Activación del enlace carbono-hidrógeno

En química orgánica y química organometálica , la activación del enlace carbono-hidrógeno ( activación C-H ) es un tipo de reacción orgánica en la que un enlace carbono-hidrógeno se rompe y se reemplaza por un enlace C-X (X ≠ H es típicamente un elemento del grupo principal, como carbono , oxígeno o nitrógeno ). Algunos autores restringen aún más el término activación C-H a reacciones en las que un enlace C-H, que generalmente se considera "no reactivo", interactúa con un centro de metal de transición M, lo que resulta en su ruptura y la generación de una especie organometálica con un enlace M-C. El intermedio organometálico resultante de este paso (a veces conocido como paso de activación C-H ) puede luego experimentar reacciones posteriores con otros reactivos, ya sea in situ (lo que a menudo permite que el metal de transición se utilice en cantidad catalítica ) o en un paso separado, para producir el producto funcionalizado . ^{[ 1 ]}

El término alternativo funcionalización C−H se utiliza para describir cualquier reacción que convierte un enlace C−H relativamente inerte en un enlace C−X , independientemente del mecanismo de reacción (o con una actitud agnóstica hacia él). En particular, esta definición no requiere que el enlace C–H escindido interactúe inicialmente con el metal de transición ni que exista un intermedio organometálico en el mecanismo de reacción. ^{[ 2 ]} A diferencia de la variedad organometálica, este tipo más amplio de activación CH se emplea ampliamente en la industria y en la naturaleza. Esta definición más amplia abarca todas las reacciones que se incluirían en la definición restringida de activación C–H dada anteriormente. Sin embargo, también incluye las reacciones de hidroxilación C–H de alcanos catalizadas por hierro que proceden a través del mecanismo de rebote de oxígeno (por ejemplo, las enzimas citocromo P450 y sus análogos sintéticos), en las que no se cree que una especie organometálica esté involucrada en el mecanismo. En otros casos, las especies organometálicas están involucradas indirectamente. Esto ocurre, por ejemplo, con los procesos de inserción C–H catalizados por Rh(II) en los que se genera una especie de carbeno metálico electrófilo y el enlace C–H del hidrocarburo se inserta en el carbono del carbeno sin interacción directa del hidrocarburo con el metal. Otras posibilidades mecanísticas que no implican la ruptura directa del enlace C–H por el metal incluyen (i) la generación de especies arilmetálicas por mecanismo de sustitución aromática electrófila (común para especies electrófilas de Pd, Pt, Au, Hg ), (ii) la ruptura del enlace C–H a través de la abstracción de un átomo de hidrógeno por un radical centrado en O o N, que luego puede reaccionar y sufrir una funcionalización con o sin la formación de un intermedio organometálico (por ejemplo, reacción de Kharasch–Sosnovsky ), y (iii) la desprotonación de C–H en la posición α de un sistema π asistida por la formación inicial de un complejo π con un metal electrófilo para generar una especie organometálica nucleófila (por ejemplo, por complejos de ciclopentadienilhierro ).

A menudo, cuando los autores distinguen entre funcionalización C–H y activación C–H , restringen esta última al sentido estricto. Sin embargo, puede resultar difícil demostrar de forma concluyente la participación o no de una interacción entre el enlace C–H y el metal antes de la ruptura del enlace. Este artículo analiza las reacciones de funcionalización C–H en general, pero con especial atención a la activación C–H en sentido estricto .

Los mecanismos de activación de CH por centros metálicos se pueden clasificar en tres categorías generales:

• (i) Adición oxidativa , en la que un centro metálico de baja valencia se inserta en un enlace carbono-hidrógeno, lo que rompe el enlace y oxida el metal:

L _n M + RH → L _n M(R)(H)

• (ii) Activación electrofílica en la que un metal electrófilo ataca al hidrocarburo, desplazando un protón:

L _n M ⁺ + RH → L _n MR + H ⁺

• Una variante particularmente común de esta categoría, conocida como metalación-desprotonación concertada , implica que una base interna ligada (a menudo un carboxilato, por ejemplo, acetato o pivalato) acepte simultáneamente el protón desplazado de forma intramolecular.

