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Retrovirus endógeno

Dendrograma de diversas clases de retrovirus endógenos Los retrovirus endógenos ( ERV ) son elementos virales endógenos en el genoma que se asemejan mucho a los retrovirus y pue...

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Dendrograma de diversas clases de retrovirus endógenos

Los retrovirus endógenos ( ERV ) son elementos virales endógenos en el genoma que se asemejan mucho a los retrovirus y pueden derivarse de ellos . Son abundantes en los genomas de los vertebrados con mandíbulas y comprenden hasta un 5-8% del genoma humano (estimaciones más bajas del 3%). [ 1 ] [ 2 ]

Los ERV son secuencias provirales de herencia vertical y forman una subclase de un tipo de gen llamado transposón , que normalmente puede ser empaquetado y movido dentro del genoma para desempeñar un papel vital en la expresión génica y en la regulación . [ 3 ] [ 4 ] Sin embargo, los ERV carecen de la mayoría de las funciones de los transposones, generalmente no son infecciosos y a menudo son restos genómicos defectuosos del ciclo de replicación retroviral. [ 5 ] [ 6 ] Se distinguen como retroelementos provirales de la línea germinal debido a su integración y retrotranscripción en el genoma nuclear de la célula huésped.

Los investigadores han sugerido que los retrovirus evolucionaron a partir de un tipo de transposón llamado retrotransposón , un elemento de Clase I; [ 7 ] estos genes pueden mutar y, en lugar de moverse a otra ubicación en el genoma, pueden volverse exógenos o patógenos. Esto significa que no todos los ERV pueden haberse originado como una inserción de un retrovirus, sino que algunos pueden haber sido la fuente de la información genética en los retrovirus a los que se asemejan. [ 8 ] Cuando la integración del ADN viral ocurre en la línea germinal, puede dar lugar a un ERV, que posteriormente puede fijarse en el acervo genético de la población huésped. [ 1 ] [ 9 ]

Formación

El ciclo de replicación de un retrovirus implica la inserción ("integración") de una copia de ADN del genoma viral en el genoma nuclear de la célula huésped . La mayoría de los retrovirus infectan células somáticas , pero ocasionalmente también pueden infectar células germinales (células que producen óvulos y espermatozoides). En raras ocasiones, la integración retroviral puede ocurrir en una célula germinal que se desarrolla hasta convertirse en un organismo viable. Este organismo portará el genoma retroviral insertado como parte integral de su propio genoma: un retrovirus endógeno (ERV) que puede ser heredado por su descendencia como un nuevo alelo . Muchos ERV han persistido en el genoma de sus huéspedes durante millones de años. Sin embargo, la mayoría de ellos han adquirido mutaciones inactivadoras durante la replicación del ADN del huésped y ya no son capaces de producir el virus. Los ERV también pueden ser parcialmente escindidos del genoma mediante un proceso conocido como deleción recombinacional, en el que la recombinación entre las secuencias idénticas que flanquean los retrovirus recién integrados da como resultado la eliminación de las regiones internas codificantes de proteínas del genoma viral.

El genoma general de los retrovirus consta de tres genes vitales para la invasión, replicación, escape y propagación de su genoma viral. Estos tres genes son gag (que codifica las proteínas estructurales del núcleo viral ), pol (que codifica la transcriptasa inversa , la integrasa y la proteasa ) y env (que codifica las proteínas de la cubierta del virus). Estas proteínas virales están codificadas como poliproteínas . Para llevar a cabo su ciclo de vida, el retrovirus depende en gran medida de la maquinaria de la célula huésped. La proteasa degrada los enlaces peptídicos de las poliproteínas virales, haciendo que las proteínas individuales sean funcionales. La transcriptasa inversa sintetiza el ADN viral a partir del ARN viral en el citoplasma de la célula huésped antes de que este entre en el núcleo. La integrasa guía la integración del ADN viral en el genoma del huésped. [ 9 ] [ 10 ]

Con el tiempo, el genoma de los ERV no solo adquiere mutaciones puntuales , sino que también se recombina con otros ERV. [ 11 ] Los ERV con una secuencia degradada para el env tienen más probabilidades de propagarse. [ 12 ]

Papel en la evolución genómica

Diagrama que muestra la integración del ADN viral en el genoma del huésped.

Los retrovirus endógenos pueden desempeñar un papel activo en la configuración de los genomas. La mayoría de los estudios en esta área se han centrado en los genomas de humanos y primates superiores, pero otros vertebrados, como ratones y ovejas, también se han estudiado en profundidad. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Las secuencias de repetición terminal larga ( LTR ) que flanquean los genomas de ERV frecuentemente actúan como promotores y potenciadores alternativos , contribuyendo a menudo al transcriptoma mediante la producción de variantes específicas de tejido. Además, las propias proteínas retrovirales se han cooptado para desempeñar nuevas funciones del huésped, particularmente en la reproducción y el desarrollo. La recombinación entre secuencias retrovirales homólogas también ha contribuido a la recombinación genética y a la generación de variación genética. Además, en el caso de efectos potencialmente antagónicos de las secuencias retrovirales, los genes represores han coevolucionado para combatirlos.

Aproximadamente el 90% de los retrovirus endógenos son LTR solitarios, carentes de todos los marcos de lectura abiertos (ORF). Se ha demostrado que los LTR solitarios y los LTR asociados con secuencias retrovirales completas actúan como elementos transcripcionales en genes del huésped. Su rango de acción es principalmente por inserción en las regiones 5' no traducidas (UTR) de genes codificadores de proteínas; sin embargo, se sabe que actúan sobre genes hasta a 70–100 kb de distancia. [ 13 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] La mayoría de estos elementos se insertan en la dirección de sentido (5' a 3') a sus genes correspondientes, pero ha habido evidencia [ 20 ] de LTR que actúan en la dirección antisentido (3' a 5') y como un promotor bidireccional para genes vecinos. [ 21 ] [ 22 ] En algunos casos, el LTR funciona como el promotor principal para el gen.

Por ejemplo, en humanos, la amilasa alfa 1C (AMY1C) tiene una secuencia ERV completa en su región promotora; el LTR asociado confiere expresión específica de la enzima digestiva amilasa en la saliva . [ 23 ] Asimismo, el promotor primario de la N-aciltransferasa de ácidos biliares-CoA:aminoácidos (BAAT), que codifica una enzima integral en el metabolismo biliar, es de origen LTR. [ 18 ] [ 24 ]

La inserción de un LTR ERV-9 solitario podría haber producido un marco de lectura abierto funcional, causando el renacimiento del gen de la GTPasa relacionada con la inmunidad humana (IRGM). [ 25 ] También se ha demostrado que las inserciones de ERV generan sitios de empalme alternativos, ya sea por integración directa en el gen, como en el caso del receptor de la hormona leptina humana, o impulsadas por la expresión de un LTR corriente arriba, como en el caso de la proteína similar a la fosfolipasa A-2. [ 26 ]

Sin embargo, la mayoría de las veces, el LTR funciona como uno de muchos promotores alternativos, a menudo confiriendo expresión específica de tejido relacionada con la reproducción y el desarrollo. De hecho, el 64% de las variantes de transcripción conocidas promovidas por LTR se expresan en tejidos reproductivos. [ 27 ] Por ejemplo, el gen CYP19 codifica la aromatasa P450, una enzima importante para la síntesis de estrógenos, que normalmente se expresa en el cerebro y los órganos reproductores de la mayoría de los mamíferos. [ 18 ] Sin embargo, en primates, una variante transcripcional promovida por LTR confiere expresión a la placenta y es responsable de controlar los niveles de estrógenos durante el embarazo. [ 18 ] Además, la proteína inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), normalmente generalizada, tiene un LTR de la familia ERV-P humana (HERV-P) que actúa como promotor y confiere expresión al testículo y la próstata. [ 28 ] Otras proteínas, como la óxido nítrico sintasa 3 ( NOS3 ), el receptor B de interleucina-2 ( IL-2RB ) y otro mediador de la síntesis de estrógenos, HSD17B1 , también están reguladas alternativamente por LTR que confieren expresión placentaria, pero sus funciones específicas aún no se conocen. [ 24 ] [ 29 ] Se cree que el alto grado de expresión reproductiva es un efecto secundario del método por el cual fueron endogenizados; sin embargo, esto también puede deberse a una falta de metilación del ADN en los tejidos de la línea germinal. [ 24 ]

