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La succinato deshidrogenasa ( SDH ), también conocida como succinato-coenzima Q reductasa ( SQR ) o complejo respiratorio II , es un complejo enzimático presente en muchas células bacterianas y en la membrana mitocondrial interna de los eucariotas . Es la única enzima que participa tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la fosforilación oxidativa . [ 1 ] El análisis histoquímico que muestra altos niveles de succinato deshidrogenasa en el músculo demuestra un alto contenido mitocondrial y un elevado potencial oxidativo. [ 2 ]

En el paso 6 del ciclo del ácido cítrico , la SQR cataliza la oxidación del succinato a fumarato con la reducción de la ubiquinona a ubiquinol. Esto ocurre en la membrana mitocondrial interna mediante el acoplamiento de ambas reacciones.

Estructura

Imagen 5: Subunidades de la succinato deshidrogenasa

Subunidades

Las SQR mitocondriales y muchas bacterianas están compuestas por cuatro subunidades estructuralmente diferentes : dos hidrofílicas y dos hidrofóbicas . Las dos primeras subunidades, una flavoproteína (SDHA) y una proteína hierro-azufre (SDHB), forman una cabeza hidrofílica donde tiene lugar la actividad enzimática del complejo. La SDHA contiene un cofactor flavín adenín dinucleótido (FAD) unido covalentemente y el sitio de unión del succinato , y la SDHB contiene tres grupos hierro-azufre: [2Fe-2S], [4Fe-4S] y [3Fe-4S]. Las dos subunidades siguientes son subunidades de anclaje de membrana hidrofóbicas, SDHC y SDHD. Las mitocondrias humanas contienen dos isoformas distintas de SDHA (subunidades Fp tipo I y tipo II); estas isoformas también se encuentran en Ascaris suum y Caenorhabditis elegans . [ 3 ] Las subunidades forman un complejo de citocromo b unido a la membrana con seis hélices transmembrana que contienen un grupo hemo b y un sitio de unión a ubiquinona . Dos moléculas de fosfolípidos , una cardiolipina y una fosfatidiletanolamina , también se encuentran en las subunidades SDHC y SDHD (no se muestran en la imagen). Estas sirven para ocupar el espacio hidrofóbico debajo del hemo b. Estas subunidades se muestran en la imagen adjunta. SDHA es verde, SDHB es verde azulado, SDHC es fucsia y SDHD es amarillo. Alrededor de SDHC y SDHD hay una membrana de fosfolípidos con el espacio intermembrana en la parte superior de la imagen. [ 4 ]

Tabla de composición de subunidades

sitio de unión de la ubiquinona

En la SDH de mamíferos se pueden reconocer dos sitios de unión de ubiquinona distintivos: Q P proximal a la matriz y Q D distal a la matriz . El sitio de unión de ubiquinona Qp, que muestra mayor afinidad por la ubiquinona, se encuentra en un espacio formado por SDHB, SDHC y SDHD. La ubiquinona se estabiliza mediante las cadenas laterales de His207 de la subunidad B, Ser27 y Arg31 de la subunidad C, y Tyr83 de la subunidad D. El anillo de quinona está rodeado por Ile28 de la subunidad C y Pro160 de la subunidad B. Estos residuos , junto con Il209, Trp163 y Trp164 de la subunidad B, y Ser27 (átomo C) de la subunidad C, forman el entorno hidrofóbico del bolsillo de unión de quinona Qp. [ 6 ] En contraste, el sitio de unión de ubiquinona Q D , que se encuentra más cerca del espacio intermembrana, está compuesto únicamente por SDHD y tiene menor afinidad por la ubiquinona. [ 7 ]

sitio de unión del succinato

La SDHA proporciona el sitio de unión para la oxidación del succinato . Las cadenas laterales Thr254, His354 y Arg399 de la subunidad A estabilizan la molécula mientras el FAD se oxida y transporta los electrones al primero de los clústeres de hierro-azufre , [2Fe-2S]. [ 8 ] Esto se puede observar en la imagen 5.

