Progesterona (medicamento)

La progesterona se usa en combinación con un estrógeno como componente de la terapia hormonal menopáusica para el tratamiento de los síntomas menopáusicos en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas . ^{[ 20 ] [ 37 ]} Se usa específicamente para brindar protección endometrial contra la hiperplasia endometrial y el cáncer inducidos por estrógenos sin oposición en mujeres con úteros intactos . ^{[ 20 ] [ 37 ]} Una revisión sistemática de 2016 sobre la protección endometrial con progesterona recomendó 100 mg/día de progesterona oral continua, 200 mg/día de progesterona oral cíclica, 45 a 100 mg/día de progesterona vaginal cíclica y 100 mg de progesterona vaginal en días alternos. ^{[ 29 ] [ 38 ]} También se recomendó 100 mg de progesterona vaginal dos veces por semana, pero se necesita más investigación sobre esta dosis y puede aconsejarse el monitoreo endometrial. ^{[ 29 ] [ 38 ]} No se recomendó la progesterona transdérmica para la protección endometrial. ^{[ 29 ] [ 38 ]}     

El ensayo REPLENISH fue el primer estudio con la potencia estadística adecuada para demostrar que la progesterona oral continua de 100  mg/día con alimentos proporciona una protección endometrial adecuada. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 37 ] [ 41 ]} También se ha encontrado que la progesterona oral cíclica de 200  mg/día es eficaz en la prevención de la hiperplasia endometrial, por ejemplo, en el ensayo de Intervenciones con estrógenos/progestina posmenopáusicas (PEPI). ^{[ 39 ] [ 42 ] [ 38 ]} Sin embargo, el ensayo PEPI no tenía la potencia estadística adecuada para cuantificar completamente la hiperplasia endometrial o el riesgo de cáncer. ^{[ 39 ]} No se han realizado estudios con la potencia estadística adecuada para evaluar la protección endometrial con progesterona vaginal . ^{[ 39 ]} En cualquier caso, el ensayo de intervención temprana versus tardía con estradiol (ELITE) encontró que el gel  de progesterona vaginal cíclica de 45 mg/día no mostró diferencias significativas con respecto al placebo en las tasas de cáncer de endometrio. ^{[ 39 ] [ 29 ]} Debido al efecto de primer paso vaginal , las dosis bajas de progesterona vaginal pueden permitir una protección endometrial adecuada. ^{[ 22 ] [ 43 ] [ 20 ]} Aunque no tienen suficiente potencia estadística, varios otros estudios más pequeños también han encontrado protección endometrial con progesterona oral o vaginal. ^{[ 39 ] [ 42 ] [ 38 ] [ 44 ]} No hay suficiente evidencia de protección endometrial con crema de progesterona transdérmica . ^{[ 29 ] [ 22 ] [ 45 ] [ 46 ]}

Se ha descubierto que la progesterona oral reduce significativamente los sofocos en comparación con el placebo. ^{[ 39 ] [ 47 ]} La combinación de un estrógeno y progesterona oral también reduce los sofocos. ^{[ 39 ] [ 37 ]} Se ha descubierto que el estrógeno más la progesterona oral mejoran significativamente la calidad de vida . ^{[ 39 ] [ 37 ]} Se ha descubierto que la combinación de un estrógeno y 100 a 300  mg/día de progesterona oral mejora los resultados del sueño . ^{[ 39 ] [ 37 ] [ 47 ]} Además, el sueño mejoró en una medida significativamente mayor que el estrógeno más acetato de medroxiprogesterona . ^{[ 39 ]} Esto puede atribuirse a los efectos neuroesteroides sedantes de la progesterona. ^{[ 39 ]} La reducción de los sofocos también puede ayudar a mejorar los resultados del sueño. ^{[ 39 ]} Según la investigación en animales , la progesterona puede estar involucrada en la función sexual en las mujeres. ^{[ 48 ] [ 49 ]} Sin embargo, investigaciones clínicas muy limitadas sugieren que la progesterona no mejora el deseo ni la función sexual en las mujeres. ^{[ 50 ]}

Se ha descubierto que la combinación de un estrógeno y progesterona oral mejora la densidad mineral ósea (DMO) en una medida similar a la de un estrógeno más acetato de medroxiprogesterona. ^{[ 39 ]} Los progestágenos, incluida la progesterona, pueden tener efectos beneficiosos sobre el hueso independientemente de los de los estrógenos, aunque se requiere más investigación para confirmar esta noción. ^{[ 51 ]} Se ha descubierto que la combinación de un estrógeno y progesterona oral o vaginal mejora la salud cardiovascular en mujeres en la menopausia temprana, pero no en mujeres en la menopausia tardía. ^{[ 39 ]} La terapia con estrógenos tiene una influencia favorable sobre el perfil lipídico sanguíneo , lo que puede traducirse en una mejor salud cardiovascular. ^{[ 39 ] [ 20 ]} La adición de progesterona oral o vaginal tiene efectos neutros o beneficiosos sobre estos cambios. ^{[ 39 ] [ 37 ] [ 47 ]} Esto contrasta con varios progestágenos, que se sabe que antagonizan los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los lípidos sanguíneos. ^{[ 20 ] [ 39 ]} Se ha descubierto que la progesterona, tanto sola como en combinación con un estrógeno, tiene efectos beneficiosos sobre la piel y ralentiza el ritmo de envejecimiento cutáneo en mujeres posmenopáusicas. ^{[ 52 ] [ 53 ]}

