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alcaloide indólico

Fórmula estructural del indol Los alcaloides indólicos son una clase de alcaloides que contienen una unidad estructural de indol ; muchos de ellos también incluyen grupos isopre...

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Fórmula estructural del indol

Los alcaloides indólicos son una clase de alcaloides que contienen una unidad estructural de indol ; muchos de ellos también incluyen grupos isopreno y, por lo tanto, se denominan alcaloides de triptamina de terpénico indol o secologanina. Con más de 4100 compuestos diferentes conocidos, es una de las clases de alcaloides más grandes. [ 1 ] Muchos de ellos poseen una actividad fisiológica significativa y algunos se utilizan en medicina. El aminoácido triptófano es el precursor bioquímico de los alcaloides indólicos. [ 2 ]

Historia

Pierre Joseph Pelletier, descubridor de la estricnina y uno de los fundadores de la química de los alcaloides .

Los usos de algunos alcaloides indólicos se conocen desde hace siglos: los aztecas han utilizado hongos de psilocibina en rituales religiosos durante miles de años. Los extractos de la planta con flores Rauvolfia serpentina , que contienen reserpina, eran una medicina común en la India alrededor del año 1000 a. C. Varias tribus africanas utilizaban las raíces ricas en ibogaína del arbusto perenne de la selva tropical Iboga como medicina tradicional . En Nigeria , se administraba una infusión de vainas de semillas de haba de Calabar a las personas acusadas de un delito : el vómito se consideraba un signo de inocencia; de lo contrario, la persona era asesinada por la acción de la fisostigmina , presente en la planta, que causa parálisis total del cuerpo . [ 3 ]

El consumo de centeno y cereales afines contaminados con el hongo Claviceps purpurea provoca ergotismo en humanos y otros mamíferos. La relación entre el cornezuelo y el ergotismo se estableció recién en 1717, y el alcaloide ergotamina , uno de los principales ingredientes activos del cornezuelo, se aisló en 1918. [ 4 ]

El primer alcaloide indólico, la estricnina , fue aislado por Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou en 1818 a partir de plantas del género Strychnos . La fórmula estructural correcta de la estricnina se determinó recién en 1947, aunque la presencia del núcleo indólico en su estructura se estableció algo antes. [ 5 ] [ 6 ] El indol en sí fue obtenido por primera vez por Adolf von Baeyer en 1866 durante la descomposición del índigo . [ 7 ]

Clasificación

Los alcaloides indólicos se distinguen según su biosíntesis. Existen dos tipos: isoprenoides y no isoprenoides. Estos últimos incluyen elementos estructurales terpenoides , sintetizados por organismos vivos a partir de dimetilalil pirofosfato (DMAPP) y/o isopentenil pirofosfato (IPP): [ 8 ]

También existen clasificaciones puramente estructurales basadas en la presencia de carbazol , β-carbolina u otras unidades en el esqueleto de carbono de la molécula del alcaloide. [ 9 ] Se conocen unos 200 alcaloides indólicos diméricos con dos grupos indol. [ 10 ]

Alcaloides indólicos no isoprenoides

El número de alcaloides indólicos no isoprenoides conocidos es pequeño en comparación con el número de alcaloides indólicos. [ 2 ]

Derivados simples del indol

Uno de los derivados de indol más simples y extendidos son las aminas biogénicas triptamina y 5-hidroxitriptamina ( serotonina ). [ 11 ] Aunque su asignación al alcaloide no es universalmente aceptada, [ 12 ] ambas se encuentran en plantas y animales. [ 13 ] El esqueleto de la triptamina forma parte de la gran mayoría de los alcaloides de indol. [ 14 ] Por ejemplo, la N , N - dimetiltriptamina (DMT), la psilocina y su psilocibina fosforilada son los derivados más simples de la triptamina. [ 13 ] Algunos alcaloides de indol simples no contienen triptamina, como la gramina y la glicozolina (esta última es un derivado del carbazol ). [ 15 ] La camalexina es un alcaloide de indol simple producido por la planta Arabidopsis thaliana , a menudo utilizada como modelo para la biología vegetal. [ 16 ]

Derivados simples de la β-carbolina

La prevalencia de los alcaloides β-carbolínicos se asocia con la facilidad de formación del núcleo β-carbolínico a partir de la triptamina en la reacción intramolecular de Mannich . Los derivados β-carbolínicos simples (no isoprenoides) incluyen harmina , harmalina , harmano [ 17 ] y una estructura ligeramente más compleja de cantinona. [ 18 ] La harmalina fue aislada por primera vez en 1838 por Göbel [ 19 ] y la harmina en 1848 por Fritzche. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

alcaloides piroindólicos

Los alcaloides piroloindólicos forman un grupo relativamente pequeño de derivados de la triptamina. Se producen por metilación del núcleo indol en la posición 3 y posterior adición nucleofílica al átomo de carbono en la posición 2, con el cierre del grupo etilamino en un anillo. Un representante típico de este grupo es la fisostigmina , [ 23 ] que fue aislada por Jobst y Hesse en 1864. [ 24 ] [ 25 ]

alcaloides indólicos isoprenoides

Estructura del ácido lisérgico : el fragmento de triptófano está coloreado en amarillo y la parte isoprenoide del DMAPP en azul.