Un ejemplo de retrovirus endógenos (ERV) que explotan mecanismos celulares es p53 , un gen supresor de tumores (TSG). El daño al ADN y el estrés celular inducen la vía de p53, lo que resulta en apoptosis celular . Mediante inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación, se localizó el treinta por ciento de todos los sitios de unión de p53 dentro de copias de algunas familias de ERV específicas de primates. Un estudio sugirió que esto beneficia a los retrovirus porque el mecanismo de p53 proporciona una rápida inducción de la transcripción, lo que conduce a la salida del ARN viral de la célula huésped. [ 7 ]

Supresión (genes de dedos de zinc)

La inserción de ERV o elementos ERV en regiones génicas del ADN del huésped, o la sobreexpresión de sus variantes transcripcionales, tiene un potencial mucho mayor para producir efectos perjudiciales que positivos. Su aparición en el genoma ha generado una dinámica coevolutiva que proliferó la duplicación y expansión de genes represores. El ejemplo más claro de esto es la rápida duplicación y proliferación de genes de dedos de zinc en tándem en los genomas de mamíferos. [ 30 ]

Los genes con dedos de zinc, en particular aquellos que incluyen un dominio KRAB (caja asociada a Krüppel) , existen en un elevado número de copias en los genomas de vertebrados, y su rango de funciones se limita a roles transcripcionales. [ 30 ] Sin embargo, se ha demostrado en mamíferos que la diversificación de estos genes se debió a múltiples eventos de duplicación y fijación en respuesta a nuevas secuencias retrovirales o a sus copias endógenas para reprimir su transcripción. [ 19 ]

Supresión (inmunohaplotipos)

La inserción de ERV y sus respectivos LTR tiene el potencial de inducir reordenamientos cromosómicos debido a la recombinación entre secuencias virales en loci intercromosómicos. Se ha demostrado que estos reordenamientos inducen duplicaciones y deleciones génicas que contribuyen en gran medida a la plasticidad del genoma y cambian drásticamente la dinámica de la función génica. [ 31 ] Además, los retroelementos en general son muy prevalentes en familias de genes de mamíferos de rápida evolución cuya función está relacionada principalmente con la respuesta al estrés y a los estímulos externos. [ 18 ] En particular, tanto los genes MHC de clase I como de clase II humanos tienen una alta densidad de elementos HERV en comparación con otras familias de genes multilocus. [ 26 ]

Se ha demostrado que los HERV han contribuido a la formación de bloques de duplicación extensa que conforman la familia de genes del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase 1. [ 32 ] Más específicamente, los HERV ocupan principalmente regiones dentro y entre los puntos de ruptura de estos bloques, lo que sugiere que eventos de duplicación y deleción considerables, típicamente asociados con entrecruzamiento desigual, facilitaron su formación. [ 33 ] La generación de estos bloques, heredados como inmunohaplotipos, actúa como un polimorfismo protector contra una amplia gama de antígenos que pueden haber dotado a los humanos de una ventaja sobre otros primates. [ 32 ]

Placentas

El ejemplo mejor caracterizado de expresión de proteínas placentarias no proviene de un gen huésped promovido alternativamente, sino de una cooptación completa de una proteína retroviral. Las proteínas env fusogénicas retrovirales, que desempeñan un papel en la entrada del virión en la célula huésped, han tenido un impacto importante en el desarrollo de la placenta de los mamíferos . En los mamíferos, las proteínas env intactas llamadas sincitinas son responsables de la formación y función de los sincitiotrofoblastos . [ 15 ] Estas células multinucleadas son las principales responsables de mantener el intercambio de nutrientes y separar al feto del sistema inmunitario de la madre. [ 15 ] Se ha sugerido que la selección y fijación de estas proteínas para esta función han jugado un papel crítico en la evolución de la viviparidad . [ 34 ]

Se ha sugerido que la característica de las placentas como órganos evolutivamente muy distintos entre diferentes especies resulta de la cooptación de potenciadores de ERV. Las mutaciones reguladoras, en lugar de las mutaciones en genes que codifican hormonas y factores de crecimiento , respaldan la evolución conocida de la morfología placentaria, especialmente porque la mayoría de los genes de hormonas y factores de crecimiento se expresan en respuesta al embarazo, no durante el desarrollo placentario. [ 35 ]

Los investigadores estudiaron el panorama regulatorio del desarrollo placentario entre la rata y el ratón, dos especies estrechamente relacionadas. Para ello, mapearon todos los elementos reguladores de las células madre del trofoblasto (CMT) de la rata y los compararon con sus ortólogos en las CMT del ratón. Se estudiaron las CMT porque reflejan las células iniciales que se desarrollan en la placenta fetal. A pesar de sus similitudes tangibles, las regiones potenciadoras y reprimidas fueron en su mayoría específicas de cada especie. Sin embargo, la mayoría de las secuencias promotoras se conservaron entre el ratón y la rata. En conclusión, los investigadores propusieron que los ERV influyen en la evolución placentaria específica de cada especie mediante la mediación del crecimiento placentario, la inmunosupresión y la fusión celular . [ 35 ]

Papel en la enfermedad

La mayoría de los ERV que se encuentran en los genomas de los vertebrados son antiguos, inactivados por mutación y han alcanzado la fijación genética en sus especies hospedadoras. Por estas razones, es extremadamente improbable que tengan efectos negativos en sus hospedadores, excepto en circunstancias excepcionales. Sin embargo, es evidente, a partir de estudios en aves y mamíferos no humanos, como ratones, gatos y koalas , que los ERV más jóvenes (es decir, integrados más recientemente) pueden estar asociados con enfermedades. [ 36 ] El número de ERV activos en el genoma de los mamíferos está inversamente relacionado con su tamaño corporal, lo que sugiere una contribución a la paradoja de Peto a través de la patogénesis del cáncer. [ 37 ] Esto ha llevado a los investigadores a proponer un papel para los ERV en varias formas de cáncer humano y enfermedades autoinmunes , aunque falta evidencia concluyente. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

Trastornos neurológicos

En humanos, se ha propuesto que los ERV están involucrados en la esclerosis múltiple (EM). Se ha informado una asociación específica entre la EM y el gen ERVWE1 , o "sincitina", que se deriva de una inserción de ERV, junto con la presencia de un "retrovirus asociado a la EM" (MSRV), en pacientes con la enfermedad. [ 42 ] [ 43 ] Los HERV también se han implicado en la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ) [ 44 ] y la adicción. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

En 2004 se informó que los anticuerpos contra los HERV se encontraron con mayor frecuencia en el suero de personas con esquizofrenia . Además, el líquido cefalorraquídeo de personas con esquizofrenia de inicio reciente contenía niveles de un marcador retroviral, la transcriptasa inversa , cuatro veces superiores a los de los sujetos de control. [ 48 ] Los investigadores continúan estudiando una posible relación entre los HERV y la esquizofrenia, con la posibilidad adicional de que una infección desencadenante induzca la esquizofrenia . [ 49 ]

Inmunidad

Se ha descubierto que los ERV están asociados a enfermedades no solo a través de relaciones causantes de enfermedades, sino también a través de la inmunidad. La frecuencia de ERV en LTR probablemente se correlaciona con adaptaciones virales para aprovechar las vías de señalización inmune que promueven la transcripción y replicación viral. Un estudio realizado en 2016 investigó el beneficio del ADN viral antiguo integrado en un huésped a través de redes de regulación genética inducidas por interferones , una rama de la inmunidad innata. [ 50 ] Estas citocinas son las primeras en responder a la infección viral y también son importantes en la inmunovigilancia de células malignas. [ 51 ] Se predice que los ERV actúan como elementos cis-reguladores, pero gran parte de las consecuencias adaptativas para ciertas funciones fisiológicas aún se desconocen. Hay datos que respaldan el papel general de los ERV en la regulación de la respuesta humana al interferón (IFN), específicamente al interferón gamma (IFN-G). Por ejemplo, se encontró que los genes estimulados por IFN estaban enriquecidos en gran medida con ERV unidos por el transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1) y/o el factor regulador del interferón (IRF1) en macrófagos CD14+ . [ 1 ]

