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Articulo de referencia

Bupropión

El bupropión , anteriormente llamado anfebutamona , [ 17 ] y vendido bajo la marca Wellbutrin, entre otras, es un antidepresivo atípico que está indicado en el tratamiento del t...

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El bupropión , anteriormente llamado anfebutamona , [ 17 ] y vendido bajo la marca Wellbutrin, entre otras, es un antidepresivo atípico que está indicado en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el trastorno afectivo estacional y para apoyar la cesación tabáquica . [ 18 ] [ 19 ] Es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina (IRND). Algunas guías basadas en la evidencia respaldan su uso de primera línea . [ 20 ] También es popular como medicamento complementario en los casos de "respuesta incompleta" al antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de primera línea. [ 19 ] [ 21 ] El bupropión tiene varias características que lo distinguen de otros antidepresivos: no suele causar disfunción sexual, [ 19 ] no se asocia con aumento de peso [ 19 ] ni somnolencia , [ 22 ] y es más eficaz que los ISRS para mejorar los síntomas de hipersomnia y fatiga. [ 23 ] El bupropión, en particular la formulación de liberación inmediata, conlleva un mayor riesgo de convulsiones que muchos otros antidepresivos; por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo . [ 24 ] El medicamento se toma por vía oral . [ 3 ] [ 4 ]

Los efectos adversos comunes del bupropión con la mayor diferencia respecto al placebo son sequedad bucal , náuseas , estreñimiento , insomnio , ansiedad , temblor y sudoración excesiva . [ 10 ] [ 11 ] Es notable el aumento de la presión arterial . [ 25 ] Los efectos secundarios raros pero graves incluyen convulsiones , [ 10 ] [ 11 ] toxicidad hepática , [ 26 ] psicosis , [ 27 ] y riesgo de sobredosis . [ 28 ] El uso de bupropión durante el embarazo puede estar asociado con una mayor probabilidad de defectos cardíacos congénitos . [ 29 ]

El bupropión actúa como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND) y un antagonista del receptor nicotínico . [ 3 ] Sin embargo, sus efectos sobre la dopamina son débiles y su relevancia clínica es controvertida. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Químicamente, el bupropión es una aminocetona que pertenece a la clase de las catinonas sustituidas y, más generalmente, a la de las anfetaminas sustituidas y las fenetilaminas sustituidas . [ 35 ] [ 36 ]

El bupropión fue inventado por Nariman Mehta , quien trabajaba en Burroughs Wellcome , en 1969. [ 37 ] Fue aprobado por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1985. [ 38 ] El bupropión se conocía originalmente con el nombre genérico de amfebutamona, antes de ser renombrado en 2000. [ 17 ] En 2023, fue el decimoséptimo medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos y el tercer antidepresivo más común, con más de 30  millones de recetas. [ 39 ] [ 40 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 41 ] En 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la combinación dextrometorfano/bupropión para servir como un antidepresivo de acción rápida en pacientes con trastorno depresivo mayor . [ 42 ]

Usos médicos

Un frasco de comprimidos de Wellbutrin XL de 300 mg de marca comercial.

Depresión

La evidencia general respalda la efectividad del bupropión sobre el placebo para el tratamiento de la depresión. [ 43 ] [ 19 ] [ 44 ] Las guías basadas en la evidencia recomiendan consistentemente el bupropión como una opción de tratamiento para adultos con trastorno depresivo mayor; algunas respaldan el uso de primera línea para el trastorno depresivo mayor, pero hay una guía limitada para la depresión resistente al tratamiento. [ 20 ] Algunos estudios revisados ​​por pares sugieren que la calidad de la evidencia es baja. [ 44 ] [ 19 ] Algunos metaanálisis informan que el bupropión tiene un tamaño de efecto como máximo pequeño para la depresión. [ 45 ] [ 46 ] [ 44 ] [ 47 ] La evidencia sugiere que la efectividad del bupropión para la depresión es similar a la de otros antidepresivos. [ 45 ] [ 46 ] [ 19 ]

Durante los meses de otoño e invierno, el bupropión puede prevenir el desarrollo de depresión en quienes padecen trastorno afectivo estacional recurrente : el 15 % de los participantes que recibieron bupropión experimentaron un episodio depresivo mayor frente al 27 % de los que recibieron placebo. [ 48 ] El bupropión también mejora la depresión en el trastorno bipolar ; sin embargo, el riesgo de un cambio afectivo es similar al de otros antidepresivos. [ 49 ]

El bupropión tiene varias características que lo distinguen de otros antidepresivos: por ejemplo, a diferencia de la mayoría de los antidepresivos, no suele causar disfunción sexual, y la aparición de efectos secundarios sexuales no es diferente a la del placebo. [ 19 ] [ 50 ] El tratamiento con bupropión no se asocia con aumento de peso; por el contrario, la mayoría de los estudios observaron una pérdida de peso significativa en los participantes tratados con bupropión. [ 19 ] El tratamiento con bupropión tampoco se asocia con la somnolencia que pueden producir otros antidepresivos. [ 22 ] El bupropión es más eficaz que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para mejorar los síntomas de hipersomnia y fatiga en pacientes deprimidos. [ 23 ] El bupropión es eficaz en el tratamiento de la depresión ansiosa y, contrariamente a la creencia común, no exacerba la ansiedad en este contexto. [ 51 ] [ 52 ] La eficacia del bupropión para la depresión ansiosa es equivalente a la de los ISRS en el caso de la depresión con ansiedad baja o moderada, mientras que los ISRS muestran una modesta ventaja de eficacia en términos de tasas de respuesta para la depresión con ansiedad alta. [ 51 ]

