Articulo de referencia

Alan R. Battersby

Sir Alan Rushton Battersby (4 de marzo de 1925 - 10 de febrero de 2018) fue un químico orgánico inglés mejor conocido por su trabajo para definir los intermediarios químicos en ...

Sir Alan Rushton Battersby (4 de marzo de 1925 - 10 de febrero de 2018) fue un químico orgánico inglés mejor conocido por su trabajo para definir los intermediarios químicos en la vía biosintética de la vitamina B12 y los mecanismos de reacción de las enzimas involucradas. Su grupo de investigación también fue notable por su síntesis de precursores radiomarcados para estudiar la biosíntesis de alcaloides y la estereoquímica de las reacciones enzimáticas . Ganó numerosos premios, incluida la Medalla Real en 1984 y la Medalla Copley en 2000. Fue nombrado caballero en los Honores de Año Nuevo de 1992. Battersby murió en febrero de 2018 a la edad de 92 años. [1]

Vida temprana y educación

Alan Battersby nació en Leigh, Lancashire , el 4 de marzo de 1925, uno de los tres hijos de William Battersby, un maestro fontanero, y su esposa Hilda née Rushton. [2] A la edad de 11 años entró en la Leigh Grammar School, donde su profesor de química, el Sr. Evans, lo crió y alentó. Habría continuado su educación hasta el sexto curso si no fuera por el hecho de que a los dieciséis años la Segunda Guerra Mundial estaba en marcha y decidió que debía unirse al esfuerzo bélico trabajando para BICC en su fábrica local. Pronto concluyó que esta decisión había sido un error y, por lo tanto, utilizó su tiempo libre para estudiar de forma independiente en el Salford Technical College para obtener el Certificado de escuela superior que se requeriría para ingresar a la universidad. [2] [3] [4] En octubre de 1943, Battersby ocupó su lugar en el Departamento de Química de la Universidad de Manchester , después de haber ganado una beca para apoyar sus estudios universitarios. Se graduó con honores de primera clase en 1946 y ese año obtuvo una beca de investigación en química Mercer (nombrada en honor a John Mercer ) y una beca DSIR . Estos premios le permitieron completar una maestría (Manchester) en 1947 bajo la supervisión del Dr. Hal T Openshaw. Cuando Openshaw fue designado lector en la Universidad de St Andrews , ambos se mudaron allí y Battersby completó su doctorado, que le fue otorgado en 1949. [5] Inmediatamente fue designado profesor asistente en St Andrews. [3] Este primer nombramiento se extendió de 1949 a 1953, pero fue interrumpido por dos años debido a una beca del Commonwealth Fund que obtuvo para estudios postdoctorales en los Estados Unidos. El primer año lo pasó con Lyman C. Craig en el Instituto Rockefeller de Investigación Médica , Nueva York , trabajando en los antibióticos peptídicos tirocidina y gramicidina S. El segundo año implicó un traslado al departamento de bioquímica de la Universidad de Illinois , donde trabajó con Herbert Carter en el factor de oxidación del piruvato . [6] [7] [a]

Carrera posterior

En 1954, Battersby fue nombrado profesor de la Universidad de Bristol, donde permaneció hasta 1962. Este fue el período en el que se estableció su propio grupo de investigación de estudiantes de doctorado y posdoctorado. En 1962 fue nombrado profesor de química en la Universidad de Liverpool hasta que, en 1969, pasó a ocupar una cátedra en la Universidad de Cambridge y se convirtió en miembro del St Catharine's College . En ese momento, esta era la segunda cátedra de química orgánica en la universidad, creada especialmente para él; Lord Todd ocupó entonces la primera. En 1988, el profesor Battersby fue elegido para la prestigiosa Cátedra 1702 de Química en su departamento y ocupó ese puesto hasta su jubilación en 1992, cuando se le concedió el estatus de emérito dentro de su facultad y departamento, lo que refleja su distinguido servicio. [6] [7] [8]

Investigación

La producción completa del trabajo de Battersby se ha publicado en más de 350 artículos , principalmente revisados ​​por pares . [9] Su investigación, particularmente en Cambridge, adoptó un enfoque muy colaborativo que era necesario dado el largo período de tiempo de los ambiciosos proyectos emprendidos. Además de sus estudiantes de posgrado y posdoctorado, que participaron típicamente durante uno a tres años, el grupo de Battersby incluyó a otros miembros del personal académico del departamento, en particular Jim Staunton , Ted McDonald y Finian Leeper . [10] El grupo fue financiado por subvenciones externas, incluidas las del SERC , el EPSRC , el Leverhulme Trust , Hoffman-La Roche , la Fundación Wolfson y Zeneca . [10]

Alcaloides

Los alcaloides son un grupo de compuestos químicos naturales que contienen principalmente átomos de nitrógeno básico . Tienen una amplia gama de actividades farmacológicas que los han vuelto de considerable interés para los investigadores. Antes de la década de 1950, la experimentación, que a menudo implicaba la degradación química y la síntesis parcial o completa de posibles estructuras, era necesaria para determinar su identidad química que, debido a su estereoquímica , a menudo era difícil de describir por completo. [11] Este fue, por ejemplo, el caso de la emetina , utilizada para el tratamiento de infecciones amebianas y el tema de la tesis doctoral de Battersby. [5] Como comentó más tarde [7]

"En este trabajo se consumieron aproximadamente 100 g de emetina; las herramientas modernas permitirían determinar la estructura de la emetina en tres días como máximo utilizando aproximadamente 10 mg de material recuperable (365 veces más rápido utilizando 10.000 veces menos material)".