Los HERV también desempeñan diversas funciones que influyen en la respuesta inmunitaria innata humana , ya que algunas secuencias activan el sistema y otras lo suprimen. Asimismo, pueden proteger contra infecciones retrovirales exógenas: los transcritos similares a virus pueden activar receptores de reconocimiento de patrones , y las proteínas pueden interferir con retrovirus activos. Se ha demostrado que una proteína gag de HERV-K(HML2) se mezcla con la proteína Gag del VIH, lo que dificulta la formación de la cápside del VIH. [ 52 ]

Regulación genética

Otra idea propuesta fue que los ERV de la misma familia desempeñaban un papel en el reclutamiento de múltiples genes en la misma red de regulación. Se descubrió que MER41 proporcionaba una mejora regulatoria redundante adicional a los genes ubicados cerca de los sitios de unión de STAT1. [ 1 ]

Función en la medicina

Retrovirus endógeno porcino

Para los humanos, los retrovirus endógenos porcinos (PERV) representan una preocupación al utilizar tejidos y órganos porcinos en xenotrasplantes, el trasplante de células, tejidos y órganos vivos de un organismo de una especie a un organismo de una especie diferente. Aunque los cerdos son generalmente los donantes más adecuados para tratar enfermedades de órganos humanos debido a razones prácticas, financieras, de seguridad y éticas, [ 50 ] los PERV no se podían eliminar previamente de los cerdos, debido a su capacidad viral para integrarse en el genoma del huésped y transmitirse a la descendencia del huésped. Esto cambió en 2017 cuando un laboratorio, utilizando CRISPR-Cas9 , eliminó los 62 retrovirus del genoma del cerdo. [ 53 ] Las consecuencias de la transmisión entre especies siguen sin explorarse y tienen un potencial peligroso. [ 54 ]

Los investigadores han indicado que la infección de tejidos humanos por PERV es muy posible, especialmente en individuos inmunodeprimidos. Un estado de inmunosupresión podría permitir una replicación más rápida y persistente del ADN viral, y posteriormente tendría menos dificultad para adaptarse a la transmisión de persona a persona. Si bien los patógenos infecciosos conocidos presentes en el órgano/tejido del donante pueden eliminarse mediante la cría de rebaños libres de patógenos, pueden existir retrovirus desconocidos en el donante. Estos retrovirus suelen ser latentes y asintomáticos en el donante, pero pueden activarse en el receptor. Algunos ejemplos de virus endógenos que pueden infectar y multiplicarse en células humanas provienen de babuinos (BaEV), gatos (RD114) y ratones. [ 50 ]

Existen tres clases diferentes de PERV: PERV-A, PERV-B y PERV-C. PERV-A y PERV-B son politrópicos y pueden infectar células humanas in vitro, mientras que PERV-C es ecotrópico y no se replica en células humanas. Las principales diferencias entre las clases radican en el dominio de unión al receptor de la proteína env y en los LTR que influyen en la replicación de cada clase. PERV-A y PERV-B presentan LTR con repeticiones en la región U3 . Sin embargo, PERV-A y PERV-C muestran LTR sin repeticiones. Los investigadores descubrieron que los PERV en cultivo se adaptaban activamente a la estructura repetitiva de su LTR para igualar el mejor rendimiento de replicación que una célula huésped pudiera realizar. Al final de su estudio, los investigadores concluyeron que el LTR de PERV sin repeticiones evolucionó a partir del LTR con repeticiones. Esto probablemente ocurrió por mutación insercional y se demostró mediante el uso de datos sobre LTR y env /Env. Se cree que la generación de LTR sin repetición podría reflejar un proceso de adaptación del virus, que pasa de un estilo de vida exógeno a uno endógeno. [ 55 ]

Un estudio clínico realizado en 1999 analizó a 160 pacientes tratados con diferentes tejidos porcinos vivos y no observó evidencia de infección persistente por PERV en el 97% de los pacientes de quienes se disponía de una cantidad suficiente de ADN para la amplificación de secuencias de PERV mediante PCR. Este estudio concluyó que los estudios retrospectivos tienen limitaciones para determinar la verdadera incidencia de la infección o los síntomas clínicos asociados. Sugirió el uso de ensayos prospectivos con un seguimiento riguroso que proporcionarían una evaluación más completa y detallada de la posible transmisión de PERV entre especies y una comparación de los diferentes tipos de PERV. [ 56 ]

Retrovirus endógenos humanos

Los HERV constituyen una parte significativa del genoma humano , con aproximadamente 98 000 elementos y fragmentos ERV que representan entre el 5 % y el 8 %. [ 1 ] Según un estudio publicado en 2005, no se había identificado ningún HERV capaz de replicarse; todos parecían ser defectuosos, conteniendo deleciones importantes o mutaciones sin sentido (excepto en el caso de HERV-K) . Esto se debe a que la mayoría de los HERV son simplemente vestigios de virus originales, que se integraron por primera vez hace millones de años. El análisis de las integraciones de HERV está en curso como parte del Proyecto 100 000 Genomas . [ 57 ]

Un estudio de 2023 encontró que el HERV puede despertarse de estados latentes y contribuir al envejecimiento , lo cual podría bloquearse con anticuerpos neutralizantes . [ 58 ] [ 59 ]

Los HERV se descubrieron originalmente cuando se analizaron bibliotecas genómicas humanas en condiciones de baja rigurosidad utilizando sondas de retrovirus animales o mediante el uso de oligonucleótidos con similitud a secuencias virales. [ 1 ]

Clasificación

Los HERV se clasifican según sus homologías con los retrovirus animales. Las familias pertenecientes a la Clase I son similares en secuencia a los gammaretrovirus (tipo C) y épsilonretrovirus (tipo E) de mamíferos. Las familias pertenecientes a la Clase II muestran homología con los betaretrovirus (tipo B) y deltaretrovirus (tipo D) de mamíferos. Las familias pertenecientes a la Clase III son similares a los virus espumosos . Para todas las clases, si las homologías aparecen bien conservadas en los genes gag , pol y env , se agrupan en una superfamilia . Se sabe que existen más familias de Clase I. [ 1 ] [ 11 ] Las familias en sí mismas se nombran de una manera menos uniforme, con una mezcla de nombres basados ​​en un retrovirus exógeno, el ARNt de cebado ( HERV-W , HERV-K ), o algún gen vecino (HERV-ADP), número de clon (HERV-S71), o algún motivo de aminoácidos (HERV-FRD). Una nomenclatura propuesta tiene como objetivo limpiar los estándares a veces parafiléticos. [ 6 ]

Origen

En algún momento de la evolución humana, los progenitores exógenos de HERV se insertaron en las células germinales y luego se replicaron junto con los genes del huésped, utilizando y explotando los mecanismos celulares de este. Debido a su estructura genómica distintiva, los HERV fueron sometidos a múltiples rondas de amplificación y transposición, lo que condujo a una distribución más amplia del ADN retroviral. [ 1 ]

Sin embargo, una familia de virus ha estado activa desde la divergencia entre humanos y chimpancés . Esta familia, denominada HERV-K (HML2), representa menos del 1 % de los elementos HERV, pero es una de las más estudiadas. Existen indicios de que incluso ha estado activa en los últimos cientos de miles de años; por ejemplo, algunos individuos humanos portan más copias de HML2 que otros. [ 60 ]

Tradicionalmente, las estimaciones de edad de los HERV se obtienen mediante la datación LTR , que funciona comparando los LTR 5' y 3' de un HERV; sin embargo, este método solo es relevante para HERV de longitud completa. Un método reciente, llamado datación transversal, [ 61 ] utiliza variaciones dentro de un solo LTR para estimar las edades de las inserciones de HERV. Este método es más preciso en la estimación de edades de HERV y puede utilizarse para cualquier inserción de HERV. La datación transversal se ha utilizado para sugerir que dos miembros de HERV-K (HML2), HERV-K106 y HERV-K116, estuvieron activos en los últimos 800 000 años y que HERV-K106 pudo haber infectado a los humanos modernos hace 150 000 años. [ 62 ] Sin embargo, la ausencia de miembros infecciosos conocidos de la familia HERV-K (HML2) y la falta de elementos con un potencial de codificación completo dentro de la secuencia del genoma humano publicada sugieren a algunos que es menos probable que la familia esté activa en la actualidad. En 2006 y 2007, investigadores que trabajaban de forma independiente en Francia y Estados Unidos recrearon versiones funcionales de HERV-K (HML2). [ 63 ] [ 64 ]

