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receptor adrenérgico alfa-2

El receptor adrenérgico alfa-2 ( α2 ) ( o adrenorreceptor) es un receptor acoplado a proteína G ( GPCR) asociado con la proteína G heterotrimérica G1 . Consta de tres subtipos h...

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El receptor adrenérgico alfa-2 ( α2 ) ( o adrenorreceptor) es un receptor acoplado a proteína G ( GPCR) asociado con la proteína G heterotrimérica G1 . Consta de tres subtipos homólogos, α2A- , α2B- y α2C -adrenérgicos . Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor α2D - adrenérgico . [ 1 ] Las catecolaminas como la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) transmiten señales a través del receptor α2 - adrenérgico en los sistemas nerviosos central y periférico .

Localización celular

El receptor adrenérgico α 2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC): [ 2 ]

Mientras que el receptor adrenérgico α 2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC: [ 2 ]

  • Tálamo
  • Capa piramidal del hipocampo
  • Capa de Purkinje cerebelosa

y el receptor adrenérgico α 2C se localiza en las estructuras del SNC: [ 2 ]

Efectos

El receptor α2 - adrenérgico se localiza clásicamente en las terminaciones presinápticas vasculares, donde inhibe la liberación de norepinefrina (noradrenalina) en forma de retroalimentación negativa. [ 3 ] También se encuentra en las células musculares lisas vasculares de ciertos vasos sanguíneos, como las arteriolas cutáneas o las venas, donde se sitúa junto al receptor α1-adrenérgico, que es más abundante . [ 3 ] El receptor α2 - adrenérgico se une tanto a la norepinefrina liberada por las fibras posganglionares simpáticas como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal , uniéndose a la norepinefrina con una afinidad ligeramente mayor. [ 4 ] Tiene varias funciones generales en común con el receptor α1 - adrenérgico , pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor α2 - adrenérgico se utilizan frecuentemente en anestesia , donde influyen en la sedación , la relajación muscular y la analgesia a través de sus efectos en el sistema nervioso central (SNC). [ 5 ]

En el cerebro, los receptores α2 - adrenérgicos pueden localizarse tanto presinápticamente como postsinápticamente; sin embargo, la mayoría parecen ser postsinápticos. [ 6 ] Por ejemplo, el subtipo de receptor adrenérgico α2A es postsináptico en la corteza prefrontal , donde estos receptores fortalecen las funciones cognitivas y ejecutivas al inhibir la apertura de los canales de potasio por el AMPc, lo que mejora las conexiones prefrontales y la activación neuronal. [ 7 ] El agonista α2A - adrenérgico, guanfacina , se utiliza actualmente para tratar trastornos cognitivos de la corteza prefrontal, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [ 8 ]

General

Los efectos comunes incluyen:

Individual

Las acciones individuales del receptor α 2 incluyen:

Cascada de señalización

La subunidad α de una proteína G inhibidora ( G i) se disocia de la proteína G [ 19 ] y se asocia con la adenilil ciclasa . Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que resulta en una disminución del AMPc producido a partir de ATP, lo que a su vez conduce a una disminución del AMPc intracelular. Como resultado, la PKA no puede ser activada por el AMPc, por lo que proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por la PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa , una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por lo tanto, en esta vía, el efecto posterior de la inactivación de la adenilil ciclasa es una disminución de la degradación del glucógeno.

La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal se produce por inhibición presináptica , [ 16 ] donde los transmisores inhiben una mayor liberación por efectos homotrópicos .

Ligandos

Agonistas

La norepinefrina tiene mayor afinidad por el receptor α 2 que la epinefrina , y por lo tanto se relaciona menos con las funciones de esta última. [ 16 ] Los agonistas α 2 no selectivos incluyen el fármaco antihipertensivo clonidina , [ 16 ] que puede usarse para bajar la presión arterial y para reducir los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que van más allá de lo que se esperaría de un simple fármaco para bajar la presión arterial: ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que tienen tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del SNC , como Adderall XR o metilfenidato ; [ 22 ] la clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de la abstinencia de opioides . [ 23 ] El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a través de su acción agonista sobre los receptores α 2 presinápticos , que actúan como un regulador negativo de la cantidad de norepinefrina liberada en la hendidura sináptica , un ejemplo de autorreceptor . Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que a los receptores α 2 , lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en la médula centrolateral . Ahora se cree que la clonidina disminuye la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina , lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos , calambres ) y xilazina . La xilazina tiene uso veterinario .

En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012, bajo la marca Dexdor . [ 24 ] Está indicada para la sedación en la UCI para pacientes que necesitan ventilación mecánica.

En especies no humanas, se trata de un fármaco inmovilizador y anestésico, presumiblemente también mediado por receptores adrenérgicos α2, ya que su efecto es revertido por la yohimbina, un antagonista α2 .

Entre los agonistas selectivos del receptor α2A se incluyen la guanfacina ( un antihipertensivo) y la brimonidina (UK 14,304).

La ( R )-3-nitrobifenilina es un agonista selectivo de α2C , además de ser un antagonista débil de los subtipos α2A y α2B . [ 25 ] [ 26 ]

Antagonistas

Los bloqueadores α no selectivos incluyen A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxán , idazoxán [ 16 ] (experimental), [ 29 ] y SB-269,970 .

La yohimbina [ 16 ] es un bloqueador α 2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.

Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son potentes antagonistas α, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α 2 (~30 veces más selectiva que α 1 ) que la mianserina (~17 veces).

Entre los bloqueadores selectivos de α 2A se incluyen BRL-44408 y RX-821,002.

Entre los bloqueadores selectivos de α 2B se incluyen ARC-239 e imiloxan .

Entre los bloqueadores selectivos de α2C se incluyen el JP-1302 y la espiroxatrina , siendo esta última también un antagonista del receptor de serotonina 5- HT1A .

Véase también

Referencias

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  5. 1 2 3 Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM (febrero de 1999). "Agonistas de los receptores alfa-2 e imidazolina. Su farmacología y función terapéutica" . Anaesthesia . 54 (2): 146– 165. doi : 10.1046/j.1365-2044.1999.00659.x . PMID 10215710 . 
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