En el estudio observacional francés E3N-EPIC, el riesgo de diabetes fue significativamente menor en mujeres que recibían terapia hormonal menopáusica, incluso con la combinación de un estrógeno oral o transdérmico y progesterona oral o un progestágeno. ^{[ 54 ]}

La progesterona se utiliza como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero en combinación con estrógenos y, a menudo, antiandrógenos . ^{[ 55 ] [ 21 ] [ 56 ]} Sin embargo, la adición de progestágenos a la TRH para mujeres transgénero es controvertida y su función no está clara. ^{[ 55 ] [ 21 ]} Algunos pacientes y médicos creen, de forma anecdótica, que la progesterona puede mejorar el desarrollo mamario , el estado de ánimo , regular el sueño y aumentar el deseo sexual . ^{[ 21 ]} Sin embargo, actualmente no hay evidencia de estudios bien diseñados que respalden estas nociones. ^{[ 21 ]} Además, los progestágenos pueden producir efectos secundarios indeseables , aunque la progesterona bioidéntica puede ser más segura y mejor tolerada que los progestágenos sintéticos como el acetato de medroxiprogesterona. ^{[ 55 ] [ 57 ]}

Debido a que algunos creen que los progestágenos son necesarios para el desarrollo mamario completo, la progesterona se usa a veces en mujeres transgénero con la intención de mejorar el desarrollo mamario. ^{[ 55 ] [ 58 ] [ 57 ]} Sin embargo, una revisión de 2014 concluyó lo siguiente sobre el tema de la progesterona para mejorar el desarrollo mamario en mujeres transgénero: ^{[ 58 ]}

Nuestro conocimiento sobre la historia natural y los efectos de las diferentes terapias hormonales de reasignación de sexo en el desarrollo mamario de mujeres transgénero es extremadamente escaso y se basa en evidencia de baja calidad. La evidencia actual no demuestra que los progestágenos mejoren el desarrollo mamario en mujeres transgénero, ni tampoco descarta la ausencia de dicho efecto. Esto nos impide llegar a una conclusión firme en este momento y evidencia la necesidad de realizar más investigaciones para aclarar estas importantes cuestiones clínicas. ^{[ 58 ]}

Los datos sobre mujeres menstruantes muestran que no existe correlación entre la retención de agua y los niveles de progesterona o estrógeno. ^{[ 59 ]} A pesar de esto, algunos teorizan que la progesterona podría causar un aumento temporal del tamaño de los senos debido a la retención local de líquidos , y por lo tanto podría dar una apariencia engañosa de crecimiento mamario. ^{[ 60 ] [ 61 ]} Aparte de una hipotética participación en el desarrollo mamario, no se sabe que los progestágenos estén involucrados en la feminización física . ^{[ 57 ] [ 55 ]}

Se está investigando la progesterona vaginal como potencialmente beneficiosa para prevenir el parto prematuro en mujeres con riesgo de parto prematuro. El estudio inicial de Fonseca sugirió que la progesterona vaginal podría prevenir el parto prematuro en mujeres con antecedentes de parto prematuro. ^{[ 62 ]} Según un estudio reciente, las mujeres con cuello uterino corto que recibieron tratamiento hormonal con gel de progesterona vieron reducido su riesgo de parto prematuro. El tratamiento hormonal se administró vaginalmente todos los días durante la segunda mitad del embarazo. ^{[ 63 ]} Un estudio posterior y más amplio mostró que la progesterona vaginal no era mejor que el placebo para prevenir el parto prematuro recurrente en mujeres con antecedentes de parto prematuro previo, ^{[ 64 ]} pero un análisis secundario planificado de los datos de este ensayo mostró que las mujeres con cuello uterino corto al inicio del ensayo se beneficiaron de dos maneras: una reducción en los partos antes de las 32 semanas y una reducción tanto en la frecuencia como en el tiempo que sus bebés estuvieron en cuidados intensivos. ^{[ 65 ]}

En otro ensayo, se demostró que la progesterona vaginal era mejor que el placebo para reducir el parto prematuro antes de las 34 semanas en mujeres con un cuello uterino extremadamente corto al inicio del estudio. ^{[ 66 ]} Un editorial de Roberto Romero analiza el papel de la longitud cervical ecográfica en la identificación de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con progesterona. ^{[ 67 ]} Un metaanálisis publicado en 2011 encontró que la progesterona vaginal redujo el riesgo de partos prematuros en un 42 por ciento en mujeres con cuello uterino corto. ^{[ 68 ] [ 69 ]} El metaanálisis, que combinó los resultados publicados de cinco grandes ensayos clínicos, también encontró que el tratamiento redujo la tasa de problemas respiratorios y la necesidad de colocar a un bebé en un ventilador. ^{[ 70 ]}