Centros redox

El sitio de unión del succinato y el sitio de unión de la ubiquinona están conectados por una cadena de centros redox que incluye FAD y los cúmulos de hierro - azufre . Esta cadena se extiende a lo largo de más de 40 Å a través del monómero de la enzima . Todas las distancias de borde a borde entre los centros son menores que el límite sugerido de 14 Å para la transferencia de electrones fisiológica . [ 4 ] Esta transferencia de electrones se muestra en la imagen 8.

Ensamblaje y maduración

Todas las subunidades de la SDH mitocondrial humana están codificadas en el núcleo. Tras la traducción, la subunidad SDHA se transloca como apoproteína a la matriz mitocondrial. Posteriormente, uno de los primeros pasos es la unión covalente del cofactor FAD (flavinilación covalente). Este proceso se ve potenciado por el factor de ensamblaje de la succinato deshidrogenasa 2 ( SDHAF2 ; [ 9 ] también llamado SDH5 en levaduras y SDHE en bacterias) y por algunos intermediarios del ciclo de Krebs. El fumarato estimula con mayor intensidad la flavinilación covalente de la SDHA. [ 10 ] Mediante estudios del sistema bacteriano, se ha demostrado que el mecanismo de unión del FAD implica un intermediario quinona:metido. [ 11 ] En el ensamblaje mitocondrial, pero no en el bacteriano, la SDHA interactúa con un segundo factor de ensamblaje llamado factor de ensamblaje de la succinato deshidrogenasa 4 (SDHAF4; llamado SDH8 en levaduras) antes de insertarse en el complejo final. [ 7 ]

Los grupos prostéticos Fe-S de la subunidad SDHB se preforman en la matriz mitocondrial mediante el complejo proteico ISU. Se cree que este complejo también es capaz de insertar los cúmulos de hierro-azufre en la SDHB durante su maduración. Los estudios sugieren que la inserción de los cúmulos Fe-S precede a la formación del dímero SDHA-SDHB. Dicha incorporación requiere la reducción de residuos de cisteína en el sitio activo de la SDHB. Tanto los residuos de cisteína reducidos como los cúmulos Fe-S ya incorporados son altamente susceptibles al daño causado por las especies reactivas de oxígeno (ROS ). Otros dos factores de ensamblaje de la SDH, SDHAF1 (SDH6) y SDHAF3 (SDH7 en levadura), parecen estar implicados en la maduración de la SDHB protegiendo la subunidad o el dímero SDHA-SDHB del daño a los cúmulos Fe-S causado por las ROS. [ 7 ]

El ensamblaje del anclaje hidrofóbico compuesto por las subunidades SDHC y SDHD aún no está claro, especialmente en lo que respecta a la inserción del hemo b e incluso su función. El grupo prostético hemo b no parece formar parte de la vía de transporte de electrones dentro del complejo II. [ 5 ] El cofactor, en cambio, mantiene la estabilidad del anclaje.

Mecanismo

Imagen 6: Mecanismo de oxidación del succinato E2.
Imagen 7: Mecanismo de oxidación del succinato E1cb.

Oxidación del succinato

Se sabe mucho sobre el mecanismo de oxidación del succinato , que implica la transferencia de un protón y un hidruro. Una combinación de mutagénesis y análisis estructural identifica a Arg-286 de la subunidad SDHA ( numeración de E. coli ) como el transportador de protones. Las estructuras cristalinas de las enzimas de múltiples organismos muestran que está bien posicionado para el paso de transferencia de protones. Posteriormente, hay dos posibles mecanismos de eliminación: E2 o E1cb. En la eliminación E2, el mecanismo es concertado. El residuo básico o cofactor desprotona el carbono alfa , y el FAD acepta el hidruro del carbono beta , oxidando el succinato unido a fumarato (ver imagen 6). En E1cb, se forma un intermedio enolato , mostrado en la imagen 7, antes de que el FAD acepte el hidruro . Se requiere más investigación para determinar qué mecanismo de eliminación experimenta el succinato en la succinato deshidrogenasa. El fumarato oxidado , ahora débilmente unido al sitio activo , es libre de salir de la proteína .