Expresión de proteínas HERV

La expresión de HERV-K, una familia biológicamente activa de HERV, produce proteínas que se encuentran en la placenta. Además, la expresión de los genes de la envoltura de HERV-W ( ERVW-1 , archivado el 19/09/2013 en Wayback Machine ) y HERV-FRD ( ERVFRD-1, archivado el 26/10/2012 en Wayback Machine ) produce sincitinas que son importantes para la generación de la capa de células del sincitiotrofoblasto durante la placentogénesis al inducir la fusión célula-célula. [ 65 ] El Comité de Nomenclatura de Genes de HUGO (HGNC) aprueba los símbolos genéticos para los ERV humanos transcritos. [ 66 ]

Impacto funcional

MER41.AIM2 es un HERV que regula la transcripción de AIM2 (Absent in Melanoma 2), el cual codifica un sensor de ADN citosólico extraño. Este actúa como un sitio de unión para AIM2, lo que significa que es necesario para la transcripción de AIM2. Los investigadores demostraron esto eliminando MER41.AIM2 en células HeLa mediante CRISPR/Cas9, lo que resultó en un nivel indetectable de transcripción de AIM2 en las células HeLa modificadas. Las células de control, que aún contenían el ERV MER41.AIM2, presentaban cantidades normales de transcripción de AIM2. En términos de inmunidad, los investigadores concluyeron que MER41.AIM2 es necesario para una respuesta inflamatoria a la infección. [ 67 ]

Activación por virus exógenos

Numerosas evidencias indican que los HERV pueden reactivarse mediante infecciones virales, tales como:

Diversos estudios han demostrado que el VEB es capaz de transactivar la expresión de la proteína Env HERV-K18, normalmente inactiva, por ejemplo, interactuando con linfocitos B en reposo a través del receptor CD21 . Estudios posteriores revelaron que el mecanismo de transactivación depende de la expresión del principal transactivador génico tardío del VEB, EBNA-2 . Un análisis exhaustivo completó el panorama, identificando la proteína de membrana latente LMP-2A del VEB como una candidata fuerte para la transactivación de HERV-K18. También se ha informado que HERV-K18 posee actividad de superantígeno (es decir, activación policlonal de linfocitos T y B independientemente de la especificidad de su receptor de antígeno). [ 69 ]

También se ha demostrado que la unión in vitro de la proteína gp350 del VEB provocó la activación de MSRV env y sincitina-1 en células B, monocitos, macrófagos y astrocitos, células implicadas en la patogénesis de la esclerosis múltiple . [ 70 ] Los monocitos, especialmente tras su diferenciación en macrófagos, parecieron ser los más sensibles a EBVgp350, expresando niveles aún mayores de HERV-W env que las células B. Este hallazgo concuerda con otro estudio que demostró que, durante la mononucleosis infecciosa, el VEB promovió la mayor activación de la expresión de HERV-W/MSRV en monocitos en comparación con otros tipos de células sanguíneas. [ 71 ]

Respuesta inmunitaria a los HERV

A pesar de haber sido integrados en los genomas de los vertebrados durante millones de años, los ERV representan una etapa intermedia entre los virus exógenos y el genoma del huésped; se sugiere que la tolerancia inmunológica a las proteínas y péptidos derivados de HERV es imperfecta debido al silenciamiento epigenético de HERV en el timo y la médula ósea, lo que impide la eliminación de todas las células T y B específicas de HERV. [ 72 ] Como evidencia de esto, la inmunización de primates no humanos con antígenos derivados de ERV generó una respuesta robusta de células T citotóxicas polifuncionales , así como altos títulos de anticuerpos. Según estudios filogenéticos, entre las 30 familias de HERV existentes en el genoma humano, los elementos HERV-K (HML-2) que se integraron más recientemente son las formas más intactas y biológicamente activas. [ 69 ] Se ha descubierto que HERV-K env y HERV-H env , considerados una nueva clase de antígenos asociados a tumores, promueven fuertes respuestas de células T citotóxicas en pacientes con varios tipos de cáncer. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] .

A nivel de la detección inmunitaria innata de ácidos nucleicos, ARN monocatenario ( ARNmc ) y ARN bicatenario

Los ARN bicatenarios ( dsRNA ) derivados de retrovirus endógenos son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRR).

Los ARN monocatenarios pueden ser detectados por los receptores tipo Toll TLR-7 y TLR-8 , lo que resulta en la secreción de IFN-α por las células dendríticas (CD) y los macrófagos estimulados , lo cual se observó para los ARN monocatenarios derivados del VIH-1 . [ 75 ]

Los ARN bicatenarios ( dsRNA) podrían ser uno de los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) de ácidos nucleicos más inmunogénicos, ya que no se encuentran en las células en estado normal. El dsRNA derivado de HERV puede ser reconocido por TLR-3 , RIG-I y MDA5 ; se sabe que RIG-I y MDA5 inducen una respuesta de IFN de tipo I. [ 75 ] [ 76 ]

Cuando se retrotranscriben en ADN, los retrovirus pueden ser detectados por la vía de la sintasa de guanosina monofosfato cíclico (GMP)-adenosina monofosfato (AMP) -estimulador de genes de interferón (cGAS-STING) , lo que conduce a la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) y el factor regulador de IFN 3 (IRF3), que a su vez desencadenan una respuesta de IFN de tipo I. El ADN bicatenario también podría ser detectado por el activador dependiente de ADN de factores reguladores de IFN (DAI); los híbridos ADN:ARN podrían ser reconocidos por TLR-9 [ 75 ].

El reconocimiento de ácidos nucleicos a través de los PRR proporciona una estrategia muy eficiente para combatir las infecciones virales, al mismo tiempo que expone al huésped a un riesgo debido a la posibilidad de reconocer ácidos nucleicos propios y promover la autoinmunidad . [ 75 ] No es sorprendente que se haya encontrado que los HERV están asociados con diferentes enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la esclerosis múltiple , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , el lupus eritematoso sistémico (LES) , la artritis reumatoide (AR) y el síndrome de Sjögren (SS) . [ 69 ]

A nivel proteico, se ha demostrado una interacción directa entre los TLR y ciertas proteínas HERV. Por ejemplo, se descubrió que la unidad de superficie de HERV-W Env (también conocida como elemento retroviral asociado a la esclerosis múltiple (MSRV) env) se une a TLR4 y CD14 , estimulando la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β , IL-6 y TNFα . HERV-W Env puede desencadenar un proceso de maduración en células dendríticas humanas , dotándolas de la capacidad de sustentar una diferenciación de células Th de tipo Th1 . [ 77 ]

Los estudios inmunológicos han mostrado cierta evidencia de respuestas inmunitarias de células T contra los HERV en individuos infectados por el VIH. [ 78 ] La hipótesis de que el VIH induce la expresión de HERV en las células infectadas por el VIH llevó a la propuesta de que una vacuna dirigida a los antígenos HERV podría eliminar específicamente las células infectadas por el VIH. La ventaja potencial de este nuevo enfoque es que, al utilizar antígenos HERV como marcadores indirectos de células infectadas por el VIH, podría sortear la dificultad inherente a la focalización directa de antígenos del VIH notoriamente diversos y de rápida mutación. [ 78 ]

En el cáncer, la reactivación de secuencias retrovirales endógenas y otros elementos transponibles también puede estimular las vías inmunitarias innatas mediante un mecanismo conocido como “mimetismo viral”. La expresión de ARN derivados de ERV se ha asociado con la activación de sensores de ARN citosólicos como RIG-I y MDA5 , la señalización de interferón, la infiltración de células inmunitarias y el aumento de la antigenicidad tumoral. [ 79 ] [ 80 ] Por lo tanto, se ha propuesto la activación de ERV como un biomarcador de respuesta a la inmunoterapia y como un objetivo terapéutico potencial mediante estrategias de reactivación epigenética.

