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Articulo de referencia

BRCA1

La proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen BRCA1 ( / ˌ b r æ k ə ˈ w ʌ n / ) . [ 5 ] Los ortólogos son com...

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La proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen BRCA1 ( / ˌ b r æ k ə ˈ w ʌ n / ) . [ 5 ] Los ortólogos son comunes en otras especies de vertebrados , mientras que los genomas de invertebrados pueden codificar un gen más distantemente relacionado. [ 6 ] BRCA1 es un gen cuidador (responsable de reparar el ADN [ 7 ] ), un tipo de gen supresor de tumores . [ 8 ] [ 9 ]

BRCA1 y BRCA2 son proteínas no relacionadas, [ 10 ] pero ambas se expresan normalmente en las células de la mama y otros tejidos, donde ayudan a reparar el ADN dañado o destruyen las células si el ADN no puede repararse. Están involucradas en la reparación del daño cromosómico con un papel importante en la reparación sin errores de las roturas de doble cadena del ADN . [ 11 ] [ 12 ] Si BRCA1 o BRCA2 se dañan por una mutación BRCA , el ADN dañado no se repara correctamente, y esto aumenta el riesgo de cáncer de mama . [ 13 ] [ 11 ] BRCA1 y BRCA2 se han descrito como "genes de susceptibilidad al cáncer de mama" y "proteínas de susceptibilidad al cáncer de mama". El alelo predominante tiene una función normal de supresión tumoral, mientras que las mutaciones de alta penetrancia en estos genes causan una pérdida de la función de supresión tumoral, lo que se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama. [ 14 ] [ 15 ]

BRCA1 se combina con otros supresores tumorales, sensores de daño del ADN y transductores de señales para formar un gran complejo proteico multisubunitario conocido como complejo de vigilancia del genoma asociado a BRCA1 (BASC). [ 16 ] La proteína BRCA1 se asocia con la ARN polimerasa II y, a través del dominio C-terminal , también interactúa con complejos de histona deacetilasa . Por lo tanto, esta proteína desempeña un papel en la transcripción y la reparación del ADN de roturas de doble cadena [ 11 ] , la ubiquitinación , la regulación transcripcional y otras funciones. [ 17 ]

Los métodos para evaluar la probabilidad de que un paciente con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 desarrollara cáncer estaban cubiertos por patentes propiedad de Myriad Genetics o controladas por ella . [ 18 ] [ 19 ] El modelo de negocio de Myriad, que consistía en ofrecer la prueba de diagnóstico de forma exclusiva, la transformó de una empresa emergente en 1994 a una empresa que cotizaba en bolsa con 1200 empleados y unos 500 millones de dólares en ingresos anuales en 2012; [ 20 ] también generó controversia por los altos precios y la imposibilidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez dio lugar a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [ 21 ]

Descubrimiento

La localización cromosómica de BRCA1 fue descubierta por el equipo de Mary-Claire King en UC Berkeley en 1990. [ 22 ] Después de una carrera internacional para refinar la localización precisa de BRCA1 , [ 23 ] el gen fue clonado en 1994 por científicos de la Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics . [ 18 ] [ 24 ]

Gene

Se han identificado ortólogos de BRCA1 en la mayoría de los vertebrados para los que se dispone de datos genómicos completos. [ 6 ]

Estructura de las proteínas

La proteína BRCA1 contiene los siguientes dominios: [ 25 ]

  • Dedo de zinc, tipo C3HC4 ( dedo ANULAR )
  • Dominio del extremo C de BRCA1 ( BRCT )

Esta proteína también contiene señales de localización nuclear y motivos de señales de exportación nuclear . [ 26 ]

La proteína BRCA1 humana consta de cuatro dominios proteicos principales: el dominio Znf C3HC4-RING , el dominio de serina BRCA1 y dos dominios BRCT . Estos dominios codifican aproximadamente el 27% de la proteína BRCA1. Se conocen seis isoformas de BRCA1, [ 27 ] y las isoformas 1 y 2 constan de 1863 aminoácidos cada una.