Tunelización de electrones

Tras la oxidación del succinato mediante FAD , los electrones se desplazan por efecto túnel a lo largo del enlace [Fe-S] hasta alcanzar el clúster [3Fe-4S]. Posteriormente, estos electrones se transfieren a una molécula de ubiquinona que se encuentra en el sitio activo . El sistema de tunelización de electrones hierro - azufre se muestra en la imagen 9.

Reducción de ubiquinona

Imagen 8: Mecanismo de reducción de la ubiquinona.
Imagen 9: Transportadores de electrones del complejo SQR. FADH2 , centros hierro-azufre, hemo b y ubiquinona.

El oxígeno carbonílico O1 de la ubiquinona se orienta en el sitio activo (imagen 4) mediante interacciones de enlace de hidrógeno con Tyr83 de la subunidad D. La presencia de electrones en el clúster de hierro-azufre [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona hacia una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y Ser27 de la subunidad C. Tras la primera etapa de reducción de un solo electrón , se forma una especie radical semiquinona . El segundo electrón proviene del clúster [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . Este mecanismo de reducción de la ubiquinona se muestra en la imagen 8.

Grupo protésico hemo

Aunque la funcionalidad del grupo hemo en la succinato deshidrogenasa aún se investiga, algunos estudios sugieren que el primer electrón transferido a la ubiquinona mediante [3Fe-4S] podría entrar en contacto por efecto túnel entre el hemo y el intermediario ubiquinona . De esta forma, el cofactor hemo actúa como un aceptor de electrones . Su función es evitar la interacción del intermediario con el oxígeno molecular para producir especies reactivas de oxígeno (ROS). El grupo hemo , en relación con la ubiquinona , se muestra en la imagen 4.

También se ha propuesto que podría existir un mecanismo de compuerta para evitar que los electrones atraviesen directamente el grupo hemo desde el clúster [3Fe-4S]. Un posible candidato es el residuo His207, que se encuentra directamente entre el clúster y el grupo hemo . El His207 de la subunidad B está en proximidad directa al clúster [3Fe-4S], la ubiquinona unida y el grupo hemo ; y podría modular el flujo de electrones entre estos centros redox. [ 12 ]

Transferencia de protones

Para reducir completamente la quinona en SQR, se necesitan dos electrones y dos protones . Se ha sugerido que una molécula de agua (HOH39) llega al sitio activo y se coordina con His207 de la subunidad B, Arg31 de la subunidad C y Asp82 de la subunidad D. La especie semiquinona se protona mediante los protones aportados por HOH39, completando así la reducción de la ubiquinona a ubiquinol . His207 y Asp82 probablemente facilitan este proceso. Otros estudios afirman que Tyr83 de la subunidad D se coordina con una histidina cercana , así como con el oxígeno carbonílico O1 de la ubiquinona . El residuo de histidina disminuye el pKa de la tirosina , lo que la hace más adecuada para donar su protón al intermedio de ubiquinona reducida .

inhibidores

Hay dos clases distintas de inhibidores (SDHI) del complejo II: los que se unen en el bolsillo del succinato y los que se unen en el bolsillo de la ubiquinona. Los inhibidores de tipo ubiquinona incluyen la carboxina y la tenoiltrifluoroacetona . Los inhibidores análogos del succinato incluyen el compuesto sintético malonato , así como los intermediarios del ciclo de Krebs, malato y oxalacetato . De hecho, el oxalacetato es uno de los inhibidores más potentes del complejo II. No se comprende del todo por qué un intermediario común del ciclo de Krebs inhibiría el complejo II, aunque puede ejercer un papel protector al minimizar la producción de superóxido mediada por la transferencia inversa de electrones por el complejo I. [ 13 ] Atpenin 5a son inhibidores del complejo II altamente potentes que imitan la unión de la ubiquinona.