La progesterona se utiliza para el soporte lúteo en ciclos de técnicas de reproducción asistida (TRA), como la fertilización in vitro (FIV). ^{[ 24 ] [ 71 ]} También se utiliza para corregir la deficiencia de la fase lútea y preparar el endometrio para la implantación en la terapia de infertilidad , y para favorecer el embarazo temprano. ^{[ 72 ] [ 73 ]}

En varias regiones del mundo, se dispone de un anillo vaginal de progesterona como método anticonceptivo durante la lactancia . ^{[ 26 ]} También se ha comercializado un dispositivo intrauterino que contiene progesterona bajo la marca Progestasert como método anticonceptivo, incluso anteriormente en Estados Unidos. ^{[ 74 ]}

La progesterona se utiliza para controlar el sangrado anovulatorio persistente . ^{[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]}

La progesterona tiene un beneficio incierto para la reversión del aborto inducido por mifepristona . ^{[ 78 ]} La evidencia es insuficiente para respaldar su uso en el traumatismo craneoencefálico . ^{[ 79 ]}

La progesterona se ha utilizado como medicamento tópico aplicado en el cuero cabelludo para tratar la alopecia androgénica femenina y masculina. ^{[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]} Se ha informado de una eficacia variable, pero en general su eficacia para esta indicación en ambos sexos ha sido baja. ^{[ 81 ] [ 82 ] [ 85 ] [ 84 ]}

La progesterona está disponible en una variedad de formas diferentes, incluyendo cápsulas orales ; comprimidos sublinguales ; cápsulas, comprimidos , geles , supositorios y anillos vaginales ; supositorios rectales ; soluciones oleosas para inyección intramuscular ; y soluciones acuosas para inyección subcutánea . ^{[ 94 ] [ 20 ]} Un gel tópico de progesterona al 1% está aprobado para aplicación local en los senos para tratar el dolor mamario, pero no está indicado para terapia sistémica. ^{[ 88 ] [ 86 ]} La progesterona estuvo disponible anteriormente como dispositivo intrauterino para uso en anticoncepción hormonal, pero esta formulación fue descontinuada. ^{[ 94 ]} La progesterona también está disponible de forma limitada en combinación con estrógenos como el estradiol y el benzoato de estradiol para uso por inyección intramuscular. ^{[ 95 ] [ 96 ]}

Además de los productos farmacéuticos aprobados, la progesterona está disponible en formulaciones personalizadas no reguladas y de venta libre , como cremas transdérmicas sistémicas y otras preparaciones. ^{[ 97 ] [ 98 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 99 ]} La eficacia sistémica de la progesterona transdérmica es controvertida y no se ha demostrado. ^{[ 45 ] [ 46 ] [ 99 ]}

La progesterona puede producir depresión del sistema nervioso central como efecto adverso , particularmente con la administración oral o con dosis altas de progesterona. ^{[ 20 ] [ 28 ]} Estos efectos secundarios pueden incluir somnolencia , sedación , adormecimiento , fatiga , letargo , disminución del vigor , mareo , aturdimiento , confusión y deterioro cognitivo , de la memoria y/o motor . ^{[ 28 ] [ 113 ] [ 114 ]} La evidencia disponible limitada ha mostrado una influencia adversa mínima o nula sobre la cognición con progesterona oral (100–600  mg), progesterona vaginal (  gel de 45 mg) o progesterona por inyección intramuscular (25–200  mg). ^{[ 115 ] [ 39 ] [ 28 ] [ 116 ] [ 117 ]} Sin embargo, se ha descubierto que las dosis altas de progesterona oral (300–1200  mg), progesterona vaginal (100–200  mg) y progesterona intramuscular (100–200  mg) producen fatiga , somnolencia y disminución del vigor dependientes de la dosis . ^{[ 28 ] [ 116 ] [ 115 ] [ 20 ] [ 118 ] [ 117 ] [ 119 ]} Además, las dosis únicas altas de progesterona oral (1200  mg) produjeron un deterioro cognitivo y de memoria significativo. ^{[ 28 ] [ 118 ] [ 117 ] [ 20 ]} Se ha descubierto que la infusión intravenosa de dosis altas de progesterona (por ejemplo, 500  mg) induce sueño profundo en humanos. ^{[ 120 ] [ 17 ] [ 121 ] [ 122 ]} Algunas personas son más sensibles y pueden experimentar efectos sedantes e hipnóticos considerables a dosis más bajas de progesterona oral (por ejemplo, 400  mg). ^{[ 20] [ 123 ]}

La sedación y el deterioro cognitivo y de la memoria con la progesterona se atribuyen a sus metabolitos neuroesteroides inhibidores . ^{[ 20 ]} Estos metabolitos se producen en mayor medida con la progesterona oral y pueden minimizarse cambiando a una vía parenteral . ^{[ 20 ] [ 16 ] [ 124 ]} La progesterona también puede tomarse antes de acostarse para evitar estos efectos secundarios y ayudar a conciliar el sueño. ^{[ 113 ]} Los efectos neuroesteroides de la progesterona son exclusivos de la progesterona y no se comparten con los progestágenos. ^{[ 20 ]}