BRCA1 no está relacionado con BRCA2 , es decir, no son homólogos ni parálogos . [ 10 ]

texto
Mapa de dominios de BRCA1; se indican los dominios RING, el dominio que contiene serina (SCD) y el dominio BRCT. Las líneas negras horizontales indican los dominios de unión a proteínas para los socios enumerados. Los círculos rojos marcan los sitios de fosforilación. [ 28 ]

Dominio del dedo RING de zinc

El motivo RING , un dedo de zinc presente en péptidos eucariotas, tiene una longitud de 40 a 60 aminoácidos y consta de ocho residuos conservados de unión a metales, dos cuartetos de residuos de cisteína o histidina que coordinan dos átomos de zinc. [ 29 ] Este motivo contiene una lámina beta antiparalela corta , dos bucles de unión a zinc y una hélice alfa central en un dominio pequeño. Este dominio RING interactúa con proteínas asociadas, incluyendo BARD1 , que también contiene un motivo RING, para formar un heterodímero. El motivo RING de BRCA1 está flanqueado por hélices alfa formadas por los residuos 8-22 y 81-96 de la proteína BRCA1. Interactúa con una región homóloga en BARD1 que también consta de un dedo RING flanqueado por dos hélices alfa formadas por los residuos 36-48 y 101-116. Estas cuatro hélices se combinan para formar una interfaz de heterodimerización y estabilizar el complejo heterodimérico BRCA1-BARD1. [ 30 ] La estabilización adicional se logra mediante interacciones entre residuos adyacentes en la región flanqueante e interacciones hidrofóbicas. La interacción BARD1/BRCA1 se ve interrumpida por sustituciones de aminoácidos tumorigénicos en BRCA1, lo que implica que la formación de un complejo estable entre estas proteínas puede ser un aspecto esencial de la supresión tumoral de BRCA1. [ 29 ]

El dominio RING es un elemento importante de las ubiquitina ligasas E3 , que catalizan la ubiquitinación de proteínas. La ubiquitina es una pequeña proteína reguladora presente en todos los tejidos que dirige las proteínas a compartimentos dentro de la célula. Los polipéptidos BRCA1, en particular las cadenas de poliubiquitina unidas a Lys-48, se encuentran dispersos por todo el núcleo celular en reposo, pero al inicio de la replicación del ADN , se agrupan en conjuntos restringidos que también contienen BRCA2 y BARD1. Se cree que BARD1 participa en el reconocimiento y la unión de proteínas diana para la ubiquitinación. [ 31 ] Se une a las proteínas y las marca para su degradación. La ubiquitinación se produce a través de la proteína de fusión BRCA1 y se anula mediante la quelación de zinc . [ 29 ] La actividad enzimática de la proteína de fusión depende del correcto plegamiento del dominio RING.

dominio de clúster de serina

El dominio de serina (SCD) de BRCA1 abarca los aminoácidos 1280-1524. Una porción del dominio se localiza en los exones 11-13. Se observan altas tasas de mutación en estos exones. Los sitios de fosforilación de BRCA1 se concentran en el SCD, donde son fosforilados por las quinasas ATM/ATR tanto in vitro como in vivo . ATM/ATR son quinasas activadas por daño en el ADN . La mutación de los residuos de serina puede afectar la localización de BRCA1 en los sitios de daño en el ADN y la respuesta a dicho daño. [ 28 ]

Dominios BRCT

El dominio BRCT de doble repetición de la proteína BRCA1 es una estructura alargada de aproximadamente 70 Å de largo y 30–35 Å de ancho. [ 32 ] Los dominios de 85–95 aminoácidos en BRCT pueden encontrarse como módulos individuales o como múltiples repeticiones en tándem que contienen dos dominios. [ 33 ] Ambas posibilidades pueden ocurrir en una sola proteína en una variedad de conformaciones diferentes. [ 32 ] La región BRCT C-terminal de la proteína BRCA1 es esencial para la reparación del ADN, la regulación de la transcripción y la función supresora de tumores. [ 34 ] En BRCA1, los dominios BRCT de doble repetición en tándem están dispuestos de forma cabeza con cola en la estructura tridimensional, enterrando 1600 Å de área de superficie hidrofóbica y accesible al disolvente en la interfaz. Todos estos contribuyen a la estructura compacta de tipo "botón en agujero" que conforma la interfaz. Estos dominios homólogos interactúan para controlar las respuestas celulares al daño del ADN . Una mutación de sentido erróneo en la interfaz de estas dos proteínas puede alterar el ciclo celular , lo que resulta en un mayor riesgo de desarrollar cáncer.