Los alcaloides indólicos isoprenoides incluyen residuos de triptófano o triptamina y bloques de construcción isoprenoides derivados del pirofosfato de dimetilalilo y el pirofosfato de isopentenilo . [ 2 ]

alcaloides del cornezuelo

Los alcaloides del cornezuelo son una clase de alcaloides indólicos hemiterpenoides relacionados con el ácido lisérgico , que, a su vez, se forma en reacciones de múltiples etapas que involucran triptófano y DMAPP. Muchos alcaloides del cornezuelo son amidas del ácido lisérgico. La amida más simple es la ergina , y las más complejas se pueden distinguir en los siguientes grupos: [ 26 ] [ 27 ]

La ergotinina, descubierta en 1875, y la ergotoxina (1906) resultaron ser una mezcla de varios alcaloides. En forma pura, los primeros alcaloides del cornezuelo, la ergotamina y su isómero ergotaminina, fueron aislados por Arthur Stoll en 1918. [ 27 ]

Alcaloides monoterpenoides indoles o alcaloides de triptamina de secologanina

La mayoría de los alcaloides monoterpenoides incluyen un fragmento de 9 o 10 carbonos (en negrita en la imagen) (que proviene de la secologanina ), y esta configuración permite agruparlos en las clases Corynanthe , Iboga y Aspidosperma . La parte monoterpenoide de sus esqueletos de carbono se ilustra a continuación con el ejemplo de los alcaloides ajmalicina y catarantina. Los átomos de carbono rodeados con un círculo faltan en los alcaloides que contienen el fragmento C 9 en lugar del C 10. [ 14 ]

Los alcaloides de Corynanthe incluyen el esqueleto inalterado de secologanina, que se modifica en los alcaloides de Iboga y Aspidosperma . [ 28 ] Algunos alcaloides indólicos monoterpenoides representativos: [ 5 ] [ 29 ] [ 30 ]

También hay un pequeño grupo de alcaloides presentes en la planta Aristotelia –alrededor de 30 compuestos, el más importante de los cuales es la peduncularina– que contienen una parte monoterpenoide C 10 que no proviene de la secologanina. [ 31 ]

alcaloides bisindólicos

Dímeros de derivados de estrictosidina, denominados informalmente bisindoles, pero más complejos que eso. Se conocen más de 200 alcaloides indólicos diméricos. Se producen en organismos vivos mediante la dimerización de bases indólicas monoméricas, en las siguientes reacciones: [ 32 ]

Además de los alcaloides bisindólicos, existen alcaloides diméricos que se forman mediante la dimerización del monómero indol con otro tipo de alcaloide. Un ejemplo es la tubulosina, compuesta por fragmentos de indol e isoquinolina . [ 33 ]

Distribución en la naturaleza

Las plantas ricas en alcaloides indólicos no isoprenoides incluyen la ruda siria ( Peganum harmala ), que contiene harmano, harmina y harmalina, y el frijol de Calabar ( Physostigma venenosum ), que contiene fisostigmina . [ 34 ] Algunos miembros de la familia Convolvulaceae , en particular Ipomoea violacea y Turbina corymbosa , contienen ergolinas y lisergamidas . [ 35 ] A pesar de la considerable diversidad estructural, la mayoría de los alcaloides indólicos monoterpenoides se localizan en tres familias de plantas dicotiledóneas : Apocynaceae (géneros Alstonia , Aspidosperma , Rauvolfia y Catharanthus ), Rubiaceae ( Corynanthe ) y Loganiaceae ( Strychnos ). [ 36 ] [ 37 ]

Los alcaloides indólicos también están presentes en los hongos. Por ejemplo, Psilocybe stuntzii contiene derivados de la triptamina y Claviceps purpurea contiene derivados del ácido lisérgico. [ 34 ] La piel de muchas especies de sapos del género Bufo contiene un derivado de la triptamina, la bufotenina , y la piel y el veneno de la especie Bufo alvarius ( sapo del río Colorado ) contienen 5-MeO-DMT . [ 38 ] La serotonina , que es un neurotransmisor importante en los mamíferos, también puede atribuirse a alcaloides indólicos simples. [ 39 ]