Técnicas para la caracterización de ERV

Secuenciación del genoma completo

Ejemplo: Se secuenció completamente un aislado de PERV de minicerdo de origen chino , PERV-A-BM, junto con diferentes razas y líneas celulares para comprender su variación genética y evolución. El número observado de sustituciones de nucleótidos entre las diferentes secuencias genómicas ayudó a los investigadores a determinar una edad estimada de integración de PERV-A-BM en el genoma de su huésped, la cual resultó ser de una edad evolutiva anterior a la de los aislados de cerdos de origen europeo. [ 54 ]

Inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación (ChIP-seq)

Esta técnica se utiliza para encontrar marcas de histonas indicativas de promotores y potenciadores, que son sitios de unión para proteínas del ADN, y regiones reprimidas y trimetilación. [ 35 ] Se ha demostrado que la metilación del ADN es vital para mantener el silenciamiento de los ERV en células somáticas de ratón, mientras que las marcas de histonas son vitales para el mismo propósito en células madre embrionarias (CME) y la embriogénesis temprana. [ 7 ]

Aplicaciones

Construcción de filogenias

Debido a que la mayoría de los HERV no tienen función, son selectivamente neutros y son muy abundantes en los genomas de los primates, sirven fácilmente como marcadores filogenéticos para el análisis de ligamiento. Se pueden aprovechar comparando los polimorfismos del sitio de integración o las secuencias de nucleótidos provirales en evolución de los ortólogos. Para estimar cuándo ocurrió la integración, los investigadores utilizaron distancias de cada árbol filogenético para encontrar la tasa de evolución molecular en cada locus particular. También es útil que los ERV sean abundantes en los genomas de muchas especies (es decir, plantas, insectos, moluscos, peces, roedores, mascotas domésticas y ganado) y la aplicación de este enfoque de ERV se puede utilizar para responder a una variedad de preguntas filogenéticas. [ 9 ]

Determinación de la edad del provirus y los momentos de los eventos de separación de especies.

Esto se logra comparando los diferentes HERV de distintos periodos evolutivos. Por ejemplo, este estudio se realizó con diferentes hominoideos, desde humanos hasta simios y monos. Esto es difícil de hacer con los PERV debido a la gran diversidad presente. [ 55 ]

Investigación adicional

Variabilidad epigenética

Los investigadores podrían analizar epigenomas y transcriptomas individuales para estudiar la reactivación de elementos transponibles latentes mediante liberación epigenética y sus posibles asociaciones con enfermedades humanas, así como explorar las especificidades de las redes reguladoras de genes. [ 7 ]

Problemas inmunológicos del xenotrasplante

Se sabe poco sobre una forma eficaz de superar el rechazo hiperagudo (HAR), que se produce tras la activación del complemento iniciada por anticuerpos xenorreactivos que reconocen antígenos galactosil-alfa1-3galatosil (alfa-Gal) en el epitelio del donante. [ 50 ]

Factores de riesgo de los HERV en la terapia génica

Dado que los retrovirus pueden recombinarse entre sí y con otras secuencias de ADN endógenas, sería beneficioso para la terapia génica explorar los riesgos potenciales que pueden causar los HERV, si los hubiera. Además, esta capacidad de recombinación de los HERV puede manipularse para la integración dirigida mediante la inclusión de secuencias de HERV en vectores retrovirales. [ 1 ]