Función y mecanismo

BRCA1 forma parte de un complejo que repara roturas de doble cadena en el ADN. Las cadenas de la doble hélice del ADN se rompen continuamente a medida que se dañan. A veces solo se rompe una cadena, a veces ambas se rompen simultáneamente. Los agentes de entrecruzamiento del ADN son una fuente importante de daño cromosómico/ADN. Las roturas de doble cadena ocurren como intermediarios después de que se eliminan los entrecruzamientos, y de hecho, se han identificado mutaciones bialélicas en BRCA1 como responsables de la anemia de Fanconi , grupo de complementación S (FA-S), [ 35 ] una enfermedad genética asociada con hipersensibilidad a los agentes de entrecruzamiento del ADN. BRCA1 forma parte de un complejo proteico que repara el ADN cuando ambas cadenas están rotas. Cuando esto sucede, es difícil para el mecanismo de reparación "saber" cómo reemplazar la secuencia de ADN correcta, y hay múltiples maneras de intentar la reparación. El mecanismo de reparación de doble cadena en el que participa BRCA1 es la reparación dirigida por homología , donde las proteínas de reparación copian la secuencia idéntica de la cromátida hermana intacta . [ 36 ] El FA-S es casi siempre una condición letal en el útero; solo se han reportado unos pocos casos de mutaciones bialélicas de BRCA1 en la literatura a pesar de las altas frecuencias de portadores en los Ashkenazim , y ninguno desde 2013. [ 37 ]

En el núcleo de muchos tipos de células normales, la proteína BRCA1 interactúa con RAD51 durante la reparación de roturas de doble cadena del ADN. [ 38 ] Estas roturas pueden ser causadas por radiación natural u otras exposiciones, pero también ocurren cuando los cromosomas intercambian material genético (recombinación homóloga, por ejemplo, el entrecruzamiento durante la meiosis). La proteína BRCA2 , que tiene una función similar a la de BRCA1, también interactúa con la proteína RAD51. Al influir en la reparación del daño del ADN, estas tres proteínas desempeñan un papel en el mantenimiento de la estabilidad del genoma humano. [ 39 ]

BRCA1 también participa en otro tipo de reparación del ADN, denominada reparación de errores de apareamiento . BRCA1 interactúa con la proteína de reparación de errores de apareamiento del ADN MSH2 . [ 40 ] Se ha informado que MSH2, MSH6 , PARP y algunas otras proteínas involucradas en la reparación de cadena simple están elevadas en tumores mamarios con deficiencia de BRCA1. [ 41 ]

Una proteína llamada proteína que contiene valosina (VCP, también conocida como p97) participa en el reclutamiento de BRCA1 a los sitios de ADN dañados. Tras la radiación ionizante, VCP se recluta a las lesiones del ADN y coopera con la ubiquitina ligasa RNF8 para orquestar el ensamblaje de complejos de señalización para una reparación eficiente de las roturas de doble cadena (DSB). [ 42 ] BRCA1 interactúa con VCP. [ 43 ] BRCA1 también interactúa con c-Myc y otras proteínas que son cruciales para mantener la estabilidad del genoma. [ 44 ]

BRCA1 se une directamente al ADN, con mayor afinidad por las estructuras de ADN ramificadas. Esta capacidad de unión al ADN contribuye a su capacidad de inhibir la actividad nucleasa del complejo MRN , así como la actividad nucleasa de Mre11 por sí sola. [ 45 ] Esto podría explicar la función de BRCA1 en la promoción de una reparación del ADN de menor fidelidad mediante la unión de extremos no homólogos (NHEJ). [ 46 ] BRCA1 también se colocaliza con γ-H2AX (histona H2AX fosforilada en serina-139) en los focos de reparación de roturas de doble cadena del ADN, lo que indica que podría desempeñar un papel en el reclutamiento de factores de reparación. [ 17 ] [ 47 ]

El formaldehído y el acetaldehído son fuentes ambientales comunes de entrecruzamientos del ADN que a menudo requieren reparaciones mediadas por vías que contienen BRCA1. [ 48 ]

Esta función de reparación del ADN es esencial; los ratones con mutaciones de pérdida de función en ambos alelos BRCA1 no son viables y, hasta 2015, solo se conocían dos adultos con mutaciones de pérdida de función en ambos alelos (que provocan FA-S); ambos presentaban problemas congénitos o del desarrollo y ambos padecían cáncer. Se presume que uno de ellos sobrevivió hasta la edad adulta porque una de las mutaciones BRCA1 era hipomórfica . [ 49 ]