Biosíntesis

El precursor biogenético de todos los alcaloides indólicos es el aminoácido triptófano . Para la mayoría de ellos, el primer paso de síntesis es la descarboxilación del triptófano para formar triptamina . La dimetiltriptamina (DMT) se forma a partir de la triptamina mediante metilación con la participación de la coenzima S-adenosilmetionina (SAM). La psilocina se produce por desfosforilación espontánea de la psilocibina . [ 41 ]

En la biosíntesis de la serotonina, el producto intermedio no es la triptamina sino el 5-hidroxitriptófano, que a su vez se descarboxila para formar 5-hidroxitriptamina (serotonina). [ 13 ]

La biosíntesis de alcaloides β-carbolínicos se produce mediante la formación de una base de Schiff a partir de triptamina y aldehído (o cetoácido ) y la posterior reacción intramolecular de Mannich , donde el átomo de carbono C(2) del indol actúa como nucleófilo . Posteriormente, se restablece la aromaticidad mediante la pérdida de un protón en el átomo C(2). El esqueleto de tetrahidro-β-carbolina resultante se oxida gradualmente a dihidro-β-carbolina y β-carbolina. En la formación de alcaloides β-carbolínicos simples, como la harmina y la harmalina, el ácido pirúvico actúa como cetoácido. En la síntesis de alcaloides indólicos monoterpenoides, la secologanina desempeña el papel del aldehído. Los alcaloides pirroloindólicos se sintetizan en organismos vivos de forma similar. [ 42 ]

La biosíntesis de los alcaloides del cornezuelo comienza con la alquilación del triptófano por el pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), donde el átomo de carbono C(4) del núcleo indol actúa como nucleófilo. El 4-dimetilalil-L-triptófano resultante sufre N-metilación. Otros productos de la biosíntesis son la chanoclavina-I y la agroclavina; esta última se hidroxila a elimoclavina, que a su vez se oxida a ácido paspálico . En el proceso de transposición alílica, el ácido paspálico se convierte en ácido lisérgico. [ 43 ]

La biosíntesis de alcaloides indólicos monoterpenoides comienza con la reacción de Mannich de triptamina y secologanina; produce estrictosidina que se convierte en 4,21-deshidrogeissoschizina. Luego, la biosíntesis de la mayoría de los alcaloides que contienen la parte monoterpenoide no alterada ( tipo Corynanthe ) procede a través de la ciclación con la formación de catenamina y la posterior reducción a ajmalicina en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). En la biosíntesis de otros alcaloides, la 4,21-deshidrogeissoschizina se convierte primero en preakuammicina (un alcaloide del subtipo strychnos, tipo Corynanthe ) que da lugar a otros alcaloides del subtipo strychnos y de los tipos Iboga y Aspidosperma . Los alcaloides bisindólicos vinblastina y vincristina se producen en la reacción que involucra catarantina (alcaloide de tipo Iboga ) y vindolina (tipo Aspidosperma ). [ 29 ] [ 44 ]

Actividad fisiológica

Fragmentos de triptamina (izquierda) y fenetilamina (derecha) de la molécula de ácido lisérgico.

Los alcaloides indólicos actúan sobre los sistemas nerviosos central y periférico . Además, los alcaloides bisindólicos vinblastina y vincristina muestran un efecto antineoplásico . [ 45 ]

Debido a similitudes estructurales con la serotonina, muchas triptaminas pueden interactuar con los receptores de serotonina 5-HT . [ 46 ] El efecto principal de los psicodélicos serotoninérgicos como el LSD , el DMT y la psilocibina está relacionado con su acción como agonistas de los receptores 5-HT2A . [ 47 ] [ 48 ] En contraste, la gramina es un antagonista del receptor 5- HT2A . [ 49 ]

Las ergolinas , como el ácido lisérgico , incluyen elementos estructurales tanto de la triptamina como de la feniletilamina y, por lo tanto, actúan sobre todo el grupo de receptores 5-HT, adrenorreceptores (principalmente de tipo α) y receptores de dopamina (principalmente de tipo D2 ) . [ 50 ] [ 51 ] Así, la ergotamina es un agonista parcial de los receptores α-adrenérgicos y 5-HT2 , y por lo tanto estrecha los vasos sanguíneos y estimula la constricción del útero . La dihidroergotamina es más selectiva para los receptores α-adrenérgicos y tiene un efecto más débil sobre los receptores de serotonina. La ergometrina es un agonista de los receptores α-adrenérgicos, 5-HT2 y parcialmente D2 . [ 51 ] [ 52 ] En comparación con otros alcaloides del cornezuelo, la ergometrina tiene una mayor selectividad en la estimulación del útero. [ 52 ] El LSD , una ergolina psicodélica semisintética, es un agonista de los receptores 5-HT 2A , 5-HT 1A y, en menor medida, de los receptores D 2 , y tiene un potente efecto psicodélico. [ 53 ] [ 54 ]