Se ha descubierto que la proliferación de células mamarias aumenta significativamente con la combinación de un estrógeno oral más acetato de medroxiprogesterona cíclico en mujeres posmenopáusicas , pero no con la combinación de estradiol transdérmico más progesterona oral. ^{[ 39 ]} Se ha descubierto que los estudios de estradiol y progesterona tópicos aplicados en las mamas durante 2 semanas dan como resultado niveles locales altamente farmacológicos de estradiol y progesterona. ^{[ 39 ] [ 125 ]} Estos estudios han evaluado marcadores de proliferación mamaria y han encontrado una mayor proliferación con estradiol solo, una menor proliferación con progesterona y ningún cambio en la proliferación con estradiol y progesterona combinados. ^{[ 39 ]} En el ensayo de Intervenciones con Estrógenos/Progestina Postmenopáusicas (PEPI), la combinación de estrógeno y progesterona oral cíclica resultó en una mayor densidad mamaria mamográfica que el estrógeno solo (3,1 % frente a 0,9 %), pero una densidad mamaria no significativamente menor que la combinación de estrógeno y acetato de medroxiprogesterona cíclico o continuo (3,1 % frente a 4,4-4,6 %). ^{[ 39 ]} Una mayor densidad mamaria es un factor de riesgo conocido y fuerte para el cáncer de mama. ^{[ 126 ]} Sin embargo, otros estudios han tenido resultados mixtos. ^{[ 127 ]} Una revisión sistemática de 2018 informó que la densidad mamaria con un estrógeno más progesterona oral aumentó significativamente en tres estudios y no cambió en dos estudios. ^{[ 127 ]} Los cambios en la densidad mamaria con progesterona parecen ser menores que con los progestágenos comparados. ^{[ 127 ]} 

En estudios observacionales a corto plazo de gran tamaño , el estrógeno solo y la combinación de estrógeno y progesterona oral generalmente no se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. ^{[ 39 ] [ 128 ] [ 129 ] [ 38 ]} Por el contrario, la combinación de estrógeno y casi cualquier progestina , como el acetato de medroxiprogesterona o el acetato de noretisterona , se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. ^{[ 39 ] [ 128 ] [ 38 ] [ 129 ] [ 130 ]} La única excepción entre las progestinas es la didrogesterona , que ha mostrado un riesgo similar al de la progesterona oral. ^{[ 39 ]} El riesgo de cáncer de mama con la terapia de estrógeno y progestina depende de la duración, siendo el riesgo significativamente mayor con más de 5  años de exposición en relación con menos de 5  años. ^{[ 128 ]} A diferencia de los estudios a corto plazo, las observaciones a largo plazo (>5  años) del estudio francés E3N mostraron asociaciones significativas tanto de estrógeno más progesterona oral como de estrógeno más didrogesterona con un mayor riesgo de cáncer de mama, de manera similar a estrógeno más otros progestágenos. ^{[ 39 ]} La progesterona oral tiene una biodisponibilidad muy baja y efectos progestogénicos relativamente débiles. ^{[ 130 ] [ 131 ]} El inicio tardío del riesgo de cáncer de mama con estrógeno más progesterona oral es potencialmente consistente con un débil efecto proliferativo de la progesterona oral en las mamas. ^{[ 130 ] [ 131 ]} Por lo tanto, puede ser necesaria una mayor duración de la exposición para que se produzca un aumento detectable en el riesgo de cáncer de mama. ^{[ 130 ] [ 131 ]} En cualquier caso, el riesgo sigue siendo menor que el de la mayoría de los progestágenos. ^{[ 39 ] [ 129 ]} Una revisión sistemática de 2018 sobre la progesterona y el cáncer de mama concluyó que el uso a corto plazo (<5 años) de un estrógeno más progesterona no se asocia con un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama, pero que el uso a largo plazo (>5 años) se asocia con un mayor riesgo. ^{[ 127 ]} Las conclusiones para la progesterona fueron las mismas en un metaanálisis de 2019.de la evidencia epidemiológica mundial por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (CGHFBC). ^{[ 132 ]}

La mayoría de los datos sobre cambios en la densidad mamaria y riesgo de cáncer de mama se refieren a la progesterona oral. ^{[ 127 ]} Los datos sobre la seguridad mamaria con progesterona vaginal son escasos. ^{[ 127 ]} El ensayo ELITE ( Early versus Late Intervention Trial with Estradiol ) fue un ensayo controlado aleatorizado de aproximadamente 650 mujeres posmenopáusicas que utilizaron estradiol y 45  mg/día de progesterona vaginal cíclica. ^{[ 127 ] [ 133 ]} La incidencia de cáncer de mama se informó como un efecto adverso. ^{[ 127 ] [ 133 ]} Las incidencias absolutas fueron de 10 casos en el grupo de estradiol más progesterona vaginal y 8 casos en el grupo de control . ^{[ 127 ] [ 133 ]} Sin embargo, el estudio no tuvo la potencia suficiente para cuantificar el riesgo de cáncer de mama. ^{[ 127 ] [ 133 ]}