La adición de bupropión a un ISRS prescrito es una estrategia común cuando las personas no responden al ISRS, [ 21 ] y está respaldada por ensayos clínicos. [ 19 ] Sin embargo, parece ser inferior a la adición del antipsicótico atípico aripiprazol . [ 53 ]

Dejar de fumar

Prescrito como coadyuvante para dejar de fumar, el bupropión reduce la intensidad del deseo de nicotina y los síntomas de abstinencia [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] , como el estado de ánimo deprimido, la irritabilidad, la dificultad para concentrarse y el aumento del apetito. [ 57 ] Inicialmente, el bupropión ralentiza el aumento de peso que suele producirse en las primeras semanas tras dejar de fumar. Sin embargo, con el tiempo, este efecto se vuelve insignificante. [ 57 ]

El tratamiento con bupropión dura de siete a doce semanas, y el paciente deja de consumir tabaco aproximadamente diez días después de iniciado el tratamiento. [ 57 ] [ 10 ] Tras el tratamiento, la eficacia del bupropión para mantener la abstinencia de fumar disminuye con el tiempo, pasando del 37 % de abstinencia a los tres meses al 20 % al año. [ 58 ] No está claro si prolongar el tratamiento con bupropión ayuda a prevenir la recaída en el tabaquismo. [ 59 ]

En general, seis meses después del tratamiento, el bupropión aumenta la probabilidad de dejar de fumar aproximadamente 1,6 veces en comparación con el placebo. En este sentido, el bupropión es tan eficaz como la terapia de reemplazo de nicotina, pero inferior a la vareniclina . La combinación de bupropión y terapia de reemplazo de nicotina no mejora la tasa de abandono del tabaquismo. [ 60 ]

En niños y adolescentes, el uso de bupropión para dejar de fumar no parece ofrecer beneficios significativos. [ 61 ] La evidencia sobre su uso para ayudar a dejar de fumar en mujeres embarazadas es insuficiente. [ 62 ]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

En Estados Unidos, el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) no es una indicación aprobada para el bupropión, y no se menciona en la guía de 2019 sobre el tratamiento del TDAH de la Academia Estadounidense de Pediatría . [ 63 ] Las revisiones sistemáticas del bupropión para el tratamiento del TDAH en adultos y niños señalan que el bupropión puede ser eficaz para el TDAH, pero advierten que esta conclusión debe interpretarse con precaución, ya que los ensayos clínicos fueron de baja calidad debido a tamaños pequeños y riesgo de sesgo. [ 32 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] De manera similar a la atomoxetina , el bupropión tiene un inicio de acción retardado para el TDAH, y se requieren varias semanas de tratamiento para obtener efectos terapéuticos. [ 32 ] [ 67 ] Esto contrasta con los estimulantes , como la anfetamina y el metilfenidato , que tienen un inicio de efecto inmediato en la afección. [ 67 ]

disfunción sexual

El bupropión tiene menos probabilidades que otros antidepresivos de causar disfunción sexual . [ 68 ] Diversos estudios indican que el bupropión no solo produce menos efectos secundarios sexuales que otros antidepresivos, sino que también puede ayudar a aliviar la disfunción sexual [ 69 ] incluyendo la disfunción sexual inducida por los antidepresivos ISRS . [ 70 ] También se han realizado pequeños estudios que sugieren que el bupropión o una combinación de bupropión/ trazodona pueden mejorar algunas medidas de la función sexual en mujeres con trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) que no están deprimidas. [ 71 ] Según una recomendación de consenso de expertos de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Salud Sexual de la Mujer, el bupropión puede considerarse un tratamiento fuera de etiqueta para el TDSH a pesar de los datos limitados sobre seguridad y eficacia. [ 72 ] Asimismo, una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 sobre el bupropión para el trastorno del deseo sexual en mujeres informó que, aunque los datos eran limitados, el bupropión parecía ser eficaz de forma dosis-dependiente para esta afección. [ 73 ]

pérdida de peso

El bupropión, cuando se usa para tratar el aumento de peso a largo plazo durante seis a doce meses, produce una pérdida de peso promedio de 2,7 kilogramos (6,0 lb) en comparación con un placebo. [ 74 ] Esto no difiere mucho de la pérdida de peso producida por otros medicamentos para bajar de peso, como la sibutramina y el orlistat . [ 74 ] La combinación de naltrexona y bupropión ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la obesidad. [ 75 ] [ 76 ] 

Otros usos

El bupropión no es eficaz en el tratamiento de la dependencia de la cocaína , [ 77 ] pero se muestra prometedor en la reducción del consumo de drogas en el tratamiento del consumo de estimulantes de tipo anfetamínico y los antojos . [ 78 ] [ 79 ]