Transcripción

Se demostró que BRCA1 se copurifica con la holoenzima de la ARN polimerasa II humana en extractos de HeLa, lo que implica que es un componente de la holoenzima. [ 50 ] Sin embargo, investigaciones posteriores contradijeron esta suposición, mostrando en cambio que el complejo predominante que incluye a BRCA1 en las células HeLa es un complejo de 2 megadaltons que contiene SWI/SNF . [ 51 ] SWI/SNF es un complejo de remodelación de la cromatina . Se demostró que la unión artificial de BRCA1 a la cromatina descondensa la heterocromatina , aunque el dominio de interacción con SWI/SNF no era necesario para esta función. [ 47 ] BRCA1 interactúa con la subunidad NELF-B ( COBRA1 ) del complejo NELF . [ 47 ]

Mutaciones y riesgo de cáncer

Riesgo absoluto de cáncer en mutaciones BRCA1 o BRCA2 . [ 52 ]

Ciertas variantes del gen BRCA1 conllevan un mayor riesgo de cáncer de mama como parte de un síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario . Los investigadores han identificado cientos de mutaciones en el gen BRCA1 , muchas de las cuales están asociadas con un mayor riesgo de cáncer. Las mujeres con un gen BRCA1 o BRCA2 anómalo tienen hasta un 80 % de riesgo de desarrollar cáncer de mama antes de los 90 años; el riesgo de desarrollar cáncer de ovario es de aproximadamente un 55 % para las mujeres con mutaciones en BRCA1 y de aproximadamente un 25 % para las mujeres con mutaciones en BRCA2. [ 53 ]

Estas mutaciones pueden ser cambios en uno o en un pequeño número de pares de bases de ADN (los bloques de construcción del ADN), y pueden identificarse mediante PCR y secuenciación de ADN. [ 54 ]

En algunos casos, se reorganizan grandes segmentos de ADN. Estos grandes segmentos, también llamados grandes reordenamientos, pueden ser una deleción o una duplicación de uno o varios exones en el gen. Los métodos clásicos para la detección de mutaciones (secuenciación) no pueden revelar este tipo de mutaciones. [ 55 ] Se han propuesto otros métodos: PCR cuantitativa tradicional , [ 56 ] amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA), [ 57 ] y PCR cuantitativa múltiple de fragmentos fluorescentes cortos (QMPSF). [ 58 ] También se han propuesto recientemente métodos más nuevos: análisis de heteroduplex (HDA) mediante electroforesis multicapilar o también matrices de oligonucleótidos dedicadas basadas en hibridación genómica comparativa (array-CGH). [ 59 ]

Algunos resultados sugieren que la hipermetilación del promotor BRCA1 , que se ha descrito en algunos cánceres, podría considerarse un mecanismo de inactivación de la expresión de BRCA1. [ 60 ]

Un gen BRCA1 mutado suele producir una proteína que no funciona correctamente. Los investigadores creen que la proteína BRCA1 defectuosa es incapaz de reparar el daño en el ADN, lo que provoca mutaciones en otros genes. Estas mutaciones pueden acumularse y permitir que las células crezcan y se dividan sin control, formando un tumor. Por lo tanto, las mutaciones inactivadoras de BRCA1 predisponen al cáncer.

La región 3' UTR del ARNm de BRCA1 puede ser unida por un microARN , el microARN Mir-17 . Se ha sugerido que las variaciones en este microARN, junto con el microARN Mir-30, podrían conferir susceptibilidad al cáncer de mama. [ 61 ]

Además del cáncer de mama, las mutaciones en el gen BRCA1 también aumentan el riesgo de cáncer de ovario y de próstata . Asimismo, se ha relacionado la presencia de lesiones precancerosas ( displasia ) en las trompas de Falopio con mutaciones en el gen BRCA1 . Las mutaciones patogénicas en cualquier punto de una vía metabólica que contenga BRCA1 y BRCA2 aumentan considerablemente el riesgo de padecer ciertos tipos de leucemia y linfoma. [ 11 ]

Las mujeres que han heredado un gen BRCA1 o BRCA2 defectuoso tienen un riesgo considerablemente elevado de desarrollar cáncer de mama y de ovario. Este riesgo es tan alto y tan específico para estos cánceres que muchas portadoras de la mutación optan por la cirugía profiláctica . Se han formulado numerosas conjeturas para explicar esta marcada especificidad tisular. Los principales determinantes de la localización de los cánceres hereditarios BRCA1/2 están relacionados con la especificidad tisular del patógeno cancerígeno, el agente que causa la inflamación crónica o el carcinógeno. El tejido diana puede tener receptores para el patógeno, exponerse selectivamente a un proceso inflamatorio o a un carcinógeno. Un déficit genómico innato en un gen supresor de tumores altera las respuestas normales y exacerba la susceptibilidad a la enfermedad en los órganos diana. Esta teoría también se ajusta a los datos de varios genes supresores de tumores, además de BRCA1 o BRCA2. Una ventaja importante de este modelo es que sugiere que puede haber otras opciones además de la cirugía profiláctica. [ 62 ]

Como se mencionó anteriormente, la herencia bialélica y homocigótica del gen BRCA1 conduce al síndrome de Fanconi-Sachs (FA-S), que casi siempre es una afección letal en la etapa embrionaria.

Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario.

La expresión de BRCA1 está reducida o es indetectable en la mayoría de los cánceres de mama ductales de alto grado. [ 63 ] Se ha observado desde hace tiempo que la pérdida de la actividad de BRCA1, ya sea por mutaciones en la línea germinal o por la regulación negativa de la expresión génica, conduce a la formación de tumores en tejidos diana específicos. En particular, la disminución de la expresión de BRCA1 contribuye a la progresión del tumor de mama, tanto esporádico como hereditario. [ 64 ] La expresión reducida de BRCA1 es tumorigénica porque desempeña un papel importante en la reparación de los daños del ADN, especialmente las roturas de doble cadena, mediante la vía potencialmente libre de errores de la recombinación homóloga. [ 65 ] Dado que las células que carecen de la proteína BRCA1 tienden a reparar los daños del ADN mediante mecanismos alternativos más propensos a errores, la reducción o el silenciamiento de esta proteína genera mutaciones y grandes reordenamientos cromosómicos que pueden conducir a la progresión hacia el cáncer de mama. [ 65 ]

De manera similar, la expresión de BRCA1 es baja en la mayoría (55%) de los cánceres epiteliales de ovario esporádicos (CEO), donde los CEO son el tipo más común de cáncer de ovario, representando aproximadamente el 90% de los cánceres de ovario. [ 66 ] En los carcinomas serosos de ovario , una subcategoría que constituye alrededor de 2/3 de los CEO, la baja expresión de BRCA1 ocurre en más del 50% de los casos. [ 67 ] Bowtell [ 68 ] revisó la literatura indicando que la reparación deficiente de la recombinación homóloga causada por la deficiencia de BRCA1 es tumorigénica. En particular, esta deficiencia inicia una cascada de eventos moleculares que moldean la evolución del cáncer seroso de ovario de alto grado y dictan su respuesta a la terapia. Se señaló especialmente que la deficiencia de BRCA1 podría ser la causa de la tumorigénesis, ya sea debido a una mutación de BRCA1 o cualquier otro evento que cause una deficiencia de la expresión de BRCA1.

Además de su función en la reparación de daños en el ADN, BRCA1 facilita la apoptosis en líneas celulares de mama y ovario cuando las células son estresadas por agentes, incluida la radiación ionizante , que causan daños en el ADN . [ 69 ] La reparación de daños en el ADN y la apoptosis son dos procesos enzimáticos esenciales para mantener la integridad del genoma en humanos. Las células deficientes en la reparación del ADN tienden a acumular daños en el ADN , y cuando dichas células también son defectuosas en la apoptosis, tienden a sobrevivir incluso con un exceso de daño en el ADN. [ 70 ] La replicación del ADN en dichas células conduce a mutaciones y estas mutaciones pueden causar cáncer. Por lo tanto, BRCA1 parece tener dos funciones relacionadas con la prevención del cáncer, donde una función es promover la reparación de una clase específica de daños y la segunda función es inducir la apoptosis si el nivel de dicho daño en el ADN está más allá de la capacidad de reparación de la célula. [ 70 ]

Mutación del gen BRCA1 en el cáncer de mama y de ovario.

Solo entre el 3 % y el 8 % de todas las mujeres con cáncer de mama presentan una mutación en BRCA1 o BRCA2. [ 71 ] De manera similar, las mutaciones en BRCA1 solo se observan en aproximadamente el 18 % de los cánceres de ovario (13 % mutaciones germinales y 5 % mutaciones somáticas ). [ 72 ]

Por lo tanto, si bien la expresión de BRCA1 es baja en la mayoría de estos cánceres, la mutación de BRCA1 no es una causa importante de la reducción de la expresión. Ciertos virus latentes, que se detectan con frecuencia en tumores de cáncer de mama, pueden disminuir la expresión del gen BRCA1 y causar el desarrollo de tumores mamarios. [ 73 ]

Hipermetilación del promotor BRCA1 en el cáncer de mama y de ovario.