• (iii) Metátesis de enlace sigma , que procede a través de un estado de transición de "cuatro centros" en el que los enlaces se rompen y se forman en un solo paso:

L _n MX + RH → L _n MR + XH

La primera reacción de activación C–H se atribuye a menudo a Otto Dimroth , quien en 1902 informó que el benceno reaccionaba con acetato de mercurio(II) (véase: organomercurio ). Muchos centros metálicos electrófilos experimentan esta reacción tipo Friedel-Crafts. Joseph Chatt observó la adición de enlaces C–H del naftaleno por complejos de Ru(0). ^{[ 3 ]}

Las activaciones de CH asistidas por quelación son frecuentes. Shunsuke Murahashi informó sobre una funcionalización de CH asistida por quelación catalizada por cobalto de 2-fenilisoindolin-1-ona a partir de ( E )-N,1-difenilmetanimina. ^{[ 4 ]}

En 1969, A. E. Shilov informó que el tetracloroplatinato de potasio inducía una mezcla isotópica entre metano y agua pesada . Se propuso que la vía implicaba la unión del metano al Pt(II). En 1972, el grupo de Shilov logró producir metanol y cloruro de metilo en una reacción similar que involucraba una cantidad estequiométrica de tetracloroplatinato de potasio , hexacloroplatinato de potasio catalítico , metano y agua. Debido a que Shilov trabajó y publicó en la Unión Soviética durante la Guerra Fría , su trabajo fue en gran medida ignorado por los científicos occidentales. Este llamado sistema de Shilov es hoy uno de los pocos sistemas catalíticos verdaderos para la funcionalización de alcanos . ^{[ 1 ] [ 5 ]}

En algunos casos, los descubrimientos en la activación de CH se realizaban junto con los de acoplamiento cruzado . En 1969, ^{[ 6 ]} Yuzo Fujiwara informó la síntesis de ( E )-1,2-difeniletileno a partir de benceno y estireno con Pd(OAc) ₂ y Cu(OAc) ₂ , un procedimiento muy similar al del acoplamiento cruzado. En la categoría de adición oxidativa, MLH Green informó en 1970 sobre la inserción fotoquímica de tungsteno (como un complejo Cp ₂ WH ₂ ) en un enlace C–H de benceno ^{[ 7 ]} y George M. Whitesides en 1979 fue el primero en llevar a cabo una activación intramolecular de C–H alifático ^{[ 8 ]}

En 1977, Deno et al. resumieron el estado del arte como: "agentes oxidantes [que] tienen el carácter singular de atacar los alcanos mucho más rápido que los grupos funcionales... son R ₂ NHCl ⁺ con luz o Fe ^II , óxidos de amina y dialquilhidroxilaminas con Fe ^II las hidroxilaciones [de ácido peroxitrifluoroacético] descritas aquí, y multitud de hidroxilaciones microbiológicas." ^{[ 9 ]}

El siguiente avance fue reportado independientemente por dos grupos de investigación en 1982. RG Bergman reportó la primera activación intermolecular C–H mediada por metales de transición de hidrocarburos no activados y completamente saturados por adición oxidativa. Usando un enfoque fotoquímico , la fotólisis de Cp*Ir(PMe ₃ )H ₂ , donde Cp* es un ligando pentametilciclopentadienilo , condujo a la especie coordinativamente insaturada Cp*Ir(PMe ₃ ) que reaccionó por adición oxidativa con ciclohexano y neopentano para formar los complejos hidruroalquilo correspondientes, Cp*Ir(PMe ₃ )HR, donde R = ciclohexilo y neopentilo, respectivamente. ^{[ 10 ]} WAG Graham encontró que los mismos hidrocarburos reaccionan con Cp*Ir(CO) ₂ al ser irradiados para dar los complejos alquilhidruro relacionados Cp*Ir(CO)HR, donde R = ciclohexilo y neopentilo, respectivamente. ^{[ 11 ]} En este último ejemplo, se presume que la reacción procede mediante la adición oxidativa de alcano a un intermedio de iridio(I) de 16 electrones, Cp*Ir(CO), formado por irradiación de Cp*Ir(CO) ₂ .