Mientras que la combinación de estrógeno y un progestágeno se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en comparación con el estrógeno solo, no hay diferencia en el riesgo de TEV con la combinación de estrógeno y progesterona oral en comparación con el estrógeno solo. ^{[ 131 ] [ 134 ]} Por lo tanto, a diferencia de los progestágenos, la progesterona oral añadida al estrógeno no parece aumentar la coagulación ni el riesgo de TEV. ^{[ 131 ] [ 134 ]} La razón de las diferencias entre la progesterona y los progestágenos en términos de riesgo de TEV no está clara. ^{[ 135 ] [ 131 ] [ 130 ]} Sin embargo, pueden deberse a niveles muy bajos de progesterona y efectos progestogénicos relativamente débiles producidos por la progesterona oral. ^{[ 131 ] [ 130 ]} A diferencia de la progesterona oral, la progesterona no oral —que puede alcanzar niveles de progesterona mucho más altos— no se ha evaluado en términos de riesgo de TEV. ^{[ 131 ] [ 130 ]}

La progesterona es un progestágeno, o un agonista de los receptores nucleares de progesterona (PR), el PR-A , PR-B y PR-C . ^{[ 20 ]} Además, la progesterona es un agonista de los receptores de membrana de progesterona (mPR), incluidos el mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ y mPRϵ . ^{[ 149 ] [ 150 ]} Aparte de los PR y mPR, la progesterona es un potente antimineralocorticoide , o antagonista del receptor de mineralocorticoides , el objetivo biológico del mineralocorticoide aldosterona . ^{[ 151 ] [ 152 ]} Además de su actividad como hormona esteroidea, la progesterona es un neuroesteroide . ^{[ 153 ]} Entre otras actividades neuroesteroides, y a través de sus metabolitos activos alopregnanolona y pregnanolona , ​​la progesterona es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA _A , el principal receptor de señalización del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). ^{[ 154 ]}

Los PR se expresan ampliamente en todo el cuerpo, incluyendo el útero , el cuello uterino , la vagina , las trompas de Falopio , las mamas , la grasa , la piel , la glándula pituitaria , el hipotálamo y en otras áreas del cerebro . ^{[ 20 ] [ 155 ]} En consecuencia, la progesterona tiene numerosos efectos en todo el cuerpo. ^{[ 20 ]} Entre otros efectos, la progesterona produce cambios en el sistema reproductivo femenino , las mamas y el cerebro . ^{[ 20 ] [ 155 ]} La progesterona tiene efectos antiestrogénicos funcionales debido a su actividad progestogénica, incluyendo en el útero , el cuello uterino y la vagina . ^{[ 20 ]} Los efectos de la progesterona pueden influir en la salud tanto de forma positiva como negativa. ^{[ 20 ]} Además de los efectos mencionados, la progesterona tiene efectos antigonadotrópicos debido a su actividad progestogénica, y puede inhibir la ovulación y suprimir la producción de hormonas sexuales gonadales . ^{[ 20 ]}

Las actividades de la progesterona, además de las mediadas por los PR y mPR, también son significativas. ^{[ 20 ]} La progesterona reduce la presión arterial y la retención de agua y sal, entre otros efectos, a través de su actividad antimineralocorticoide. ^{[ 20 ] [ 156 ]} Además, la progesterona puede producir efectos sedantes , hipnóticos , ansiolíticos , eufóricos , amnésicos , que afectan la función cognitiva , que afectan la función motora , anticonvulsivos e incluso anestésicos , a través de la formación de concentraciones suficientemente altas de sus metabolitos neuroesteroides y la consiguiente potenciación del receptor GABA _A en el cerebro. ^{[ 28 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 157 ]}

Existen diferencias entre las progestinas y los progestágenos, como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona , con implicaciones para la farmacodinámica y la farmacocinética, así como para la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad. ^{[ 20 ]}

La farmacocinética de la progesterona depende de su vía de administración . El medicamento está aprobado en forma de cápsulas rellenas de aceite que contienen progesterona micronizada para administración oral , denominada progesterona micronizada oral o OMP . ^{[ 158 ]} También está disponible en forma de supositorios o óvulos vaginales o rectales , cremas y geles tópicos, ^{[ 159 ]} soluciones oleosas para inyección intramuscular y soluciones acuosas para inyección subcutánea . ^{[ 158 ] [ 16 ] [ 160 ]}

Las vías de administración de la progesterona incluyen la oral , intranasal , transdérmica / tópica , vaginal , rectal , intramuscular , subcutánea e intravenosa . ^{[ 16 ]} La progesterona vaginal está disponible en forma de cápsulas, comprimidos o insertos , geles , supositorios o óvulos y anillos . ^{[ 16 ]}

La biodisponibilidad de la progesterona se sobreestimaba comúnmente debido a que el método de análisis por inmunoensayo no lograba distinguir entre la progesterona misma y sus metabolitos. ^{[ 161 ] [ 130 ] [ 131 ]} Métodos más recientes han ajustado la estimación de la biodisponibilidad oral del 6,2 al 8,6 % ^{[ 162 ]} a menos del 2,4 %. ^{[ 5 ]}