Basándose en estudios que indican que el bupropión reduce el nivel de la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), se ha sugerido que podría ser útil en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal , la psoriasis y otras afecciones autoinmunes , pero existe muy poca evidencia clínica al respecto. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]

No se ha demostrado que el bupropión sea eficaz en el tratamiento del dolor lumbar crónico . [ 83 ]

El fármaco puede ser útil en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva (SDE) y la narcolepsia . [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]

El bupropión se ha utilizado para tratar trastornos de motivación disminuida , como la apatía , la abulia y el mutismo acinético . [ 88 ] [ 89 ] En consecuencia, se ha observado que el fármaco aumenta el gasto de esfuerzo y mejora los déficits motivacionales en modelos animales . [ 88 ] Sin embargo, en ensayos clínicos con diversas afecciones, solo se han observado beneficios limitados del bupropión en el tratamiento de la apatía . [ 88 ]

El bupropión se ha utilizado en el tratamiento de la hipotensión ortostática [ 90 ] y el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). [ 91 ] [ 92 ]

Formularios disponibles

El bupropión está disponible en forma de comprimido oral en varias formulaciones diferentes. [ 10 ] [ 11 ] Se formula principalmente como sal de hidrocloruro [ 10 ] [ 11 ] pero también como sal de hidrobromuro . [ 12 ] Además de las formulaciones de un solo fármaco, el bupropión se formula en combinaciones que incluyen naltrexona/bupropión (Contrave) para la obesidad y dextrometorfano/bupropión (Auvelity) para la depresión. [ 93 ] [ 94 ]

Contraindicaciones

La etiqueta de prescripción de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) advierte que el bupropión no debe prescribirse a personas con epilepsia u otras afecciones que disminuyen el umbral convulsivo , como la anorexia nerviosa , la bulimia nerviosa o la abstinencia de benzodiazepinas o alcohol . Debe evitarse en personas que estén tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). La etiqueta recomienda precaución al tratar a personas con daño hepático, enfermedad renal grave e hipertensión grave , así como en niños, adolescentes y adultos jóvenes debido al mayor riesgo de ideación suicida . [ 10 ]

Efectos secundarios

Los efectos adversos comunes del bupropión con mayor diferencia respecto al placebo son sequedad bucal , náuseas , estreñimiento , insomnio , ansiedad , temblor y sudoración excesiva . [ 10 ] [ 11 ] El bupropión tiene la mayor incidencia de insomnio de todos los antidepresivos de segunda generación , aparte de la desvenlafaxina . [ 95 ] También se asocia con un riesgo de cefalea aproximadamente un 20 % mayor . [ 96 ]

El bupropión eleva la presión arterial en algunas personas. Un estudio mostró un aumento promedio de 6  mm  Hg en la presión arterial sistólica en el 10% de los pacientes. [ 25 ] La información de prescripción señala que se observa hipertensión , a veces grave, en algunas personas que toman bupropión, tanto con hipertensión preexistente como sin ella. [ 10 ] [ 11 ] La seguridad del bupropión en personas con afecciones cardiovasculares y su perfil general de seguridad cardiovascular siguen sin estar claros debido a la falta de datos. [ 97 ] [ 98 ] El bupropión no se ha asociado con la prolongación del QT a dosis terapéuticas, pero sí se ha asociado con la prolongación del QT en casos de sobredosis . [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]

Las convulsiones son un efecto adverso raro pero grave del bupropión. Dependen fuertemente de la dosis : para la presentación de liberación inmediata , la incidencia de convulsiones es del 0,4 % con dosis de 300 a 450  mg al día; la incidencia aumenta casi diez veces con la dosis superior a la recomendada de 600  mg. [ 10 ] [ 11 ] En comparación, la incidencia de convulsiones no provocadas en la población general es del 0,07 al 0,09 %, y el riesgo de convulsiones para otros antidepresivos es generalmente del 0 al 0,5 % con las dosis recomendadas. [ 102 ]

Se han notificado casos raros de toxicidad hepática que han provocado la muerte o el trasplante de hígado por el uso de bupropión. [ 26 ] Se considera uno de los varios antidepresivos con mayor riesgo de hepatotoxicidad. [ 26 ] La información de prescripción advierte sobre el riesgo de que el bupropión desencadene un ataque de glaucoma de ángulo cerrado . [ 10 ] Por otro lado, el bupropión puede disminuir el riesgo de desarrollar glaucoma de ángulo abierto . [ 103 ] El bupropión se ha asociado raramente con casos de síndrome de Stevens-Johnson . [ 104 ] [ 105 ]

El uso de bupropión por parte de las madres en el primer trimestre del embarazo se asocia con un aumento del 23 % en las probabilidades de defectos cardíacos congénitos en sus hijos. [ 29 ]