Se informó sobre la activación y funcionalización selectiva de enlaces C–H de alcanos utilizando un complejo de tungsteno provisto de ligandos pentametilciclopentadienilo , nitrosilo , alilo y neopentilo, Cp*W(NO)(η ³ -alilo)(CH ₂ CMe ₃ ). ^{[ 12 ]}

En un ejemplo que involucra este sistema, el alcano pentano se convierte selectivamente en el halocarbono 1-iodopentano . Esta transformación se logró mediante la termólisis de Cp*W(NO)(η ³ -alilo)(CH ₂ CMe ₃ ) en pentano a temperatura ambiente , lo que resultó en la eliminación de neopentano por un proceso de pseudo-primer orden, generando un intermedio de 16 electrones indetectable electrónicamente y estéricamente insaturado que está coordinado por un ligando η ² - butadieno . La activación intermolecular posterior de una molécula de pentano solvente produce un complejo de 18 electrones que posee un ligando n -pentilo. En un paso separado, la reacción con yodo a −60  °C libera 1-iodopentano del complejo.

Una estrategia para mejorar las reacciones químicas consiste en comprender el mecanismo de reacción subyacente . Se pueden utilizar técnicas espectroscópicas resueltas en el tiempo para seguir la dinámica de la reacción química . Esta técnica requiere un desencadenante para iniciar el proceso, que en la mayoría de los casos es la iluminación del compuesto. Las reacciones fotoiniciadas de complejos de metales de transición con alcanos sirven como sistemas modelo eficaces para comprender la ruptura del enlace C-H fuerte. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

En estos sistemas, la muestra se ilumina con luz ultravioleta, lo que excita el centro metálico y provoca la disociación del ligando. Esta disociación genera un intermedio de 16 electrones , altamente reactivo y deficiente en electrones , con un sitio de coordinación vacante. Esta especie se une a una molécula de alcano, formando un complejo σ (coordinación de un enlace C-H). En un tercer paso, el átomo metálico se inserta en el enlace C-H, rompiéndolo y generando el hidruro metálico alquilo (o arilo).

Los intermedios y su cinética pueden observarse mediante técnicas espectroscópicas resueltas en el tiempo (p. ej., TR- IR , TR- XAS , TR- RIXS ). La espectroscopia infrarroja resuelta en el tiempo (TR-IR) es un método bastante conveniente para observar estos intermedios. Sin embargo, se limita a complejos con ligandos activos en el infrarrojo y es propensa a asignaciones correctas en la escala de femtosegundos debido al enfriamiento vibracional subyacente. Para responder a la pregunta de la diferencia de reactividad para distintos complejos, es necesario investigar su estructura electrónica. Esto puede lograrse mediante espectroscopia de absorción de rayos X (XAS) o dispersión inelástica resonante de rayos X (RIXS). Estos métodos se han utilizado para seguir los pasos de activación del enlace CH con resolución orbital y proporcionar información detallada sobre las interacciones responsables de la ruptura del enlace CH. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

La caracterización completa de la estructura del metano unido a un centro metálico fue publicada por Girolami en 2023: estudios de perturbación isotópica del equilibrio (IPE) con isótopos deuterados mostraron que el metano se une al centro metálico mediante un único puente M···HC; los cambios en las constantes de acoplamiento ^1J _CH indican claramente que la estructura del ligando metano se ve significativamente perturbada en relación con la molécula libre. ^{[ 15 ]}

La activación CH dirigida, asistida por quelación o "guiada" implica grupos directores que influyen en la regio- y estereoquímica. ^{[ 16 ]} Este es el estilo más útil de activación CH en síntesis orgánica. La N,N-dimetilbencilamina experimenta ciclometalación fácilmente por muchos metales de transición. ^{[ 17 ]} Una implementación semipráctica implica grupos directores de coordinación débil, como se ilustra en la reacción de Murai . ^{[ 18 ]}

El mecanismo de las reacciones de activación de CH catalizadas por Pd de la 2-fenilpiridina implica un intermedio metalocíclico. El intermedio se oxida para formar una especie de Pd ^IV , seguida de una eliminación reductiva para formar el enlace C-O y liberar el producto. ^{[ 19 ]}

Borilación

La transformación de enlaces CH en enlaces CB mediante borilación ha sido objeto de una exhaustiva investigación debido a su utilidad en síntesis (por ejemplo, en reacciones de acoplamiento cruzado). John F. Hartwig informó sobre una borilación de arenos y alcanos altamente regioselectiva catalizada por un complejo de rodio. En el caso de los alcanos, se observó una funcionalización terminal exclusiva. ^{[ 20 ]}

Posteriormente, se descubrió que los catalizadores de rutenio tenían mayor actividad y compatibilidad con grupos funcionales. ^{[ 21 ]}

También se han desarrollado otros catalizadores de borilación, incluidos catalizadores basados ​​en iridio, que activan enlaces CH con alta compatibilidad. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

Para obtener más información, consulte borilación .