Estas herramientas son la ahora conocida espectrometría de masas , la espectroscopia de resonancia magnética nuclear multiatómica y la cristalografía de rayos X : cuando se aplicaron a los alcaloides, permitieron aclarar las relaciones en los subtipos estructurales. Esto significó que la atención podía cambiar a una comprensión de las vías biosintéticas por las que estos materiales se producen en las bacterias , hongos , plantas y animales en los que se encuentran. En 1937, Sonderhoff y Thomas demostraron cómo el acetato marcado con deuterio podía usarse para investigar la biosíntesis de grasas y esteroides; [12] en 1950, el acetato marcado con 13 C y 14 C se había incorporado al colesterol . [13] Battersby se dio cuenta de que estas técnicas podían usarse para estudiar la biosíntesis de alcaloides y que era el momento de hacerlo porque los precursores simples de un carbono se habían vuelto disponibles comercialmente. Al utilizar materiales de partida radiomarcados que incorporaban tritio o, especialmente, 14 C para seguir los intermediarios en la vía, determinó la secuencia en la que se formaban los múltiples alcaloides que se encuentran juntos en un organismo dado. Por ejemplo, se demostró que la biosíntesis de la morfina procedía de la L- tirosina a través de la reticulina , la salutaridina , la tebaína , la codeinona y la codeína . [14] [15] El grupo de Battersby trabajó en muchos otros alcaloides, por ejemplo la colchicina (del azafrán de otoño Colchicum autumnale ), que se utiliza para tratar la gota . Se demostró que se deriva de los aminoácidos fenilalanina y tirosina a través de la (S)-autumnalina. [16] De manera similar, se demostró que la biosíntesis de los alcaloides indólicos ajmalicina , corynantheal, catarantina y vindolina involucraba a los precursores triptamina y loganina . [17] Para sorpresa de Alan Battersby, se demostró que la quinina , el fármaco antipalúdico , deriva del corinanteal, aunque no comparte su subestructura indólica . [7]

Biosíntesis de los “Pigmentos de la Vida”

El profesor Alan Battersby da una conferencia sobre la biosíntesis de porfirina.

Battersby es conocido sobre todo por sus investigaciones sobre la biosíntesis de los "pigmentos de la vida" que se construyen sobre estructuras tetrapirrólicas estrechamente relacionadas . Su grupo de investigación dilucidó, en particular, el papel esencial que desempeñan dos enzimas, la desaminasa y la cosintetasa , en los pasos del ácido aminolevulínico a través del porfobilinógeno y el hidroximetilbilano hasta el uroporfirinógeno III . Este último es el primer intermediario macrocíclico en la biosíntesis del hemo , la clorofila , la vitamina B 12 (cobalamina), el sirohemo y el cofactor F430 . El trabajo implicó el estudio cuidadoso de intermediarios marcados, utilizando deuterio , tritio , 13 C y 14 C colocados en precursores potenciales hechos por síntesis orgánica o asistida por enzimas . La estrategia más exitosa fue incorporar el isótopo estable 13 C en sustratos potenciales, ya que el resultado de las reacciones bioquímicas (por ejemplo, dando uroporfirinógeno III ) podía seguirse fácilmente usando RMN de 13 C de alto campo . El uso del porfobilinógeno doblemente marcado con 13 C por parte del grupo de Battersby fue especialmente revelador del paso de reordenamiento que había desconcertado a quienes deseaban comprender los detalles de la biosíntesis del uroporfirinógeno III. [18] [19] Basándose en estos resultados, Battersby sugirió que se generaba un intermediario de espiro-pirrolenina en el sitio activo de la cosintetasa y para probar este mecanismo su grupo diseñó y sintetizó un análogo de espiro-lactama que de hecho demostró inhibir la enzima. [20]

El profesor Alan Battersby en su oficina en el departamento de Cambridge .