Psiquiátrico

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exige que todos los antidepresivos, incluido el bupropión, lleven una advertencia destacada que indique que pueden aumentar el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años. Esta advertencia se basa en un análisis estadístico realizado por la FDA, que halló un aumento del doble en los pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes, y un aumento de 1,5 veces en el grupo de edad de 18 a 24 años. [ 106 ] Para este análisis, la FDA combinó los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para obtener resultados estadísticamente significativos. [ 106 ] Considerado de forma aislada, el bupropión no fue estadísticamente diferente del placebo. [ 106 ] Sin embargo, un análisis de datos a gran escala de la base de datos FAERS (Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA) reveló que la ideación suicida era un efecto secundario notificado con frecuencia. Otros posibles efectos secundarios previamente desconocidos incluían la ausencia del reflejo vestíbulo-ocular y resultados anormales en las pruebas de detección de drogas. [ 107 ]  

El bupropión prescrito para dejar de fumar conlleva un aumento del 25 % en el riesgo de efectos secundarios psiquiátricos, en particular, ansiedad (aumento de aproximadamente el 40 %) e insomnio (aumento de aproximadamente el 80 %). [ 55 ] La evidencia es insuficiente para determinar si el bupropión está asociado con suicidios o conductas suicidas. [ 55 ]

En casos raros, puede desarrollarse psicosis inducida por bupropión . Se asocia con dosis elevadas de bupropión; muchos de los casos descritos corresponden a dosis superiores a las recomendadas. La administración concomitante de antipsicóticos parece ser protectora. [ 27 ] En la mayoría de los casos, los síntomas psicóticos desaparecen al reducir la dosis, suspender el tratamiento o añadir antipsicóticos. [ 10 ] [ 27 ]

Aunque faltan estudios, algunos informes de casos sugieren que la interrupción abrupta del bupropión puede causar el síndrome de abstinencia de antidepresivos . [ 108 ]

En raras ocasiones, el bupropión se ha asociado con la inducción de conducta compulsiva . [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ]

Sobredosis

El bupropión se considera moderadamente peligroso en caso de sobredosis. [ 113 ] [ 114 ] Según un análisis del Sistema Nacional de Datos sobre Intoxicaciones de EE. UU. , ajustado por el número de recetas, el bupropión y la venlafaxina son los dos antidepresivos de nueva generación (es decir, antidepresivos no tricíclicos ) que producen la mayor mortalidad y morbilidad . [ 28 ] En casos de sobredosis significativas, se han notificado convulsiones en aproximadamente un tercio de todos los casos; otros efectos graves incluyen alucinaciones, pérdida de conciencia y ritmos cardíacos anormales . Cuando el bupropión fue uno de varios tipos de pastillas tomadas en una sobredosis, se han notificado fiebre, rigidez muscular, daño muscular, hipertensión o hipotensión, estupor, coma e insuficiencia respiratoria. Si bien se observó recuperación en la mayoría de los casos, se ha notificado la muerte, debido a múltiples convulsiones incontroladas e infarto de miocardio . [ 10 ]

Interacciones

Dado que el bupropión se metaboliza a hidroxibupropión por la enzima CYP2B6 , son posibles las interacciones farmacológicas con los inhibidores de CYP2B6: esto incluye medicamentos como paroxetina , sertralina , norfluoxetina (metabolito activo de la fluoxetina ), diazepam , clopidogrel y orfenadrina . El resultado esperado es un aumento de bupropión y una disminución de la concentración sanguínea de hidroxibupropión. El efecto inverso (disminución de bupropión y aumento de hidroxibupropión) puede esperarse con inductores de CYP2B6 como carbamazepina , clotrimazol , rifampicina , ritonavir , hipérico y fenobarbital . [ 115 ] De hecho, la carbamazepina disminuye la exposición al bupropión en un 90 % y aumenta la exposición al hidroxibupropión en un 94 %. [ 116 ] Se ha demostrado que ritonavir, lopinavir/ritonavir y efavirenz disminuyen los niveles de bupropión y/o sus metabolitos. [ 117 ] Se ha descubierto que ticlopidina y clopidogrel, ambos potentes inhibidores de CYP2B6, aumentan considerablemente los niveles de bupropión y disminuyen los niveles de su metabolito hidroxibupropión. [ 117 ]

El bupropión y sus metabolitos son inhibidores del CYP2D6 , siendo el hidroxibupropión el responsable de la mayor parte de la inhibición. Además, el bupropión y sus metabolitos pueden disminuir la expresión del CYP2D6 en el hígado. El efecto final es una ralentización significativa de la eliminación de otros fármacos metabolizados por esta enzima. [ 3 ] Por ejemplo, se ha descubierto que el bupropión aumenta el área bajo la curva de la desipramina , un sustrato del CYP2D6, cinco veces. [ 117 ] También se ha descubierto que el bupropión aumenta los niveles de atomoxetina 5,1 veces, mientras que disminuye la exposición a su principal metabolito 1,5 veces. [ 118 ] Como otro ejemplo, la proporción de dextrometorfano (un fármaco que se metaboliza principalmente por CYP2D6) a su principal metabolito, el dextrorfano, aumentó aproximadamente 35 veces cuando se administró a personas que estaban siendo tratadas con 300  mg/día de bupropión. [ 115 ] Cuando a las personas que toman bupropión se les administra MDMA , se observa un aumento de aproximadamente el 30% en la exposición a ambos fármacos, con efectos de MDMA que mejoran el estado de ánimo pero disminuyen la frecuencia cardíaca . [ 119 ] [ 120 ] También se han informado interacciones con otros sustratos de CYP2D6, como metoprolol , imipramina , nortriptilina , [ 120 ] venlafaxina , [ 115 ] y nebivolol [ 3 ] . Sin embargo, en una excepción notable, el bupropión no parece afectar las concentraciones de los sustratos de CYP2D6 fluoxetina y paroxetina. [ 115 ] [ 121 ] El bupropión previene la liberación de norepinefrina y dopamina inducida por la metanfetamina y se ha encontrado que reduce los efectos subjetivos y simpaticomiméticos de la metanfetamina en humanos. [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ]