La hipermetilación del promotor BRCA1 estuvo presente en solo el 13% de los carcinomas mamarios primarios no seleccionados. [ 74 ] De manera similar, la hipermetilación del promotor BRCA1 estuvo presente en solo el 5% al ​​15% de los casos de EOC. [ 66 ]

Por lo tanto, si bien la expresión de BRCA1 es baja en estos cánceres, la metilación del promotor de BRCA1 es solo una causa menor de la reducción de la expresión.

Represión de BRCA1 por microARN en cánceres de mama

Hay varios microARN específicos que, cuando se sobreexpresan, reducen directamente la expresión de proteínas de reparación de ADN específicas (ver sección MicroARN Reparación de ADN y cáncer ). En el caso del cáncer de mama, el microARN-182 (miR-182) se dirige específicamente a BRCA1. [ 75 ] Los cánceres de mama se pueden clasificar según el estado del receptor o la histología, con cáncer de mama triple negativo (15%–25% de los cánceres de mama), HER2+ (15%–30% de los cánceres de mama), ER+ / PR+ (alrededor del 70% de los cánceres de mama) y carcinoma lobulillar invasivo (alrededor del 5%–10% del cáncer de mama invasivo). Se encontró que los cuatro tipos de cáncer de mama tenían un aumento promedio de aproximadamente 100 veces en miR-182, en comparación con el tejido mamario normal. [ 76 ] En líneas celulares de cáncer de mama, hay una correlación inversa de los niveles de proteína BRCA1 con la expresión de miR-182. [ 75 ] Por lo tanto, parece que gran parte de la reducción o ausencia de BRCA1 en los cánceres de mama ductales de alto grado puede deberse a la sobreexpresión de miR-182.

Además de miR-182, un par de microARN casi idénticos, miR-146a y miR-146b-5p, también reprimen la expresión de BRCA1. Estos dos microARN se sobreexpresan en tumores triple negativos y su sobreexpresión resulta en la inactivación de BRCA1. [ 77 ] Por lo tanto, miR-146a y/o miR-146b-5p también podrían contribuir a la reducción de la expresión de BRCA1 en estos cánceres de mama triple negativos.

Represión de BRCA1 por microARN en cánceres de ovario

Tanto en el carcinoma intraepitelial tubárico seroso (la lesión precursora del carcinoma ovárico seroso de alto grado (HG-SOC) ) como en el propio HG-SOC, el miR-182 se sobreexpresa en aproximadamente el 70% de los casos. [ 78 ] En células con sobreexpresión de miR-182, BRCA1 permaneció bajo, incluso después de la exposición a radiación ionizante (que normalmente aumenta la expresión de BRCA1). [ 78 ] Por lo tanto, gran parte de la reducción o ausencia de BRCA1 en el HG-SOC puede deberse a la sobreexpresión de miR-182.

Otro microARN conocido por reducir la expresión de BRCA1 en células de cáncer de ovario es miR-9. [ 66 ] Entre 58 tumores de pacientes con cánceres de ovario serosos en estadio IIIC o estadio IV (HG-SOG), se encontró una correlación inversa entre las expresiones de miR-9 y BRCA1, [ 66 ] por lo que el aumento de miR-9 también puede contribuir a la reducción de la expresión de BRCA1 en estos cánceres de ovario.

La deficiencia en la expresión de BRCA1 es probablemente tumoral.

El daño al ADN parece ser la causa subyacente principal del cáncer, [ 79 ] y las deficiencias en la reparación del ADN parecen ser la base de muchas formas de cáncer. [ 80 ] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Este exceso de daño al ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis translesional propensa a errores . El exceso de daño al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [ 81 ] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer . La deficiencia frecuente de BRCA1 inducida por microARN en los cánceres de mama y ovario probablemente contribuye a la progresión de estos cánceres.