expresión del gen HERV

Los investigadores creen que el ARN y las proteínas codificadas por los genes HERV deben seguir explorándose para determinar su posible función en la fisiología celular y en condiciones patológicas. Estos estudios examinarían y definirían con mayor profundidad la importancia biológica de las proteínas sintetizadas. [ 1 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Belshaw R, Pereira V, Katzourakis A, Talbot G, Paces J, Burt A, Tristem M (abril de 2004). "Reinfección a largo plazo del genoma humano por retrovirus endógenos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (14): 4894– 4899. Bibcode : 2004PNAS..101.4894B . doi : 10.1073 / pnas.0307800101 . PMC 387345. PMID 15044706 .  
  2. ↑ Nelson PN, Hooley P, Roden D, Davari Ejtehadi H, Rylance P, Warren P, et al. (octubre de 2004). "Retrovirus endógenos humanos: ¿elementos transponibles con potencial?" . Clinical and Experimental Immunology . 138 (1): 1– 9. doi : 10.1111/j.1365-2249.2004.02592.x . PMC 1809191 . PMID 15373898 .   
  3. ↑ Khodosevich K, Lebedev Y, Sverdlov E (octubre de 2002). " Retrovirus endógenos y evolución humana" . Genómica comparativa y funcional . 3 (6): 494– 498. doi : 10.1002/cfg.216 . PMC 2448423. PMID 18629260 .  
  4. ↑ Kim FJ, Battini JL, Manel N, Sitbon M (enero de 2004). "Surgimiento de retrovirus vertebrados y captura de envoltura" . Virology . 318 (1): 183– 191. doi : 10.1016/j.virol.2003.09.026 . PMID 14972546 . 
  5. ↑ Stoye JP, Boeke JD (1997). «Retrotransposones, retrovirus endógenos y la evolución de los retroelementos» . Retrovirus . Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press. pág. 343. ISBN  9780879695712. PMID 21433351 . NBK19468 . Consultado el 22-02-2021 . 
  6. 1 2 Gifford RJ, Blomberg J, Coffin JM, Fan H, Heidmann T, Mayer J, et al. (agosto de 2018). " Nomenclatura para loci de retrovirus endógenos (ERV)" . Retrovirology . 15 (1) 59. doi : 10.1186/s12977-018-0442-1 . PMC 6114882. PMID 30153831 .   
  7. 1 2 3 4 Rebollo R, Romanish MT, Mager DL (2012-01-01). "Elementos transponibles: una fuente abundante y natural de secuencias reguladoras para genes del huésped". Annual Review of Genetics . 46 (1): 21– 42. doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155621 . PMID 22905872 . 
  8. ↑ Cotton, J. (2001). "Retrovirus a partir de retrotransposones" . Genome Biology . 2 (2) reports0006: 6. doi : 10.1186/gb-2001-2-2-reports0006 . Parece que la transición de retrotransposón no viral a retrovirus ha ocurrido de forma independiente al menos ocho veces, y la fuente del gen de la envoltura responsable de la capacidad infecciosa ahora se puede rastrear a un virus en al menos cuatro de estos casos. Esto sugiere que , potencialmente, cualquier retrotransposón LTR puede convertirse en un virus a través de la adquisición de genes virales existentes.
  9. 1 2 3 Johnson WE, Coffin JM (agosto de 1999). "Construcción de filogenias de primates a partir de secuencias de retrovirus antiguos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (18): 10254– 10260. Bibcode : 1999PNAS...9610254J . doi : 10.1073/pnas.96.18.10254 . PMC 17875. PMID 10468595 .  
  10. ↑ Fujiwara T, Mizuuchi K (agosto de 1988). "Integración del ADN retroviral: estructura de un intermediario de integración". Cell . 54 ( 4): 497– 504. doi : 10.1016/0092-8674(88)90071-2 . PMID 3401925. S2CID 37801365 .  
  11. 1 2 Vargiu L, Rodríguez-Tomé P, Sperber GO, Cadeddu M, Grandi N, Blikstad V, et al. (Enero de 2016). "Clasificación y caracterización de retrovirus endógenos humanos; las formas en mosaico son comunes" . Retrovirología . 13 7.doi : 10.1186/s12977-015-0232- y . PMC 4724089 . PMID 26800882 .   
  12. ↑ Magiorkinis G, Gifford RJ, Katzourakis A, De Ranter J, Belshaw R (mayo de 2012). "Los retrovirus endógenos sin Env son superpropagadores genómicos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (19): 7385– 7390. doi : 10.1073/pnas.1200913109 . PMC 3358877. PMID 22529376 .  
  13. 1 2 Li J, Akagi K, Hu Y, Trivett AL, Hlynialuk CJ, Swing DA, et al. (mayo de 2012). " Los retrovirus endógenos del ratón pueden desencadenar la terminación transcripcional prematura a distancia" . Genome Research . 22 (5): 870– 884. doi : 10.1101/gr.130740.111 . PMC 3337433. PMID 22367191 .   
  14. ↑ Spencer TE, Palmarini M (2012). "Retrovirus endógenos de ovejas: un sistema modelo para comprender la adaptación fisiológica a un genoma de rumiantes en evolución" . The Journal of Reproduction and Development . 58 (1): 33–37 . doi : 10.1262/jrd.2011-026 . PMID 22450282 . 
  15. 1 2 3 Black SG, Arnaud F, Palmarini M, Spencer TE (octubre de 2010). "Retrovirus endógenos en la diferenciación del trofoblasto y el desarrollo placentario" . American Journal of Reproductive Immunology . 64 (4): 255– 264. doi : 10.1111/j.1600-0897.2010.00860.x . PMC 4198168. PMID 20528833 .  
  16. ↑ Ryan FP (diciembre de 2004). " Retrovirus endógenos humanos en la salud y la enfermedad: una perspectiva simbiótica" . Journal of the Royal Society of Medicine . 97 (12): 560– 565. doi : 10.1177/014107680409701202 . PMC 1079666. PMID 15574851 .  
  17. ↑ Pi W, Zhu X, Wu M, Wang Y, Fulzele S, Eroglu A, et al. (julio de 2010). "Función de largo alcance de un retrotransposón intergénico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (29): 12992– 12997. Bibcode : 2010PNAS..10712992P . doi : 10.1073/pnas.1004139107 . PMC 2919959. PMID 20615953 .   
  18. 1 2 3 4 5 van de Lagemaat LN, Landry JR, Mager DL, Medstrand P (octubre de 2003). "Los elementos transponibles en mamíferos promueven la variación regulatoria y la diversificación de genes con funciones especializadas". Trends in Genetics . 19 (10): 530– 536. doi : 10.1016/j.tig.2003.08.004 . PMID 14550626 . 
  19. 1 2 Kovalskaya E, Buzdin A, Gogvadze E, Vinogradova T, Sverdlov E (marzo de 2006). "Los sitios de inicio de transcripción LTR retrovirales endógenos humanos funcionales se encuentran entre las regiones R y U5" . Virology . 346 (2): 373–378 . doi : 10.1016/j.virol.2005.11.007 . PMID 16337666 . 
  20. ↑ Hata K, Okano M, Lei H, Li E (abril de 2002). "Dnmt3L coopera con la familia Dnmt3 de metiltransferasas de ADN de novo para establecer improntas maternas en ratones". Development . 129 (8): 1983–1993 . doi : 10.1242/dev.129.8.1983 . PMID 11934864 . 
  21. ^ Dunn CA, Romanish MT, Gutierrez LE, van de Lagemaat LN, Mager DL (febrero de 2006). "Transcripción de dos genes humanos de un promotor de retrovirus endógeno bidireccional". Gen.​ 366 (2): 335– 342. doi : 10.1016/j.gene.2005.09.003 . PMID 16288839 . 
  22. ↑ Gogvadze E, Stukacheva E, Buzdin A, Sverdlov E (junio de 2009). "Modulación específica humana de la actividad transcripcional proporcionada por inserciones retrovirales endógenas" . Journal of Virology . 83 (12): 6098– 6105. doi : 10.1128/JVI.00123-09 . PMC 2687385. PMID 19339349 .  
  23. ↑ Ting CN, Rosenberg MP, Snow CM, Samuelson LC, Meisler MH (agosto de 1992). "Se requieren secuencias retrovirales endógenas para la expresión tisular específica de un gen de amilasa salival humana" . Genes & Development . 6 (8): 1457– 1465. doi : 10.1101/gad.6.8.1457 . PMID 1379564 . 
  24. 1 2 3 Cohen CJ, Lock WM, Mager DL (diciembre de 2009). "LTR retrovirales endógenos como promotores de genes humanos: una evaluación crítica". Gene . 448 (2): 105– 114. doi : 10.1016/j.gene.2009.06.020 . PMID 19577618 . 
  25. ^ Bekpen C, Marques-Bonet T, Alkan C, Antonacci F, Leogrande MB, Ventura M, et al. (Marzo de 2009). "Muerte y resurrección del gen IRGM humano" . PLOS Genética . 5 (3) e1000403. doi : 10.1371/journal.pgen.1000403 . PMC 2644816 . PMID 19266026 .   
  26. 1 2 Jern P, Coffin JM (2008). "Efectos de los retrovirus en la función del genoma del huésped". Annual Review of Genetics . 42 : 709–732 . doi : 10.1146/annurev.genet.42.110807.091501 . PMID 18694346 . 
  27. ↑ Oliver KR, Greene WK (mayo de 2011). " ADN móvil y la hipótesis del empuje TE: evidencia de apoyo de los primates" . Mobile DNA . 2 (1): 8. doi : 10.1186/1759-8753-2-8 . PMC 3123540. PMID 21627776 .  
  28. ↑ Romanish MT, Lock WM, van de Lagemaat LN, Dunn CA, Mager DL (enero de 2007). "Reclutamiento repetido de retrotransposones LTR como promotores por el locus antiapoptótico NAIP durante la evolución de los mamíferos" . PLOS Genetics . 3 (1): e10. doi : 10.1371/journal.pgen.0030010 . PMC 1781489. PMID 17222062 .  
  29. ↑ Huh JW, Ha HS, Kim DS, Kim HS (julio de 2008). "Expresión restringida a la placenta de NOS3 derivada de LTR". Placenta . 29 (7): 602– 608. doi : 10.1016/j.placenta.2008.04.002 . PMID 18474398 . 
  30. 1 2 Thomas JH, Schneider S (noviembre de 2011). "Coevolución de retroelementos y genes de dedos de zinc en tándem" . Genome Research . 21 (11): 1800– 1812. doi : 10.1101/gr.121749.111 . PMC 3205565. PMID 21784874 .  
  31. ↑ Hughes JF, Coffin JM (diciembre de 2001). "Evidencia de reordenamientos genómicos mediados por retrovirus endógenos humanos durante la evolución de los primates". Nature Genetics . 29 (4): 487– 489. doi : 10.1038/ng775 . PMID 11704760. S2CID 20262212 .  
  32. 1 2 Dawkins R, Leelayuwat C, Gaudieri S, Tay G, Hui J, Cattley S, et al. (febrero de 1999). " Genómica del complejo mayor de histocompatibilidad: haplotipos, duplicación, retrovirus y enfermedad" . Immunological Reviews . 167 : 275–304 . doi : 10.1111/j.1600-065X.1999.tb01399.x . PMID 10319268. S2CID 9924684 .   
  33. ↑ Doxiadis GG, de Groot N, Bontrop RE (julio de 2008). "Impacto de los retrovirus intrónicos endógenos en la diversidad y estabilidad del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II" . Journal of Virology . 82 (13): 6667– 6677. doi : 10.1128/JVI.00097-08 . PMC 2447082. PMID 18448532 .  
  34. ↑ Villarreal LP, Villarreal LP (febrero de 1997). " Sobre virus, sexo y maternidad" . Journal of Virology . 71 (2): 859– 865. doi : 10.1128/JVI.71.2.859-865.1997 . PMC 191132. PMID 8995601 .  
  35. 1 2 3 Chuong EB, Rumi MA, Soares MJ, Baker JC (marzo de 2013). "Los retrovirus endógenos funcionan como elementos potenciadores específicos de la especie en la placenta" . Nature Genetics . 45 (3): 325– 329. doi : 10.1038/ng.2553 . PMC 3789077. PMID 23396136 .  
  36. ^ McEwen GK, Alquézar-Planas DE, Dayaram A, Gillett A, Tarlinton R, Mongan N, et al. (febrero de 2021). "Las integraciones retrovirales contribuyen a tasas elevadas de cáncer del huésped durante la invasión de la línea germinal" . Comunicaciones de la naturaleza . 12 (1) 1316. Código Bib : 2021NatCo..12.1316M . doi : 10.1038/s41467-021-21612-7 . PMC 7910482 . PMID 33637755 .   
  37. ↑ Katzourakis A, Magiorkinis G, Lim AG, Gupta S, Belshaw R, Gifford R (julio de 2014). "Un mayor tamaño corporal en los mamíferos conlleva una menor actividad retroviral" . PLOS Pathogens . 10 (7) e1004214. doi : 10.1371/journal.ppat.1004214 . PMC 4102558. PMID 25033295 .  
  38. ↑ Bannert N, Kurth R (octubre de 2004). "Retroelementos y el genoma humano: nuevas perspectivas sobre una vieja relación" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (Supl. 2): 14572–14579 . Bibcode : 2004PNAS..10114572B . doi : 10.1073/pnas.0404838101 . PMC 521986. PMID 15310846 .  
  39. ↑ Nelson PN, Carnegie PR, Martin J, Davari Ejtehadi H, Hooley P, Roden D, et al. (febrero de 2003). " Desmitificados. Retrovirus endógenos humanos" . Molecular Pathology . 56 (1): 11– 18. doi : 10.1136/mp.56.1.11 . PMC 1187282. PMID 12560456 .   
  40. ↑ Singh SK (junio de 2007). "Retrovirus endógenos: sospechosos en el mundo de las enfermedades". Future Microbiology . 2 (3): 269– 275. doi : 10.2217/17460913.2.3.269 . PMID 17661701 . 