Los inhibidores de tipo ubiquinona se han utilizado como fungicidas en la agricultura desde la década de 1960. La carboxina se utilizó principalmente para controlar enfermedades causadas por basidiomicetos como las royas del tallo y las enfermedades de Rhizoctonia . En la década de 1980 se descubrió que las benzanilidas simples tenían una actividad comparable a la de la carboxina y se comercializaron varias de ellas, incluyendo benodanil , flutolanil y mepronil . [ 14 ] Más recientemente, se han desarrollado otros compuestos con un espectro más amplio contra una variedad de patógenos vegetales, incluyendo boscalid , fluopyram , fluxapyroxad , pydiflumetofen y sedaxane . [ 15 ] [ 14 ] Algunos hongos de importancia agrícola no son sensibles a los miembros de la nueva generación de inhibidores de tipo ubiquinona. [ 16 ] FRAC tiene un grupo de trabajo [ 17 ] para SDHI y recomienda prácticas de manejo de la resistencia . [ 18 ]

Los inhibidores del complejo II también se utilizan como insecticidas y acaricidas , en el grupo 25 de IRAC. [ 19 ]

Papel en la enfermedad

La función fundamental de la succinato-coenzima Q reductasa en la fosforilación oxidativa y el ciclo del ácido cítrico la convierte en una enzima vital para todos los organismos eucariotas. La pérdida de función de la SDH, ya sea por mutaciones o por toxinas, puede causar una amplia gama de enfermedades.

Cuando la SDH es disfuncional en el ciclo del ácido cítrico, puede conducir a una acumulación del oncometabolito succinato, que puede conducir a la tumorogénesis. Se sabe que esto ocurre en las células cromafines , causando tumores neuroendocrinos como el paraganglioma , el carcinoma renal y el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). [ 20 ] Faltan datos de penetrancia para las mutaciones de SDH que causan tumorogénesis, y las guías internacionales sugieren una detección exhaustiva de cualquier portador. [ 21 ] La penetrancia del paraganglioma en mutaciones de pérdida de función de SDH es incompleta y varía según la subunidad. Las mutaciones de SDHB tienen una penetrancia entre el 8% y el 37%, las mutaciones de SDHD tienen una penetrancia entre el 38% y el 64% con algunos efectos de impronta materna, y la penetrancia para las mutaciones de SDHA y SDHC está poco estudiada, pero probablemente entre el 1% y el 30%. [ 22 ] [ 23 ] La SDH de los mamíferos no solo funciona en la generación de energía, sino que también tiene un papel en la detección de oxígeno . La acumulación de succinato debido a una SDH defectuosa puede causar una pseudohipoxia y angiogénesis, las cuales contribuyen a la apariencia distintivamente vascular y característica de "sal y pimienta" del paraganglioma en las imágenes. [ 24 ]

Las mutaciones bialélicas con pérdida de función de SDHA, SDHB, SDHD y SDHAF1, o las mutaciones monoalélicas con pérdida de función de SDHA, pueden causar deficiencia del complejo II mitocondrial . Esta alteración en la fosforilación oxidativa puede provocar el síndrome de Leigh , encefalopatía mitocondrial , atrofia óptica , miopatía y un espectro de enfermedades. Estas manifestaciones pueden variar desde la muerte durante el primer año de vida o en el útero hasta síntomas leves que comienzan en la edad adulta. [ 25 ]

Se observan niveles reducidos de SDH post mortem en los cerebros de pacientes con enfermedad de Huntington , y se han identificado defectos en el metabolismo energético tanto en pacientes con EH presintomáticos como sintomáticos. [ 26 ]

Dado que muchos virus dependen de la actividad de la succinato deshidroginasa como complejo II de la cadena respiratoria de las células humanas, el bloqueo de esta enzima mediante atpenina A5 inhibió el SARS-CoV-2 , el virus del dengue , el virus sincitial respiratorio y el virus de la influenza A con altos índices de selectividad in vitro . [ 27 ]

Véase también

Referencias

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