Los pasos posteriores hacia la vitamina B 12 , especialmente la incorporación de los grupos metilo adicionales de su estructura, se investigaron utilizando S-adenosil metionina marcada con metilo . No fue hasta que se utilizó una cepa de Pseudomonas denitrificans modificada genéticamente , en la que se habían sobreexpresado ocho de los genes involucrados en la biosíntesis de la cobalamina , que se pudo determinar la secuencia completa de metilación y otros pasos, estableciendo así por completo todos los intermediarios en la vía. [7] [21] [22] [23] Como escribió Battersby en su artículo de revisión en Accounts of Chemical Research [24]

"Se puede apreciar el esfuerzo masivo que implicaron los grupos de Arigoni , Battersby, Francis Blanche, Vladimir Bykhovski, Joel Crouzet, Gerhard Muller y A. Ian Scott; K. Bernhauer y David Shemin también hicieron algunas contribuciones tempranas".

Productos naturales hemo y imitadores

Este es un banco de laboratorio típico utilizado por un estudiante de doctorado en el grupo Battersby en 1976. Estaba ubicado en el Laboratorio 122 del departamento de química .

El trabajo del grupo de Battersby sobre la biosíntesis de productos naturales relacionados con el hemo implicó una síntesis orgánica considerable . Por ejemplo, produjeron hemo a totalmente sintético , [25] hemo d1 [26] y sirohidroclorina . [27] Otro desafío que requirió síntesis pura fue investigar la función de las enzimas que contenían ligandos relacionados con la porfirina, o (en el caso de la hemoglobina ) usaban hemo para el transporte de oxígeno , imitando estas propiedades sin recurrir a la proteína que en la naturaleza rodea el sitio activo . Battersby eligió investigar imitadores para la mioglobina y el citocromo P450 , diseñando objetivos artificiales en los que se sintetizó un único complejo de coordinación que contenía metal y se comparó su comportamiento con el sistema natural que estaba reemplazando. Los objetivos de moléculas pequeñas fueron porfirinas que portaban sustituyentes en posiciones donde sería poco probable que interfirieran con las propiedades electrónicas del complejo metálico. Cuando se jubiló en 1992, esta área de la química se había vuelto muy activa. [28] [29]

Estereoquímica de reacciones enzimáticas

El trabajo descrito anteriormente es un subconjunto de un campo más amplio que intenta comprender la estereoquímica y el mecanismo de la catálisis enzimática . El grupo de Battersby utilizó su experiencia en el uso de sustratos marcados con tritio para investigar una serie de sistemas enzimáticos, por ejemplo, la histidina descarboxilasa y la tirosina descarboxilasa . [15]

Vida personal

Battersby se casó en 1949 con Margaret Ruth, de soltera Hart. Ella era botánica de profesión y murió de cáncer en 1997. Tuvieron dos hijos, Martin y Stephen, cuatro nietos y, tras la muerte de Margaret, Alan tuvo tres bisnietos. Cuando se jubiló, disfrutaba del senderismo y la pesca con mosca , pero también se mantuvo en contacto con sus numerosos colegas y antiguos alumnos. [3] [4] [30]

Honores y premios

Battersby recibió doctorados honorarios de su alma mater , la Universidad de St Andrews , en 1977, [31] la Universidad Rockefeller , la Universidad de Sheffield en 1986, [32] la Universidad Heriot-Watt en 1987, [33] la Universidad de Bristol en 1994 [34] y la Universidad de Liverpool en 1994. [35] En 1988, fue elegido miembro honorario extranjero de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , [36] y miembro extranjero de la Academia Nacional de Ciencias de la India en 1990. Fue galardonado con el Premio Wolf en Química junto con Duilio Arigoni de la ETH Zurich en 1989 por "sus contribuciones fundamentales a la elucidación del mecanismo de las reacciones enzimáticas y de la biosíntesis de productos naturales, en particular los pigmentos de la vida". [37]

La concesión de la Medalla Copley de la Royal Society se realizó:

En reconocimiento a su trabajo pionero en la elucidación de las vías biosintéticas detalladas de todas las principales familias de alcaloides vegetales, su enfoque, que se erige como un paradigma para futuros estudios biosintéticos sobre moléculas complejas, combina trabajo de aislamiento, determinación de la estructura, síntesis, marcaje isotópico y espectroscopia, especialmente RMN avanzada, así como genética y biología molecular. Esta espectacular investigación reveló la vía completa de la vitamina B12. [43]

Referencias

Notas

  1. ^ La referencia [7] es, en efecto, la autobiografía de Sir Alan Battersby . Redactada inicialmente en 2002 para un simposio departamental, ofrece un relato sincero de su trayectoria científica desde la infancia hasta la vejez. El capítulo ampliado del libro publicado en 2005 fue "escrito para el público no especializado" e incluye muchas reflexiones sobre las opciones y decisiones que tomó, por ejemplo, cambiar de la química de los alcaloides a los "pigmentos de la vida".

Referencias

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Lectura adicional

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  • El profesor Sir Alan Battersby y la vitamina B12 Vídeo del St. Catharine's College
  • Retratos de Sir Alan Battersby en la National Portrait Gallery de Londres
  • Sitio de la Medalla Copley
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