Un gran número de progestinas , o progestágenos sintéticos, se han derivado de la progesterona. ^{[ 163 ] [ 20 ]} Se pueden clasificar en varios grupos estructurales, incluidos derivados de retroprogesterona , 17α-hidroxiprogesterona , 17α-metilprogesterona y 19-norprogesterona , con un ejemplo respectivo de cada grupo que incluye didrogesterona , acetato de medroxiprogesterona , medrogestona y promegestona . ^{[ 20 ]} Los éteres de progesterona quingestrona (éter de enol de 3-ciclopentil progesterona) y éter de enol de 3-acetil progesterona se encuentran entre los pocos ejemplos que no pertenecen a ninguno de estos grupos. ^{[ 155 ] [ 165 ]} Otro grupo importante de progestágenos, los derivados de la 19-nortestosterona , ejemplificados por la noretisterona (noretindrona) y el levonorgestrel , no se derivan de la progesterona sino de la testosterona . ^{[ 20 ]}

Se han derivado diversos neuroesteroides inhibidores sintéticos de la progesterona y sus metabolitos neuroesteroides, alopregnanolona y pregnanolona . ^{[ 163 ]} Algunos ejemplos son alfadolona , ​​alfaxolona , ​​ganaxolona , ​​hidroxidiona , minaxolona y renanolona . ^{[ 163 ]} Además, se han desarrollado conjugados C3 y C20 de progesterona, como la progesterona carboximetiloxima (progesterona 3-( O -carboximetil)oxima; P4-3-CMO), P1-185 (progesterona 3- O -( L -valina)- E -oxima), EIDD-1723 (progesterona 20 E -[ O -[(fosfonooxi)metil]oxima] sal sódica), EIDD-036 (progesterona 20-oxima; P4-20-O) y VOLT-02 (estructura química no publicada), como profármacos solubles en agua de la progesterona y sus metabolitos neuroesteroides. ^{[ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ]}

Se han publicado síntesis químicas de progesterona. ^{[ 172 ]}

La acción hormonal de la progesterona se descubrió en 1929. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 173 ]} La progesterona cristalina pura se aisló en 1934 y se determinó su estructura química . ^{[ 30 ] [ 31 ]} Más tarde ese mismo año, se logró la síntesis química de la progesterona. ^{[ 31 ] [ 174 ]} Poco después de su síntesis química, la progesterona comenzó a probarse clínicamente en mujeres. ^{[ 31 ] [ 103 ]}

En 1933 o 1934, Schering introdujo la progesterona en solución oleosa como medicamento para inyección intramuscular bajo la marca Proluton. ^{[ 175 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 22 ] [ 176 ]} Esta fue la primera formulación farmacéutica de progesterona que se comercializó para uso médico. ^{[ 177 ]} Inicialmente era un extracto de cuerpo lúteo , convirtiéndose en progesterona sintetizada pura solo posteriormente. ^{[ 178 ] [ 179 ] [ 175 ] [ 180 ]} Un estudio clínico de la formulación se publicó en 1933. ^{[ 175 ] [ 181 ] [ 179 ]} Múltiples formulaciones de progesterona en solución oleosa para inyección intramuscular, bajo las marcas Proluton, Progestin y Gestone, estaban disponibles para 1936. ^{[ 178 ] [ 182 ]} Se utilizó una vía parenteral porque la progesterona oral tenía una actividad muy baja y se creía que era inactiva. ^{[ 22 ] [ 176 ] [ 180 ]} La progesterona era inicialmente muy cara debido a las grandes dosis requeridas. ^{[ 183 ]} Sin embargo, con el inicio de la fabricación de esteroides a partir de diosgenina en la década de 1940, los costos disminuyeron considerablemente. ^{[ 184 ]}

Los implantes subcutáneos de pellets de progesterona se estudiaron por primera vez en mujeres a finales de la década de 1930. ^{[ 185 ] [ 186 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ]} Fueron la primera formulación de progestágeno de acción prolongada. ^{[ 190 ]} Se informó que los pellets se extruían de la piel en pocas semanas a altas tasas, incluso cuando se implantaban debajo de la fascia profunda , y también producían reacciones inflamatorias frecuentes en el sitio de implantación. ^{[ 108 ] [ 187 ] [ 191 ]} Además, se absorbían demasiado lentamente y alcanzaban niveles de progesterona insatisfactoriamente bajos. ^{[ 108 ]} En consecuencia, pronto se abandonaron, en favor de otras preparaciones como las suspensiones acuosas. ^{[ 108 ] [ 191 ] [ 192 ] [ 190 ]} Sin embargo, los implantes subcutáneos de pellets de progesterona se estudiaron posteriormente como una forma de control de la natalidad en mujeres en las décadas de 1980 y principios de 1990, aunque finalmente no se comercializó ninguna preparación. ^{[ 193 ] [ 194 ] [ 195 ] [ 196 ]}