Mutaciones en la línea germinal y efecto fundador

Todas las mutaciones germinales de BRCA1 identificadas hasta la fecha han sido heredadas, lo que sugiere la posibilidad de un gran efecto "fundador" en el que una determinada mutación es común a un grupo poblacional bien definido y puede, en teoría, rastrearse hasta un ancestro común. Dada la complejidad de la detección de mutaciones para BRCA1, estas mutaciones comunes pueden simplificar los métodos necesarios para la detección de mutaciones en ciertas poblaciones. El análisis de mutaciones que ocurren con alta frecuencia también permite el estudio de su expresión clínica. [ 82 ] Ejemplos de manifestaciones de un efecto fundador se observan entre los judíos asquenazíes . Se ha informado que tres mutaciones en BRCA1 explican la mayoría de los pacientes judíos asquenazíes con cáncer de mama y/o ovario hereditario relacionado con BRCA1: 185delAG, 188del11 y 5382insC en el gen BRCA1. [ 83 ] [ 84 ] De hecho, se ha demostrado que si una mujer judía no porta una mutación fundadora BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC, es muy improbable que se encuentre una mutación BRCA1 diferente. [ 85 ] En la Tabla 1 se presentan ejemplos adicionales de mutaciones fundadoras en BRCA1 (principalmente derivados de [ 82 ] ).

fertilidad femenina

Con la edad, la capacidad reproductiva de las mujeres disminuye, lo que conduce a la menopausia. Esta disminución está ligada a una reducción en el número de folículos ováricos. Si bien al nacer el ovario humano contiene aproximadamente un millón de ovocitos, solo unos 500 (alrededor del 0,05 %) ovulan. La disminución de la reserva ovárica parece producirse a un ritmo cada vez mayor con la edad [ 117 ] y conduce a un agotamiento casi total de la reserva alrededor de los 52 años. A medida que la reserva ovárica y la fertilidad disminuyen con la edad, también se observa un aumento paralelo en los casos de aborto espontáneo y errores meióticos, lo que resulta en concepciones con anomalías cromosómicas [ 118 ] .

Las mujeres con una mutación germinal en el gen BRCA1 parecen tener una reserva de ovocitos disminuida y una fertilidad reducida en comparación con las mujeres que envejecen normalmente. [ 119 ] Además, las mujeres con una mutación hereditaria en BRCA1 experimentan la menopausia prematuramente. [ 120 ] Dado que BRCA1 es una proteína clave en la reparación del ADN, estos hallazgos sugieren que los daños naturales en el ADN de los ovocitos se reparan con menor eficacia en las mujeres con un defecto en BRCA1 , y que esta ineficiencia en la reparación conduce a una falla reproductiva temprana. [ 119 ]

Como se indicó anteriormente, la proteína BRCA1 desempeña un papel clave en la reparación por recombinación homóloga. Este es el único proceso celular conocido que puede reparar con precisión las roturas de doble cadena del ADN. Las roturas de doble cadena del ADN se acumulan con la edad en humanos y ratones en los folículos primordiales. [ 121 ] Los folículos primordiales contienen ovocitos que se encuentran en una etapa intermedia (profase I) de la meiosis. La meiosis es el proceso general en los organismos eucariotas por el cual se forman las células germinales, y es probable que sea una adaptación para eliminar los daños del ADN, especialmente las roturas de doble cadena, del ADN de la línea germinal. [ 122 ] (Véase también el artículo Meiosis ). La reparación por recombinación homóloga que emplea a BRCA1 se promueve especialmente durante la meiosis. Se descubrió que la expresión de cuatro genes clave necesarios para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble cadena de ADN ( BRCA1, MRE11, RAD51 y ATM ) disminuye con la edad en los ovocitos de humanos y ratones, [ 121 ] lo que llevó a la hipótesis de que la reparación de roturas de doble cadena de ADN es necesaria para el mantenimiento de la reserva de ovocitos y que una disminución en la eficiencia de la reparación con la edad juega un papel en el envejecimiento ovárico.

quimioterapia contra el cáncer

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Al momento del diagnóstico, casi el 70 % de las personas con CPCNP presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica. Estas personas suelen ser tratadas con compuestos de platino terapéuticos (p. ej., cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) que causan entrecruzamientos intercatenarios en el ADN. Entre los individuos con CPCNP, la baja expresión de BRCA1 en el tumor primario se correlacionó con una mejor supervivencia después de la quimioterapia con platino. [ 123 ] [ 124 ] Esta correlación implica que la baja expresión de BRCA1 en el cáncer, y el consiguiente bajo nivel de reparación del ADN, causa vulnerabilidad del cáncer al tratamiento con agentes que generan entrecruzamientos del ADN. Una alta expresión de BRCA1 podría proteger a las células cancerosas actuando en una vía que elimina el daño al ADN inducido por los fármacos de platino. Por lo tanto, el nivel de expresión de BRCA1 es una herramienta potencialmente importante para personalizar la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón. [ 123 ] [ 124 ]