Aunque los químicos no han logrado desarrollar un proceso comercial para la activación selectiva de metano con CH, dicha reacción es la base de la metanogénesis inversa . En este proceso catalizado ^por níquel, el metano se convierte en el sustituyente _metilo ^de _{la coenzima} M , CH₃SCH₂CH₂SO₃ . ^[ 25 ]

El metano presente de forma natural no se utiliza como materia prima química, a pesar de su abundancia y bajo costo. La tecnología actual hace un uso prodigioso del metano mediante reformado con vapor para producir gas de síntesis , una mezcla de monóxido de carbono e hidrógeno. Este gas de síntesis se utiliza luego en reacciones de Fischer-Tropsch para hacer productos de cadena de carbono más larga o metanol, una de las materias primas químicas industriales más importantes. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Un método interesante para convertir estos hidrocarburos implica la activación de CH. Roy A. Periana , por ejemplo, informó que los complejos que contienen metales de transición tardía, como Pt , Pd , Au y Hg , reaccionan con metano (CH ₄ ) en H ₂ SO ₄ para producir bisulfato de metilo . ^{[ 28 ] [ 29 ]} Sin embargo, el proceso no se ha implementado comercialmente.

Las reacciones de inserción de carbeno catalizadas por rodio se han vuelto enantioselectivas utilizando ligandos carboxilato quirales, en particular el ligando DOSP derivado de prolina. ^{[ 31 ]}

La síntesis total del ácido litospérmico emplea una funcionalización C–H dirigida en la etapa final para obtener un sistema altamente funcionalizado. El grupo director, una imina quiral no racémica, es capaz de realizar una alquilación intramolecular, lo que permite la conversión de la imina en dihidrobenzofurano catalizada por rodio. ^{[ 32 ]}

La sililación C–H enantioselectiva ha surgido como una estrategia útil para introducir estereoquímica bien definida en el silicio o en centros de carbono cercanos. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

La síntesis total de la calotirixina A y B presenta una reacción de acoplamiento cruzado intramolecular catalizada por Pd mediante activación de CH, un ejemplo de activación de CH guiada. El acoplamiento cruzado ocurre entre enlaces arílicos CI y CH para formar un enlace CC. ^{[ 35 ]} La síntesis de un análogo de mescalina emplea la anulación enantioselectiva catalizada por rodio de una imina arílica mediante activación de CH. ^{[ 36 ]}

Un tipo de activación útil del enlace C-H de metales de transición es la isomerización de alquenos . Se reconocen al menos dos mecanismos. Para los hidruros de alqueno-metal, la isomerización puede proceder mediante inserción migratoria , seguida de eliminación de beta-hidruro. Este proceso es la base del desplazamiento de cadena . Otro mecanismo para la isomerización de alquenos es la conversión de un complejo de alqueno en un complejo de alil-hidruro . ^{[ 37 ]}

• activación del enlace carbono-carbono
• Acoplamiento oxidativo del metano
• Acoplamiento deshidrogenativo cruzado [reacción CDC]
• Sistema de Shilov
• Funcionalización CH meta-selectiva

Antes de 2004

• Arndtsen, BA; Bergman, RG; Mobley, TA; Peterson, TH (1995). "Activación selectiva de enlaces carbono-hidrógeno intermoleculares por complejos metálicos sintéticos en solución homogénea". Accounts of Chemical Research . 28 (3): 154– 162. doi : 10.1021/ar00051a009 .
• Crabtree, RH (2001). "Activación y funcionalización de enlaces C–H de alcanos con catalizadores homogéneos de metales de transición: un siglo de progreso, un nuevo milenio en perspectiva". J. Chem. Soc., Dalton Trans . 17 (17): 2437– 2450. doi : 10.1039/B103147N .