  41. ^ Magiorkinis G, Belshaw R, Katzourakis A (septiembre de 2013). "«De ida y vuelta»: una revisión de las funciones fisiopatológicas de los retrovirus endógenos humanos en la era postgenómica . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 368 ( 1626) 20120504. doi : 10.1098/rstb.2012.0504 . PMC 3758188. PMID 23938753 .  
  42. ↑ Mameli G, Astone V, Arru G, Marconi S, Lovato L, Serra C, et al. (enero de 2007). "Los cerebros y las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con esclerosis múltiple (EM) hiperexpresan el retrovirus endógeno asociado a EM/HERV-W, pero no el herpesvirus humano 6" . The Journal of General Virology . 88 (Pt 1): 264–274 . doi : 10.1099/vir.0.81890-0 . PMID 17170460 .  
  43. ↑ Serra C, Mameli G, Arru G, Sotgiu S, Rosati G, Dolei A (diciembre de 2003). "Modulación in vitro del retrovirus asociado a la esclerosis múltiple (EM) por citocinas: implicaciones para la patogénesis de la EM". Journal of Neurovirology . 9 (6): 637– 643. doi : 10.1080/714044485 . PMID 14602576 . 
  44. ↑ "Un virus reactivado podría contribuir a la ELA" . 23 de enero de 2016. Archivado del original el 26 de julio de 2011. Consultado el 25 de abril de 2012 .
  45. ↑ Karamitros T, Hurst T, Marchi E, Karamichali E, Georgopoulou U, Mentis A, et al. (octubre de 2018). "La integración del retrovirus endógeno humano-K HML-2 dentro de RASGRF2 se asocia con el abuso de drogas intravenosas y modula la transcripción en un modelo de línea celular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (41): 10434– 10439. Bibcode : 2018PNAS..11510434K . doi : 10.1073/pnas.1811940115 . PMC 6187174. PMID 30249655 .   
  46. ↑ Rob Picheta (25 de septiembre de 2018). "Un estudio indica que la adicción podría tener su origen en un antiguo retrovirus" . CNN . Consultado el 13 de octubre de 2019 .
  47. ↑ "Un virus antiguo podría fomentar la adicción en las personas modernas" . The Economist . 2 de octubre de 2018. ISSN 0013-0613 . Consultado el 13 de octubre de 2019 . 
  48. ↑ Yolken R (junio de 2004). "Virus y esquizofrenia: un enfoque en el virus del herpes simple" . Herpes . 11 (Supl. 2): 83A– 88A. PMID 15319094 . 
  49. ↑ Fox D (2010). "El virus de la locura" . Discover . Consultado el 17 de febrero de 2011 .
  50. 1 2 3 4 Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA (marzo de 1997). "Infección de células humanas por un retrovirus endógeno de cerdos". Nature Medicine . 3 (3): 282– 286. doi : 10.1038/nm0397-282 . PMID 9055854. S2CID 33977939 .  
  51. ↑ Platanias LC (mayo de 2005). "Mecanismos de señalización mediada por interferón tipo I y tipo II" . Nature Reviews. Immunology . 5 (5): 375– 386. Bibcode : 2005NatRI...5..375P . doi : 10.1038/nri1604 . PMID 15864272 . 
  52. ↑ Grandi N, Tramontano E (2018). "Los retrovirus endógenos humanos son elementos adquiridos antiguos que aún dan forma a las respuestas inmunitarias innatas" . Frontiers in Immunology . 9 2039. doi : 10.3389/fimmu.2018.02039 . PMC 6139349. PMID 30250470 .  
  53. ↑ Niu D, Wei HJ, Lin L, George H, Wang T, Lee IH, et al. (septiembre de 2017). " Inactivación del retrovirus endógeno porcino en cerdos mediante CRISPR-Cas9" . Science . 357 (6357): 1303–1307 . Bibcode : 2017Sci...357.1303N . doi : 10.1126/science.aan4187 . PMC 5813284. PMID 28798043 .   
  54. 1 2 Tang HB, Ouyang K, Rao GB, Ma L, Zhong H, Bai A, et al. (2016-01-01). "Caracterización de secuencias genómicas completas de un retrovirus endógeno porcino aislado de un minicerdo Bama de China revela un tiempo evolutivo anterior al de los aislados de minicerdos europeos". Transplantation Proceedings . 48 (1): 222– 228. doi : 10.1016/j.transproceed.2015.12.005 . PMID 26915872 .  
  55. ^ Tönjes RR, Niebert M (noviembre de 2003). "Edad relativa de secuencias de retrovirus endógenos porcinos provirales en Sus scrofa basada en la hipótesis del reloj molecular" . Revista de Virología . 77 (22): 12363– 12368. doi : 10.1128/JVI.77.22.12363-12368.2003 . PMC 254287 . PMID 14581574 .  
  56. ↑ Paradis K, Langford G, Long Z, Heneine W, Sandstrom P, Switzer WM, et al. (agosto de 1999). "Búsqueda de transmisión entre especies de retrovirus endógenos porcinos en pacientes tratados con tejido porcino vivo. El Grupo de Estudio XEN 111". Science . 285 (5431): 1236– 1241. doi : 10.1126/science.285.5431.1236 . PMID 10455044 .  
  57. ↑ "Genomics England › Integrated Pathogens and Mobile Elements GeCIP Domain" . Archivado del original el 13 de octubre de 2019. Consultado el 13 de octubre de 2019 . 
  58. ↑ "Envejecimiento y retrovirus" . Science . Archivado del original el 17 de febrero de 2023. Consultado el 17 de febrero de 2023 .
  59. ^ Liu, Xiaoqian; Liu, Zunpeng; Wu, Zeming; Ren, Jie; Fan, Yanling; Sol, Liang; Cao, pandilla; Niu, Yuyu; Zhang, Baohu; Ji, Qianzhao; Jiang, Xiaoyu; Wang, Cui; Wang, Qiaoran; Ji, Zhejun; Li, Lanzhu; Esteban, Concepción Rodríguez; Yan, Kaowen; Li, Wei; Cai, Yusheng; Wang, Si; Zheng, Aihua; Zhang, Yong E.; Tan, Shengjun; Cai, Yingao; Canción, Moshi; Lu, Falong; Tang, Fuchou; Ji, Weizhi; Zhou, Qi; Belmonte, Juan Carlos Izpisúa; Zhang, Weiqi; Qu, Jing; Liu, Guang-Hui (19 de enero de 2023). "La resurrección de retrovirus endógenos durante el envejecimiento refuerza la senescencia" . Celúla . 186 (2): 287–304.e26. doi : 10.1016/ j.cell.2022.12.017 . ISSN 0092-8674 . PMID 36610399. S2CID 232060038 .   
  60. ↑ Belshaw R, Dawson AL, Woolven-Allen J, Redding J, Burt A, Tristem M (octubre de 2005). "El análisis genómico revela altos niveles de polimorfismo de inserción en la familia de retrovirus endógenos humanos HERV-K(HML2): implicaciones para la actividad actual" . Journal of Virology . 79 (19): 12507–12514 . doi : 10.1128/JVI.79.19.12507-12514.2005 . PMC 1211540. PMID 16160178 .  
  61. ↑ Jha AR, Pillai SK, York VA, Sharp ER, Storm EC, Wachter DJ, et al. (noviembre de 2009). "La datación transversal de nuevos haplotipos de HERV-K 113 y HERV-K 115 indica que estos provirus se originaron en África antes que Homo sapiens" . Biología Molecular y Evolución . 26 (11): 2617– 2626. doi : 10.1093/molbev/msp180 . PMC 2760466. PMID 19666991 .   
  62. ↑ Jha AR, Nixon DF, Rosenberg MG, Martin JN, Deeks SG, Hudson RR, et al. (mayo de 2011). "El retrovirus endógeno humano K106 (HERV-K106) fue infeccioso después de la aparición de los humanos anatómicamente modernos" . PLOS ONE . 6 (5) e20234. Bibcode : 2011PLoSO...620234J . doi : 10.1371 / journal.pone.0020234 . PMC 3102101. PMID 21633511 .   
  63. ↑ Lee YN, Bieniasz PD (enero de 2007). " Reconstitución de un retrovirus endógeno humano infeccioso" . PLOS Pathogens . 3 (1): e10. doi : 10.1371/journal.ppat.0030010 . PMC 1781480. PMID 17257061 .  
  64. ↑ Dewannieux M, Harper F, Richaud A, Letzelter C, Ribet D, Pierron G, Heidmann T (diciembre de 2006). " Identificación de un progenitor infeccioso para los retroelementos endógenos humanos HERV-K de copia múltiple" . Genome Research . 16 (12): 1548– 1556. doi : 10.1101/gr.5565706 . PMC 1665638. PMID 17077319 .  
  65. ↑ Morozov VA, Dao Thi VL, Denner J (2013). "La proteína transmembrana del retrovirus endógeno humano--K (HERV-K) modula la liberación de citocinas y la expresión génica" . PLOS ONE . 8 (8) e70399. Bibcode : 2013PLoSO...870399M . doi : 10.1371/journal.pone.0070399 . PMC 3737193. PMID 23950929 .  
  66. ↑ Mayer J, Blomberg J, Seal RL (mayo de 2011). "Una nomenclatura revisada para los loci retrovirales endógenos humanos transcritos" . Mobile DNA . 2 (1) 7. doi : 10.1186/1759-8753-2-7 . PMC 3113919. PMID 21542922 .  
  67. ↑ Chuong EB, Elde NC, Feschotte C (marzo de 2016). "Evolución reguladora de la inmunidad innata mediante la cooptación de retrovirus endógenos" . Science . 351 ( 6277): 1083–1087 . Bibcode : 2016Sci...351.1083C . doi : 10.1126/science.aad5497 . PMC 4887275. PMID 26941318 .  
  68. ↑ Li Y, Fan T, Cui J (marzo de 2022). "Retrovirus endógenos humanos en enfermedades virales y terapia" . Clinical and Translational Discovery . 2 (1) e38. doi : 10.1002/ctd2.38 . ISSN 2768-0622 . S2CID 247750447 .  
  69. 1 2 3 Gröger V, Cynis H (2018-02-20). " Retrovirus endógenos humanos y su posible papel en el desarrollo de trastornos autoinmunes como la esclerosis múltiple" . Frontiers in Microbiology . 9 265. doi : 10.3389/fmicb.2018.00265 . PMC 5826199. PMID 29515547 .  
  70. ↑ Mameli G, Poddighe L, Mei A, Uleri E, Sotgiu S, Serra C, et al. (27-09-2012). "Expresión y activación por el virus de Epstein-Barr de retrovirus endógenos humanos-W en células sanguíneas y astrocitos: inferencia para la esclerosis múltiple" . PLOS ONE . 7 (9) e44991. Bibcode : 2012PLoSO...744991M . doi : 10.1371/journal.pone.0044991 . PMC 3459916. PMID 23028727 .   
  71. ↑ Mameli G, Madeddu G, Mei A, Uleri E, Poddighe L, Delogu LG, et al. (2013-11-13). "Activación de retrovirus endógenos tipo MSRV durante la mononucleosis infecciosa y la latencia del virus de Epstein-Barr: ¿el vínculo perdido con la esclerosis múltiple?" . PLOS ONE . ​​8 (11) e78474. Bibcode : 2013PLoSO...878474M . doi : 10.1371/journal.pone.0078474 . PMC 3827255 . PMID 24236019 .   
  72. 1 2 Bannert N, Hofmann H, Block A, Hohn O (2018-02-13). "El nuevo papel de los HERV en el cáncer: de perpetradores acusados ​​a protectores alegres" . Frontiers in Microbiology . 9 178. doi : 10.3389/fmicb.2018.00178 . PMC 5816757. PMID 29487579 .  
  73. ↑ Rycaj K, Plummer JB, Yin B, Li M, Garza J, Radvanyi L, et al. (enero de 2015). " Citotoxicidad de las células T específicas del retrovirus endógeno humano K hacia células de cáncer de ovario autólogo" . Clinical Cancer Research . 21 (2): 471– 483. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-14-0388 . PMID 25370465. S2CID 2651471 .   
  74. ↑ Mullins CS, Linnebacher M (julio de 2012). "Secuencias de retrovirus endógenos como una nueva clase de antígenos específicos de tumores: un ejemplo de HERV-H env que codifica fuertes epítopos CTL" . Cancer Immunology, Immunotherapy . 61 (7): 1093– 1100. doi : 10.1007/ s00262-011-1183-3 . PMC 11029769. PMID 22187063. S2CID 28485656 .   
  75. 1 2 3 4 Alcazer V, Bonaventura P, Depil S (marzo de 2020). "Retrovirus endógenos humanos (HERV): modelando la respuesta inmune innata en cánceres" . Cancers . 12 ( 3): 610. doi : 10.3390/cancers12030610 . PMC 7139688. PMID 32155827 .  
  76. ↑ Hurst TP, Magiorkinis G (junio de 2015). "Activación de la respuesta inmune innata por retrovirus endógenos" . The Journal of General Virology . 96 (Pt 6): 1207–1218 . doi : 10.1099/jgv.0.000017 . PMID 26068187 . 
  77. ↑ Rolland A, Jouvin-Marche E, Viret C, Faure M, Perron H, Marche PN (junio de 2006). "La proteína de envoltura de un retrovirus endógeno humano de la familia W activa la inmunidad innata a través de CD14/TLR4 y promueve respuestas tipo Th1" . Journal of Immunology . 176 (12): 7636–7644 . doi : 10.4049/jimmunol.176.12.7636 . PMID 16751411. S2CID 24492010 .  
  78. 1 2 Garrison KE, Jones RB, Meiklejohn DA, Anwar N, Ndhlovu LC, Chapman JM, et al. (noviembre de 2007). " Respuestas de células T a retrovirus endógenos humanos en la infección por VIH-1" . PLOS Pathogens . 3 (11): e165. doi : 10.1371/journal.ppat.0030165 . PMC 2065876. PMID 17997601 .   
  79. ↑ Kong Y, Rose CM, Cass AA, et al. (2019). "La expresión de elementos transponibles en tumores se asocia con infiltración inmune y mayor antigenicidad" . Nature Communications . 10 (1) 5228. Bibcode : 2019NatCo..10.5228K . doi : 10.1038/s41467-019-13035-2 . PMC 6864081. PMID 31745090 .   
  80. ↑ Russo M, Morelli S, Capranico G (2023). "La expresión de elementos LTR de ERV regulados a la baja se asocia con la activación inmunitaria en cánceres de pulmón de células pequeñas humanos" . Mobile DNA . 14 (1) 2. doi : 10.1186/s13100-023-00290-w . PMC 10012523. PMID 36918931 .  