Las suspensiones acuosas de cristales de progesterona para inyección intramuscular se describieron por primera vez en 1944. ^{[ 190 ] [ 197 ] [ 198 ] [ 199 ]} Estas preparaciones estuvieron en el mercado en la década de 1950 bajo una variedad de nombres comerciales que incluyen Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M y Lutren, entre otros. ^{[ 200 ]} Las suspensiones acuosas de esteroides se desarrollaron porque mostraron duraciones mucho más largas que la inyección intramuscular de esteroides en solución de aceite . ^{[ 201 ]} Sin embargo, las reacciones locales en el sitio de inyección , que no ocurren con soluciones de aceite , han limitado el uso clínico de suspensiones acuosas de progesterona y otros esteroides. ^{[ 202 ] [ 203 ] [ 204 ]} Hoy, una preparación con el nombre comercial Agolutin Depot permanece en el mercado en la República Checa y Eslovaquia. ^{[ 205 ] [ 206 ]} Una preparación combinada de progesterona, benzoato de estradiol y lidocaína sigue disponible con el nombre comercial Clinomin Forte también en Paraguay. ^{[ 207 ]} Además de las suspensiones acuosas, las emulsiones de esteroides de agua en aceite se estudiaron en 1949, ^{[ 208 ] [ 209 ] [ 210 ]} y las emulsiones de progesterona de acción prolongada se introdujeron para su uso por inyección intramuscular bajo los nombres comerciales Progestin y Di-Pro-Emulsion (con benzoato de estradiol ) en la década de 1950. ^{[ 200 ] [ 211 ] [ 212 ] [ 213 ] [ 214 ]} Debido a la falta de estandarización de los tamaños de los cristales, las suspensiones cristalinas de esteroides tenían marcadas variaciones en el efecto. ^{[ 108 ]} Se decía que las emulsiones eran aún menos fiables. ^{[ 108 ]}

Las suspensiones acuosas macrocristalinas de progesterona, así como las microesferas de progesterona, se investigaron como posibles anticonceptivos inyectables solo de progestágeno y anticonceptivos inyectables combinados (con estradiol ) a finales de la década de 1980 y principios de la de 1990, pero nunca se comercializaron. ^{[ 215 ] [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ]}

Las soluciones acuosas de esteroides insolubles en agua se desarrollaron por primera vez mediante la asociación con potenciadores de la solubilidad coloidal en la década de 1940. ^{[ 220 ]} Una solución acuosa de progesterona para uso por inyección intravenosa fue comercializada por Schering AG bajo la marca Primolut Intravenous en 1962. ^{[ 221 ] [ 109 ]} Uno de sus usos previstos era el tratamiento de la amenaza de aborto , en el que se deseaba un efecto de acción rápida. ^{[ 108 ]} Una solución acuosa de progesterona complejizada con ciclodextrina para aumentar su solubilidad en agua se introdujo para su uso por inyección subcutánea una vez al día en Europa bajo la marca Prolutex a mediados de la década de 2010. ^{[ 222 ] [ 16 ]}

En la década de 1950, se desarrollaron e introdujeron progestágenos parenterales de acción prolongada, como el caproato de hidroxiprogesterona , el acetato de medroxiprogesterona y el enantato de noretisterona , para su uso mediante inyección intramuscular. ^{[ 190 ] [ 223 ] [ 224 ]} Estos no requerían inyecciones frecuentes ni provocaban las reacciones en el sitio de inyección asociadas a la progesterona administrada por vía intramuscular, y pronto sustituyeron a la progesterona en la terapia parenteral en la mayoría de los casos. ^{[ 224 ] [ 223 ] [ 225 ]}

El primer estudio de progesterona oral en humanos se publicó en 1949. ^{[ 226 ] [ 227 ]} Se encontró que la progesterona oral producía efectos progestacionales significativos en el endometrio de las mujeres. ^{[ 226 ]} Antes de este estudio, la investigación en animales había sugerido que la progesterona oral era inactiva, y por esta razón, la progesterona oral nunca se había evaluado en humanos. ^{[ 226 ] [ 227 ]} Una variedad de otros estudios tempranos de progesterona oral en humanos también se publicaron en las décadas de 1950 y 1960. ^{[ 227 ] [ 228 ] [ 229 ] [ 230 ] [ 231 ] [ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ] [ 236 ]} Estos estudios generalmente informaron que la progesterona oral era solo muy débilmente activa. ^{[ 227 ] [ 232 ] [ 231 ]} La progesterona oral no micronizada se introdujo como medicamento farmacéutico alrededor de 1953, por ejemplo como Cyclogesterin (1  mg de sustancias estrogénicas y 30  mg de progesterona en comprimidos ) para trastornos menstruales por Upjohn , aunque tuvo un uso limitado. ^{[ 237 ] [ 238 ]} Otra preparación, que contenía solo progesterona, fue Synderone ( marca registrada por Chemical Specialties en 1952). ^{[ 239 ] [ 240 ] [ 241 ]}

La progesterona sublingual en mujeres fue estudiada por primera vez en 1944 por Robert Greenblatt . ^{[ 242 ] [ 243 ] [ 191 ] [ 226 ] [ 244 ] [ 230 ]} Schering comercializó tabletas de progesterona bucal bajo la marca Proluton Buccal Tablets en 1949. ^{[ 245 ]} Las tabletas de progesterona sublingual se comercializaron bajo las marcas Progesterone Lingusorbs y Progesterone Membrettes en 1951. ^{[ 246 ] [ 247 ] [ 248 ]} Una formulación de tabletas sublinguales de progesterona ha sido aprobada bajo la marca Luteina en Polonia y Ucrania y continúa comercializándose en la actualidad. ^{[ 95 ] [ 96 ]}