El bupropión disminuye el umbral convulsivo y, por lo tanto, puede interactuar con otros medicamentos que también lo disminuyen, como los antipsicóticos , los antidepresivos tricíclicos , la teofilina y los corticosteroides sistémicos . [ 10 ] La información de prescripción recomienda minimizar el consumo de alcohol , ya que en raras ocasiones el bupropión reduce la tolerancia al alcohol. [ 10 ]

Se debe tener precaución al combinar bupropión con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que puede provocar una crisis hipertensiva . [ 125 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción del bupropión en el tratamiento de la depresión y para otras indicaciones no está claro. [ 3 ] Sin embargo, se cree que está relacionado con el hecho de que el bupropión es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND) y un modulador alostérico negativo de varios receptores nicotínicos de acetilcolina . [ 3 ] El bupropión no actúa como un agente liberador de norepinefrina-dopamina . [ 135 ] Las acciones farmacológicas del bupropión, en gran medida, se deben a sus metabolitos activos hidroxibupropión , treo -hidrobupropión y eritro -hidrobupropión que están presentes en el plasma sanguíneo en niveles comparables o mucho más altos. [ 3 ] De hecho, el bupropión podría conceptualizarse con precisión como un profármaco de estos metabolitos. [ 3 ] La acción general de estos metabolitos, en particular la de un enantiómero, S,S -hidroxibupropión , también se caracteriza por la inhibición de la recaptación de norepinefrina y dopamina y la inhibición nicotínica (véase el gráfico de la derecha). [ 3 ] El bupropión no tiene una actividad directa significativa en una variedad de receptores , incluidos los receptores α- y β-adrenérgicos , de dopamina , serotonina , histamina y acetilcolina muscarínicos . [ 22 ] La ocupación del transportador de dopamina (DAT) por bupropión (300  mg/día) y sus metabolitos en el cerebro humano según lo medido por varios estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) es aproximadamente del 20%, con un rango de ocupación promedio de alrededor del 14 al 26%. [ 136 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] En comparación, se cree que el metilfenidato, un inhibidor de la recaptación de dopamina (IRND), en dosis terapéuticas ocupa más del 50 % de los sitios DAT. [ 32 ] De acuerdo con su baja ocupación de DAT, no se detectó liberación medible de dopamina en el cerebro humano con bupropión (una  dosis de 150 mg) en un estudio PET. [ 136 ] [ 30 ] [ 31 ] [137 ] También se ha demostrado que el bupropión aumenta la recaptación de dopamina porel VMAT2, aunque se desconoce si este efecto es más pronunciado que el de otros DRI. [ 138 ] Estos hallazgos plantean interrogantes sobre el papel de lainhibición de la recaptación de dopaminaen la farmacología del bupropión y sugieren que otras acciones pueden ser responsables de sus efectos terapéuticos. [ 136 ] [ 30 ] [ 32 ] [ 31 ]

No se dispone de datos sobre la ocupación del transportador de norepinefrina (NET) por el bupropión y sus metabolitos. [ 136 ] [ 30 ] Sin embargo, debido a la mayor exposición del hidroxibupropión sobre el propio bupropión, que tiene mayor afinidad por el NET que por el DAT, [ 139 ] el perfil farmacológico general del bupropión en humanos puede terminar haciéndolo efectivamente más un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI) que un inhibidor de la recaptación de dopamina. [ 33 ] [ 34 ] En consecuencia, los efectos clínicos del bupropión son más consistentes con la actividad noradrenérgica que con las acciones dopaminérgicas. [ 33 ] [ 34 ] Sin embargo, a diferencia de otros NRI como la atomoxetina y la reboxetina , pero de manera similar al metilfenidato, el bupropión no altera la respuesta presora clínica a la tiramina , un índice de inhibición de la recaptación de norepinefrina. [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]

El bupropión presenta un patrón particularmente extraño de inducción de la inhibición del DAT, ya que muestra una afinidad de unión marcadamente mejorada hacia el mutante DAT-(NET S1) (DAT con sitio de unión primario NET ) en comparación con el DAT normal ( tipo silvestre ), y una afinidad de unión notablemente disminuida hacia el mutante NET-(DAT S1) (NET con sitio de unión primario DAT) en comparación con el NET regular (tipo silvestre). A pesar de la clara preferencia por el sitio de unión NET en sí mismo, el bupropión mantiene una preferencia general por el DAT completo, lo que implica que el bupropión puede utilizar sitios no de unión en la molécula de DAT para ejercer su propia unión , así como el potencial de una mayor afinidad por NET si su sitio de unión está expuesto conformacionalmente de otra manera. [ 144 ]