2004-7

• Crabtree, RH (2004). "Activación de CH de alcanos organometálicos". J. Organomet. Chem . 689 (24): 4083– 4091. doi : 10.1016/j.jorganchem.2004.07.034 . S2CID 95482372 . 
• Activación organometálica del enlace C–H: Una introducción Alan S. Goldman y Karen I. Goldberg ACS Symposium Series 885, Activation and Functionalization of C–H Bonds, 2004 , 1–43
• Periana, RA; Bhalla, G.; Tenn, WJ; III; Young, KJH; Liu, XY; Mironov, O.; Jones, C.; Ziatdinov, VR (2004). "Perspectivas sobre algunos desafíos y enfoques para el desarrollo de la próxima generación de catalizadores de oxidación selectivos a baja temperatura para la hidroxilación de alcanos basados ​​en la reacción de activación C–H". Journal of Molecular Catalysis A: Chemical . 220 (1): 7– 25. doi : 10.1016/j.molcata.2004.05.036 .
• Lersch, M.Tilset (2005). "Aspectos mecanísticos de la activación C−H por complejos de Pt". Chem. Rev. 105 ( 6): 2471– 2526. doi : 10.1021/cr030710y . PMID 15941220 . , Vedernikov, AN (2007). "Avances recientes en la funcionalización del enlace CH mediada por platino". Curr. Org. Chem . 11 (16): 1401– 1416. doi : 10.2174/138527207782418708 .

2008-2011

• Davies, HML; Manning, JR (2008). "Funcionalización catalítica C–H mediante inserción de metalcarbenoides y nitrenos" . Nature . 451 (7177): 417– 424. Bibcode : 2008Natur.451..417D . doi : 10.1038/nature06485 . PMC 3033428. PMID 18216847 .  
• Boutadla, Y.; Davies, DL; Macgregor, SA; Poblador-Bahamonde, AI (2009). "Mecanismos de activación del enlace C–H: rica sinergia entre computación y experimento" . Dalton Trans . 2009 (30): 5820–5831 . doi : 10.1039/B904967C . PMID 19623381 . 
• Wencel-Delord, J.; Dröge, T.; Liu, F.; Glorius, F. (2011). "Hacia la activación suave del enlace C–H catalizada por metales". Chem. Soc. Rev. 40 (9): 4740– 4761. doi : 10.1039/C1CS15083A . PMID 21666903 . 
• Shulpin, GB (2010). "Mejora de la selectividad en la funcionalización de enlaces C–H: una revisión". Org. Biomol. Chem . 8 (19): 4217– 4228. doi : 10.1039/c004223d . PMID 20593075 . 
• Lyons, TW; Sanford, MS (2010). "Reacciones de funcionalización C–H dirigidas por ligando catalizadas por paladio" . Chem. Rev. 110 ( 2): 1147– 1169. doi : 10.1021/cr900184e . PMC 2836499. PMID 20078038 .  * Balcells, D.; Clot, E.; Eisenstein, O. (2010). "Activación del enlace C–H en especies de metales de transición desde una perspectiva computacional". Chem. Rev. 110 ( 2): 749– 823. doi : 10.1021/cr900315k . PMID 20067255 . 

2012-2015

• Hashiguchi, BG; Bischof, SM; Konnick, MM; Periana, RA (2012). "Diseño de catalizadores para la funcionalización de enlaces C–H no activados basados ​​en la reacción de activación CH". Acc. Chem. Res . 45 (6): 885–898 . doi : 10.1021/ar200250r . PMID 22482496 . 
• Kuhl, N.; Hopkinson, MN; Wencel-Delord, J.; Glorius, F. (2012). "Más allá de los grupos directores: activación CH de arenos simples catalizada por metales de transición". Angew. Chem. Int. Ed . 51 (41): 10236– 10254. doi : 10.1002/anie.201203269 . PMID 22996679 . 
• Wencel-Delord, J.; Glorius, F. (2013). "La activación del enlace C–H permite la rápida construcción y diversificación en etapas avanzadas de moléculas funcionales". Nature Chemistry . 5 (5): 369– 375. Bibcode : 2013NatCh...5..369W . doi : 10.1038/nchem.1607 . PMID 23609086 . 

• Preguntas frecuentes de Bergman en Nature sobre la activación de CH (2007)
• Presentación bibliográfica de Ramtohul en el grupo de Stoltz sobre aplicaciones de activación de CH
• Presentación de PowerPoint sobre el trabajo de John Bercaw
• Centro para la Funcionalización Selectiva de CH