Lecturas adicionales

  • Löwer R, Löwer J, Kurth R (mayo de 1996). "Los virus en todos nosotros: características y significado biológico de las secuencias de retrovirus endógenos humanos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (11): 5177– 5184. Bibcode : 1996PNAS...93.5177L . doi : 10.1073/pnas.93.11.5177 . PMC 39218. PMID 8643549 .  
  • Molès JP, Tesniere A, Guilhou JJ (julio de 2005). "Una nueva secuencia retroviral endógena se expresa en la piel de pacientes con psoriasis". The British Journal of Dermatology . 153 (1): 83– 89. doi : 10.1111/j.1365-2133.2005.06555.x . PMID 16029331. S2CID 6642536 .  
  • Seifarth W, Frank O, Zeilfelder U, Spiess B, Greenwood AD, Hehlmann R, Leib-Mösch C (enero de 2005). " Análisis exhaustivo de la actividad transcripcional de retrovirus endógenos humanos en tejidos humanos con un microarreglo específico para retrovirus" . Journal of Virology . 79 (1): 341– 352. doi : 10.1128/JVI.79.1.341-352.2005 . PMC 538696. PMID 15596828 .  
  • Knerr I, Beinder E, Rascher W (febrero de 2002). "Sincitina, un nuevo gen retroviral endógeno humano en la placenta humana: evidencia de su desregulación en la preeclampsia y el síndrome HELLP". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 186 (2): 210– 213. doi : 10.1067/mob.2002.119636 . PMID 11854637 . 
  • Gifford R, Tristem M (mayo de 2003). " La evolución, distribución y diversidad de los retrovirus endógenos" (PDF) . Virus Genes . 26 (3): 291– 315. doi : 10.1023/A:1024455415443 . PMID 12876457. S2CID 34639116. Archivado del original (PDF) el 15 de febrero de 2013. Recuperado el 16 de enero de 2008 .