Se ha afirmado que el bupropión es un agonista del receptor sigma σ 1. [ 145 ] [ 146 ] Sus efectos antidepresivos en roedores dependen de la activación del receptor σ 1. [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] Estos se potencian e inhiben por agonistas y antagonistas del receptor σ 1 , respectivamente. [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] Sin embargo, no parece haber datos disponibles sobre la unión o los efectos funcionales del bupropión en los receptores sigma humanos. [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] En cualquier caso, se ha informado que el bupropión se une a los receptores σ 1 de roedores con valores de concentración inhibitoria media máxima ( CI 50 ) de 580 a 2100 nM. [ 148 ] A diferencia de muchas otras fenetilaminas y anfetaminas , [ 149 ] el bupropión no es un agonista del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1). [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] 

Se ha descubierto que el bupropión tiene una mezcla de actividad antiinflamatoria y proinflamatoria a través de la modulación del sistema inmunitario . [ 154 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ] Un mecanismo subyacente a estos efectos podría ser la reducción de los niveles de la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). [ 154 ] [ 160 ] [ 161 ] Las acciones catecolaminérgicas del bupropión podrían estar implicadas en sus efectos inmunomoduladores. [ 161 ]

Farmacocinética

Vías metabólicas del bupropión

Tras la administración oral, el bupropión se absorbe rápida y completamente, alcanzando la concentración plasmática máxima después de 1,5 horas ( tmax ) . Se han diseñado formulaciones de liberación sostenida (SR) y de liberación prolongada (XL) para ralentizar la absorción, resultando en tmax de 3 horas y 5 horas, respectivamente. [ 115 ] Se desconoce la biodisponibilidad absoluta del bupropión, pero se presume que es baja, entre el 5 y el 20 %, debido al metabolismo de primer paso . En cuanto a la biodisponibilidad relativa de las formulaciones, la formulación XL tiene una biodisponibilidad menor (68 %) en comparación con la formulación SR y el bupropión de liberación inmediata. [ 3 ]

El bupropión se metaboliza en el organismo por diversas vías. Las vías oxidativas se producen a través de las isoenzimas del citocromo P450 CYP2B6, que dan lugar a R,R- y S,S- hidroxibupropión , y, en menor medida, a CYP2C19 , que produce 4'-hidroxibupropión. Las vías reductivas se producen a través de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en el hígado y AKR7A2 / AKR7A3 en el intestino, que producen treo -hidrobupropión , y a través de una enzima aún desconocida, que produce eritro -hidrobupropión . [ 3 ]

El metabolismo del bupropión es altamente variable: las dosis efectivas de bupropión recibidas por personas que ingieren la misma cantidad del fármaco pueden diferir hasta 5,5  veces (con una vida media de 12 a 30  horas), mientras que las dosis efectivas de hidroxibupropión pueden diferir hasta 7,5  veces (con una vida media de 15 a 25  horas). [ 10 ] [ 169 ] [ 170 ] Con base en esto, algunos investigadores han recomendado el monitoreo del nivel sanguíneo de bupropión e hidroxibupropión. [ 171 ]

El metabolismo del bupropión también parece seguir una farmacocinética bifásica: la fase alfa de redistribución, con una semivida de aproximadamente 1 hora [ 172 ], precede a la fase beta del metabolismo, que dura entre 12 y 30 horas. Esto podría explicar por qué el abuso es inviable debido a la corta duración del efecto, y también justifica el uso de fórmulas de liberación prolongada para mantener una concentración constante de bupropión.

El metabolismo del bupropión depende en gran medida de la especie. [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] Por ejemplo, en humanos, la administración oral de bupropión produce niveles de hidroxibupropión 16 veces superiores a los del propio bupropión, mientras que en ratas, la administración oral de bupropión produce niveles de bupropión 3,4 veces superiores a los de hidroxibupropión. [ 173 ] Se cree que el metabolismo del bupropión, dependiente de la especie, está implicado en las diferencias entre especies en sus efectos farmacodinámicos. [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] Por ejemplo, el bupropión produce efectos psicoestimulantes y reforzadores en roedores, mientras que en humanos, la administración oral de bupropión en dosis terapéuticas parece tener un potencial mucho menor o nulo para tales efectos. [ 176 ] [ 177 ] También se ha observado que el bupropión produce autoadministración cuando se administra por vía intravenosa en monos. [ 177 ]

Química

Fórmulas esqueléticas de los enantiómeros individuales del bupropión.
Modelos de esferas y varillas de los enantiómeros individuales del bupropión.