El nivel de expresión de BRCA1 también es relevante para el tratamiento del cáncer de ovario. Las pacientes con cáncer de ovario esporádico tratadas con fármacos de platino tuvieron tiempos de supervivencia medios más prolongados si su expresión de BRCA1 era baja en comparación con las pacientes con mayor expresión de BRCA1 (46 frente a 33 meses). [ 125 ]

Patentes, aplicación, litigios y controversias

Una solicitud de patente para el gen BRCA1 aislado y las mutaciones promotoras del cáncer mencionadas anteriormente, así como métodos para diagnosticar la probabilidad de contraer cáncer de mama, fue presentada por la Universidad de Utah, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) y Myriad Genetics en 1994; [ 18 ] durante el año siguiente, Myriad, (en colaboración con investigadores de Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership y la Universidad de Pensilvania), aisló y secuenció el gen BRCA2 e identificó mutaciones clave, y la primera patente de BRCA2 fue presentada en los EE. UU. por Myriad y otras instituciones en 1995. [ 19 ] Myriad es el licenciatario exclusivo de estas patentes y las ha hecho valer en los EE. UU. contra laboratorios de diagnóstico clínico. [ 21 ] Este modelo de negocio llevó a Myriad de ser una empresa emergente en 1994 a ser una empresa que cotiza en bolsa con 1200 empleados y alrededor de $500 millones en ingresos anuales en 2012; [ 20 ] También generó controversia por los altos precios y la imposibilidad de obtener segundas opiniones de otros laboratorios de diagnóstico, lo que a su vez condujo a la histórica demanda de la Asociación de Patología Molecular contra Myriad Genetics . [ 21 ] [ 126 ] Las patentes comenzaron a expirar en 2014.

Según un artículo publicado en la revista Genetic Medicine en 2010, «La situación de las patentes fuera de Estados Unidos es más compleja... Por ejemplo, se han obtenido patentes, pero los sistemas de salud provinciales de Canadá las ignoran. En Australia y el Reino Unido, el licenciatario de Myriad autorizó su uso por parte de los sistemas de salud, pero anunció un cambio de planes en agosto de 2008. Solo se ha patentado una única mutación en la única patente europea de Myriad, aunque algunas patentes siguen en revisión en un procedimiento de oposición. En efecto, Estados Unidos es la única jurisdicción donde la sólida posición de Myriad en materia de patentes le ha conferido la condición de proveedor exclusivo». [ 127 ] [ 128 ] Peter Meldrum, director ejecutivo de Myriad Genetics, ha reconocido que Myriad tiene «otras ventajas competitivas que pueden hacer innecesaria dicha aplicación [de patentes]» en Europa. [ 129 ]

Como ocurre con cualquier gen, encontrar variaciones en BRCA1 no es difícil. El verdadero valor reside en comprender las consecuencias clínicas de cada variante. Myriad cuenta con una amplia base de datos propia de correlaciones genotipo-fenotipo. En respuesta, se están desarrollando bases de datos paralelas de código abierto.

Las decisiones legales en torno a las patentes de BRCA1 y BRCA2 afectarán el campo de las pruebas genéticas en general. [ 130 ] Un artículo de junio de 2013, en Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics (No. 12-398), citó el fallo unánime de la Corte Suprema de los Estados Unidos que decía: "Un segmento de ADN que se produce de forma natural es un producto de la naturaleza y no es patentable simplemente porque haya sido aislado", invalidando las patentes de Myriad sobre los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, la Corte también sostuvo que la manipulación de un gen para crear algo que no se encuentra en la naturaleza aún podría ser susceptible de protección por patente. [ 131 ] El Tribunal Federal de Australia llegó a la conclusión opuesta, confirmando la validez de una patente australiana de Myriad Genetics sobre el gen BRCA1 en febrero de 2013. [ 132 ] El Tribunal Federal también rechazó una apelación en septiembre de 2014. [ 133 ] Yvonne D'Arcy ganó su caso contra la empresa de biotecnología estadounidense Myriad Genetics en el Tribunal Superior de Australia . En su decisión unánime del 7 de octubre de 2015, el "Tribunal Superior determinó que un ácido nucleico aislado, que codifica una proteína BRCA1, con variaciones específicas de la norma que son indicativas de susceptibilidad al cáncer de mama y al cáncer de ovario, no era una 'invención patentable'". [ 134 ]

Interacciones

Se ha demostrado que BRCA1 interactúa con las siguientes proteínas:

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