La mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) , un organismo modelo común en genética y biología del desarrollo, posee los cromosomas sexuales X e Y. Sin embargo, las reglas de determinación del sexo no son las mismas que en los humanos y otros mamíferos placentarios, donde el sexo se determina por la presencia o ausencia del cromosoma Y. En cambio, el sexo se determina por la proporción de cromosomas X respecto a los autosomas, la proporción X:A. Una proporción de 1:2 da lugar al desarrollo masculino, mientras que una proporción de 1:1 da lugar al desarrollo femenino. La Drosophila tiene dos autosomas; por lo tanto, las moscas XO y XY son machos (1X:2A), mientras que las moscas XX son hembras (2X:2A). Dado que el cromosoma X constituye una porción mucho más significativa del genoma, la Drosophila presenta muchos más genes ligados al sexo que los humanos. [ 116 ] Además, el mecanismo de compensación de dosis en Drosophila no es la inactivación del cromosoma X en las hembras, sino la regulación positiva doble de la expresión de los genes codificados en el cromosoma X en los machos. [ 117 ]

Gran parte del conocimiento científico sobre los rasgos ligados al sexo se derivó de observaciones y evidencia experimental realizadas en animales no humanos. Algunos de los descubrimientos fundamentales para la formación de este cuerpo de conocimiento incluyen:

Historia

Cruce experimental realizado por Thomas Hunt Morgan , que ilustra la herencia ligada al cromosoma X de la mutación de ojos blancos en moscas de la fruta [ 121 ].

Descubrimiento de los cromosomas sexuales

La relación entre los cromosomas sexuales y la herencia mendeliana fue descubierta por primera vez por Nettie Stevens. [ 86 ] El trabajo de Stevens estuvo influenciado por el de McClung, que destacaba que, en algunas especies de insectos, la diferencia en el número de cromosomas posiblemente determinaba si las células se desarrollaban en machos o hembras. [ 122 ] En su estudio titulado Estudios sobre la espermatogénesis, Stevens descubrió que las hembras biológicas poseen dos cromosomas X, mientras que los machos poseen un cromosoma X y un cromosoma Y más pequeño. [ 86 ] Al identificar la función única del cromosoma Y en los machos, Stevens pudo confirmar la función cromosómica en la determinación del sexo . [ 86 ] Lo hizo utilizando un microscopio para observar Tenebrio molitor, escarabajos de la harina, que presentaban 20 cromosomas tanto en machos como en hembras. Sin embargo, en los machos, descubrió que el cromosoma 20 era significativamente más pequeño que los otros 19 cromosomas. Stevens continuó sus Estudios sobre la espermatogénesis y encontró el mismo patrón en otras 18 especies. Además, su trabajo contradecía las teorías comunes que atribuían la determinación del sexo, incluido el papel de los factores ambientales. [ 122 ]

Descubrimiento de la herencia ligada al cromosoma X

El daltonismo rojo-verde fue descrito por primera vez en papel, en 1794 por John Dalton , quien padecía el trastorno. [ 123 ] Sin embargo, el reconocimiento de su característica de herencia ligada al cromosoma X se estableció más tarde. El cromosoma X fue descubierto en 1890 por Hermann Henking , [ 124 ] mientras estudiaba las divisiones de los espermatocitos del chinche de fuego. Descubrió que un cromosoma se comportaba de manera diferente a todos los demás y no se dividía durante la meiosis . En cambio, descubrió que se incorporaba a una de las dos células germinales. Esta célula que no se dividía se conoció como el cromosoma X. [ 125 ] Luego, en 1910, Thomas Hunt Morgan descubrió una mutación ligada al cromosoma X en una Drosophila , [ 126 ] quien luego realizó experimentos y observaciones para comprender la herencia ligada al cromosoma X. Observó una mosca de la fruta macho con ojos blancos, una característica poco común, y mediante experimentos de cruzamiento, descubrió que la mutación se heredaba de forma diferente en machos y hembras. Observó que los machos, que solo tenían un cromosoma X, presentaban la afección si el gen mutado estaba presente. [ 127 ]

Descubrimiento de la inactivación del cromosoma X

En 1961, Mary Lyon propuso que uno de los dos cromosomas X en las células de mamíferos hembras sufriría una inactivación aleatoria (véase inactivación del cromosoma X ) en la etapa embrionaria temprana . [ 128 ] Según su hipótesis, tanto hombres como mujeres deberían tener un único cromosoma X activo. Esto mejoró la comprensión de los mecanismos fundamentales de la herencia ligada al cromosoma X.

Es importante distinguir entre caracteres ligados al sexo, que están controlados por genes en los cromosomas sexuales, y otras dos categorías. [ 129 ]

Rasgos influenciados por el sexo

Los rasgos influenciados o condicionados por el sexo son fenotipos que se ven afectados por si aparecen en un cuerpo masculino o femenino. [ 130 ] Incluso en una mujer homocigota dominante o recesiva, la condición puede no expresarse completamente. Ejemplo: la calvicie en los humanos.

Rasgos limitados al sexo

Estos son caracteres que se expresan solo en un sexo. Pueden ser causados ​​por genes en cromosomas autosómicos o sexuales. [ 130 ] Ejemplos: esterilidad femenina en Drosophila ; y muchos caracteres polimórficos en insectos, especialmente en relación con el mimetismo . Los genes estrechamente ligados en autosomas llamados " supergenes " suelen ser responsables de esto último. [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]

Véase también

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