El bupropión es una aminocetona que pertenece a la clase de catinonas sustituidas y a la clase más general de fenetilaminas sustituidas . [ 35 ] [ 36 ] También se conoce estructuralmente como 3-cloro- N - tert -butil-β-ceto-α-metilfenetilamina, 3-cloro- N - tert -butil-β-cetoanfetamina o 3-cloro- N - tert -butilcatinona. El bupropión de uso clínico es racémico , que es una mezcla de dos enantiómeros : S -bupropión y R -bupropión. Aunque los isómeros ópticos del bupropión pueden separarse, se racemizan rápidamente en condiciones fisiológicas. [ 3 ] [ 178 ]

El bupropión es un compuesto de molécula pequeña con la fórmula molecular C 13 H 18 ClNO y un peso molecular de 239,74 g/mol. [ 179 ] [ 180 ] Es un compuesto altamente lipofílico , [ 3 ] con un log P experimental de 3,6. [ 179 ] [ 180 ] Farmacéuticamente, el bupropión se usa principalmente como sal de hidrocloruro , pero también en menor medida como sal de hidrobromuro . [ 10 ] [ 11 ] [ 181 ] 

Se han reportado casos de pruebas de anfetaminas en orina con resultados falsos positivos en personas que toman bupropión. [ 182 ] [ 183 ] [ 184 ]

Síntesis

Se sintetiza en dos pasos químicos a partir de la fenona 3'-cloropropiofenona . Primero se broma la posición alfa adyacente al grupo cetona, seguida de la sustitución nucleofílica del átomo de bromo del grupo alfa-bromocetona resultante con t- butilamina y, posteriormente, el tratamiento con ácido clorhídrico para obtener bupropión como sal de hidrocloruro con un rendimiento global del 75-85%. [ 37 ] [ 185 ]

Análogos

Existen varios análogos del bupropión, como el hidroxibupropión , la radafaxina y la manifaxina , entre otros. [ 173 ] Estos compuestos son inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (IRND) de forma similar al bupropión. [ 173 ] Los análogos del bupropión con el grupo N - tert -butilo eliminado o reemplazado por un grupo N - metilo , 3-clorocatinona (3-CC) y 3-clorometcatinona (3-CMC; clofedrona), respectivamente, son potentes agentes liberadores de serotonina-norepinefrina-dopamina (ARSN). [ 186 ] [ 187 ] [ 188 ] Se han encontrado como drogas de diseño y recreativas de catinona . [ 189 ] [ 190 ] El análogo del bupropión con el grupo N - tert -butilo reemplazado por un grupo N - ciclopropilo es la 3-cloro- N -ciclopropilcatinona (3Cl-CpC; PAL-433, RTI-6037-39). [ 191 ] [ 192 ] [ 173 ] Es un agente liberador de serotonina (SRA) híbrido e inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRI) y se estaba investigando para el tratamiento potencial de la dependencia de la cocaína . [ 191 ] [ 192 ] [ 173 ]

Historia

Comparación de los niveles plasmáticos de bupropión en estado estacionario con bupropión IR 100 mg tres veces al día (3/día), bupropión SR 150 mg dos veces al día (2/día) y bupropión XL 300 mg una vez al día (1/día) [ 4 ] [ 115 ] Después de la ingestión, el bupropión se absorbe rápida y completamente, alcanzando la concentración plasmática máxima después de 1,5 horas (t max ). Las formulaciones de liberación sostenida y extendida ralentizan la absorción, dando t max de 3 h y 5 h, respectivamente. [ 115 ]

El bupropión fue inventado por Nariman Mehta de Burroughs Wellcome (ahora GlaxoSmithKline ) en 1969, y la patente estadounidense para el mismo fue otorgada en 1974. [ 37 ] Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como antidepresivo el 30 de diciembre de 1985 y comercializado bajo el nombre de Wellbutrin. [ 38 ] [ 193 ] Sin embargo, una incidencia significativa de convulsiones con la dosis originalmente recomendada (400–600  mg/día) provocó la retirada del fármaco en 1986. Posteriormente, se descubrió que el riesgo de convulsiones dependía en gran medida de la dosis, y el bupropión fue reintroducido en el mercado en 1989 con una dosis diaria máxima recomendada más baja de 450  mg/día. [ 194 ]

En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una formulación de liberación prolongada de bupropión resistente al alcohol llamada Wellbutrin SR, una tableta destinada a tomarse dos veces al día (en comparación con tres veces al día para Wellbutrin de liberación inmediata). [ 195 ] En 2003, la FDA aprobó otra formulación de liberación prolongada llamada Wellbutrin XL, una tableta de cubierta dura destinada a la dosificación una vez al día. [ 196 ] Wellbutrin SR y XL están disponibles en forma genérica en los Estados Unidos y Canadá. En 1997, el bupropión fue aprobado por la FDA para su uso como ayuda para dejar de fumar bajo el nombre de Zyban. [ 197 ] [ 195 ] En 2006, Wellbutrin XL fue aprobado de manera similar como tratamiento para el trastorno afectivo estacional. [ 198 ] [ 199 ]