Algunos alcaloides indólicos monoterpenoides también interactúan con los adrenorreceptores. Por ejemplo, la ajmalicina es un antagonista selectivo de los receptores α1-adrenérgicos y, por lo tanto, tiene acción antihipertensiva. [ 55 ] [ 56 ] La yohimbina es más selectiva para el adrenorreceptor α2 ; [ 56 ] al bloquear los adrenorreceptores α2-adrenérgicos presinápticos , aumenta la liberación de norepinefrina , elevando así la presión arterial. La yohimbina se utilizó para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres hasta la aparición de fármacos más eficaces. [ 57 ]

Algunos alcaloides afectan indirectamente el metabolismo de las monoaminas. Así, la harmina y la harmalina son inhibidores selectivos reversibles de la monoaminooxidasa A. [ 58 ] La reserpina reduce la concentración de monoaminas en las neuronas presinápticas y sinápticas , induciendo así efectos antihipertensivos y antipsicóticos. [ 55 ]

Algunos alcaloides indólicos interactúan con otros tipos de receptores. La mitraginina es un agonista del receptor μ-opioide . [ 30 ] Los alcaloides harmales son antagonistas del receptor GABA A , [ 59 ] y la ibogaína , de los receptores NMDA . [ 60 ] La fisostigmina es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa . [ 61 ]

Maleato de metilergometrina (Methergin)

Aplicaciones

Las plantas y los hongos que contienen alcaloides indólicos tienen una larga historia de uso en la medicina tradicional . Rauvolfia serpentina , que contiene reserpina como sustancia activa, se utilizó durante más de 3000 años en la India para tratar las picaduras de serpiente y la locura . [ 62 ] En la Europa medieval, los extractos de cornezuelo se utilizaban en el aborto médico . [ 63 ]

Posteriormente, a las plantas se les añadieron preparados puros de alcaloides indólicos. La reserpina fue el segundo fármaco antipsicótico (después de la clorpromazina ) ; sin embargo, mostró una acción relativamente débil y fuertes efectos secundarios, por lo que ya no se utiliza con este fin. [ 64 ] En cambio, se prescribe como fármaco antihipertensivo , a menudo en combinación con otras sustancias. [ 65 ]

Otros fármacos que afectan al sistema cardiovascular incluyen la ajmalina , que es un agente antiarrítmico de clase I, [ 66 ] y la ajmalicina, que se utiliza en Europa como fármaco antihipertensivo. [ 55 ] La fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y sus análogos sintéticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma , la enfermedad de Alzheimer ( rivastigmina ) y la miastenia ( neostigmina , piridostigmina , distigmina ). [ 67 ] Los alcaloides del cornezuelo ergometrina (ergobazina, ergonovina), ergotamina y sus derivados sintéticos ( metilergometrina ) se aplican contra el sangrado uterino, [ 68 ] y los alcaloides bisindólicos vinblastina y vincristina son agentes antitumorales. [ 69 ]

Estudios en animales han demostrado que la ibogaína tiene potencial para tratar las adicciones a la heroína , la cocaína y el alcohol , lo cual se asocia con el antagonismo de la ibogaína sobre los receptores NMDA . El uso médico de la ibogaína se ve limitado por su estatus legal, ya que está prohibida en muchos países por ser una droga psicodélica potente con peligrosas implicaciones de sobredosis. Sin embargo, redes ilegales en Europa y Estados Unidos suministran ibogaína para el tratamiento de la drogadicción. [ 70 ] [ 71 ]

Papel secante de LSD

Desde la antigüedad, las plantas que contienen alcaloides indólicos se han utilizado como drogas psicodélicas . Los aztecas usaban y el pueblo mazateco continúa usando hongos de psilocibina y las semillas psicoactivas de especies de gloria de la mañana como Ipomoea tricolor . [ 72 ] Las tribus amazónicas usan la infusión psicodélica, ayahuasca , hecha de Psychotria viridis y Banisteriopsis caapi . [ 73 ] Psychotria viridis contiene la droga psicodélica DMT , mientras que Banisteriopsis caapi contiene alcaloides harmala , que actúan como inhibidores de la monoaminooxidasa . Se cree que la función principal de los alcaloides harmala en la ayahuasca es prevenir la metabolización de DMT en el tracto digestivo y el hígado , para que pueda cruzar la barrera hematoencefálica , mientras que el efecto directo de los alcaloides harmala en el sistema nervioso central es mínimo. [ 74 ] El veneno del sapo del río Colorado , Bufo alvarius , puede haberse utilizado como droga psicodélica, siendo sus componentes activos 5-MeO-DMT y bufotenina . [ 75 ] Una de las drogas psicodélicas recreativas más comunes , el LSD , es una ergolina semisintética (que contiene la fracción indol). [ 76 ]

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