En octubre de 2007, dos proveedores de información al consumidor sobre productos y suplementos nutricionales, ConsumerLab.com y The People's Pharmacy , publicaron los resultados de pruebas comparativas de diferentes marcas de bupropión. [ 200 ] The People's Pharmacy recibió múltiples informes de un aumento de los efectos secundarios y una disminución de la eficacia del bupropión genérico, lo que la impulsó a solicitar a ConsumerLab.com que analizara los productos en cuestión. Las pruebas demostraron que "una de las pocas versiones genéricas de Wellbutrin XL 300  mg, vendida como Budeprion XL 300  mg, no tuvo el mismo rendimiento que la píldora de marca en el laboratorio". [ 201 ] La FDA investigó estas quejas y concluyó que Budeprion XL es equivalente a Wellbutrin XL en cuanto a la biodisponibilidad del bupropión y su principal metabolito activo, el hidroxibupropión. La FDA también afirmó que la variación natural del estado de ánimo es la explicación más probable del aparente empeoramiento de la depresión tras el cambio de Wellbutrin XL a Budeprion XL. [ 202 ] Sin embargo, el 3 de octubre de 2012, la FDA revocó esta opinión, anunciando que "Budeprion XL 300  mg no demuestra equivalencia terapéutica con Wellbutrin XL 300  mg". [ 203 ] La FDA no probó la bioequivalencia de ninguna de las otras versiones genéricas de Wellbutrin XL 300  mg, pero solicitó a los cuatro fabricantes que presentaran datos sobre esta cuestión a la FDA antes de marzo de 2013. [ 203 ] A octubre de 2013 La FDA ha determinado que las formulaciones de algunos fabricantes no son bioequivalentes. [ 203 ]

En abril de 2008, la FDA aprobó una formulación de bupropión como sal de hidrobromuro en lugar de sal de hidrocloruro, que se comercializaría bajo el nombre de Aplenzin por Sanofi-Aventis . Se trata de un comprimido de liberación prolongada destinado a una sola toma diaria. [ 12 ] [ 204 ] [ 205 ] Su aprobación se basó en la bioequivalencia con Wellbutrin XL. [ 206 ]

En 2009, la FDA emitió una advertencia sanitaria indicando que la prescripción de bupropión para dejar de fumar se había asociado con informes de cambios de comportamiento inusuales, agitación y hostilidad. Según la advertencia, algunas personas se deprimieron o su depresión empeoró, tuvieron pensamientos suicidas o sobre la muerte, o intentaron suicidarse. [ 207 ] Esta advertencia se basó en una revisión de productos para dejar de fumar que identificó 75 informes de "eventos adversos suicidas" relacionados con el bupropión durante diez años. [ 208 ] Con base en los resultados de ensayos de seguimiento, esta advertencia se eliminó en 2016. [ 209 ]

En 2012, el Departamento de Justicia de Estados Unidos anunció que GlaxoSmithKline había acordado declararse culpable y pagar una multa de 3 mil millones de dólares, en parte por promover el uso no aprobado de Wellbutrin para la pérdida de peso y la disfunción sexual. [ 210 ]

En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la suspensión de varios medicamentos aprobados a nivel nacional debido a la tergiversación de datos de estudios de bioequivalencia por parte de Micro Therapeutic Research Labs en India. [ 211 ] Los productos cuya suspensión se recomendó incluyeron varios  comprimidos de bupropión de liberación modificada de 300 mg. [ 212 ]

Tras el llamamiento de la EMA para que se realizara una revisión a nivel de toda la industria de los medicamentos para detectar la posible presencia de nitrosaminas , [ 213 ] GlaxoSmithKline suspendió la liberación de lotes y la distribución de  comprimidos de bupropión de 150 mg en noviembre de 2022. En julio de 2023, la EMA elevó la ingesta diaria admisible de impurezas de nitrosaminas, lo que llevó a GlaxoSmithKline a anunciar que la distribución de  comprimidos de bupropión de 150 mg se reanudaría "en toda la UE y Europa" a finales de 2023. [ 214 ]

Sociedad y cultura

Uso recreativo

El uso recreativo del bupropión es poco común. [ 215 ] Si bien el bupropión demuestra cierto potencial para el uso recreativo, este potencial es menor que el de otros estimulantes de uso común, debido a las características de su farmacología. [ 215 ] Los informes de casos describen el uso recreativo del bupropión como la producción de un "subidón" similar al del consumo de cocaína o anfetaminas, pero con menor intensidad. Ha habido algunos informes anecdóticos y estudios de casos sobre el abuso del bupropión, pero la mayor parte de la evidencia indica que los efectos subjetivos del bupropión cuando se toma por vía oral son marcadamente diferentes de los de estimulantes adictivos como la cocaína o las anfetaminas. [ 216 ] Sin embargo, se ha informado que el bupropión, por vías de administración no convencionales como la inyección o la insuflación , se usa recreativamente en los Estados Unidos y Canadá, especialmente en prisiones. [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ] El bupropión también se ha encontrado como una nueva droga de diseño o adulterante en los Estados Unidos y Europa . [ 221 ] [ 222 ]

En Rusia, el bupropión está prohibido como droga narcótica , debido a que es un derivado de la metcatinona . [ 223 ] En Australia, Francia y el Reino Unido, el abandono del tabaquismo es el único uso autorizado del bupropión, y no se comercializan genéricos. [ 224 ] [ 225 ] [ 226 ]

Nombres de marcas

Entre las marcas comerciales se incluyen Wellbutrin, [ 10 ] [ 11 ] Aplenzin, [ 12 ] y Zyban. [ 8 ]

Investigación

Un metaanálisis concluyó que era eficaz y bien tolerado, especialmente para evitar el aumento de peso o los efectos secundarios sexuales. [ 19 ]

El bupropión se ha estudiado de forma limitada en el tratamiento del trastorno de ansiedad social . [ 227 ] [ 228 ] [ 229 ]

Véase también

Referencias

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