La progesterona fue el primer progestágeno que se descubrió que inhibía la ovulación, tanto en animales como en mujeres. ^{[ 249 ]} Se demostró por primera vez que las inyecciones de progesterona inhibían la ovulación en animales entre 1937 y 1939. ^{[ 250 ] [ 249 ] [ 251 ] [ 252 ]} La inhibición de la fertilización por la administración de progesterona durante la fase lútea también se demostró en animales entre 1947 y 1949. ^{[ 250 ]} La inhibición de la ovulación por progesterona en animales fue posteriormente reconfirmada y ampliada por Gregory Pincus y colegas en 1953 y 1954. ^{[ 249 ] [ 253 ] [ 254 ]} Los hallazgos sobre la inhibición de la ovulación por progesterona en mujeres se presentaron por primera vez en la Quinta Conferencia Internacional sobre Planificación Familiar en Tokio, Japón, en octubre de 1955. ^{[ 236 ] [ 255 ]} Tres grupos de investigación diferentes presentaron sus hallazgos sobre este tema en la conferencia. ^{[ 236 ] [ 255 ]} Entre ellos se encontraban Pincus (junto con John Rock , quien no asistió a la conferencia); un grupo japonés de nueve miembros liderado por Masaomi Ishikawa; y el equipo de dos miembros de Abraham Stone y Herbert Kupperman. ^{[ 236 ] [ 255 ] [ 256 ] [ 257 ] [ 258 ]} La conferencia marcó el comienzo de una nueva era en la historia del control de la natalidad. ^{[ 255 ]} Los resultados se publicaron posteriormente en revistas científicas en 1956 en el caso de Pincus y en 1957 en el caso de Ishikawa y colegas. ^{[ 259 ] [ 260 ] [ 261 ]} Rock y Pincus también describieron posteriormente hallazgos de 1952 que indicaban que la terapia de " pseudoembarazo " con una combinación de altas dosis de dietilestilbestrol y progesterona oral prevenía la ovulación y el embarazo en mujeres. ^{[ 233 ] [ 262 ] [ 263 ] [ 264 ] [ 265 ] [ 266]}

Desafortunadamente, el uso de progesterona oral como anticonceptivo hormonal estuvo plagado de problemas. ^{[ 249 ] [ 264 ]} Estos incluían las grandes y por extensión costosas dosis requeridas, la inhibición incompleta de la ovulación incluso a dosis altas y una incidencia frecuente de sangrado intermenstrual . ^{[ 249 ] [ 264 ]} En la conferencia de Tokio de 1955, Pincus también había presentado los primeros hallazgos de inhibición de la ovulación por progestágenos orales en animales, específicamente derivados de 19-nortestosterona como noretinodrel y noretisterona . ^{[ 264 ] [ 236 ]} Estos progestágenos eran mucho más potentes que la progesterona, requiriendo dosis orales mucho menores. ^{[ 264 ] [ 236 ]} Para diciembre de 1955, se había demostrado la inhibición de la ovulación por noretinodrel y noretisterona orales en mujeres. ^{[ 264 ]} Estos hallazgos, así como los resultados en animales, se publicaron en 1956. ^{[ 267 ] [ 268 ]} El noretinodrel y la noretisterona no mostraron los problemas asociados con la progesterona oral; en los estudios, inhibieron completamente la ovulación y no produjeron efectos secundarios relacionados con la menstruación. ^{[ 264 ]} En consecuencia, la progesterona oral se abandonó como anticonceptivo hormonal en mujeres. ^{[ 249 ] [ 264 ]} Las primeras píldoras anticonceptivas que se introdujeron fueron un producto que contenía noretinodrel en 1957 y un producto que contenía noretisterona en 1963, seguidos de muchos otros que contenían una diversidad de progestágenos. ^{[ 269 ]} La progesterona en sí misma nunca se ha introducido para su uso en píldoras anticonceptivas. ^{[ 270 ]}

Estudios clínicos más modernos sobre la progesterona oral que demostraron niveles elevados de progesterona y respuestas de órganos terminales en mujeres, específicamente cambios endometriales progestacionales, se publicaron entre 1980 y 1983. ^{[ 271 ] [ 272 ] [ 273 ] [ 274 ]} Hasta este punto, muchos médicos e investigadores aparentemente todavía pensaban que la progesterona oral era inactiva. ^{[ 274 ] [ 275 ] [ 276 ]} No fue hasta casi medio siglo después de la introducción de la progesterona en la medicina que se comercializó una formulación oral de progesterona razonablemente eficaz. ^{[ 104 ]} La micronización de la progesterona y su suspensión en cápsulas rellenas de aceite, que permitía que la progesterona se absorbiera varias veces más eficientemente por vía oral, se estudió por primera vez a finales de la década de 1970 y se describió en la literatura en 1982. ^{[ 277 ] [ 273 ] [ 278 ]} Esta formulación, conocida como progesterona micronizada oral (OMP), se introdujo para uso médico bajo la marca Utrogestan en Francia en 1982. ^{[ 273 ] [ 34 ] [ 33 ] [ 22 ]} Posteriormente, la progesterona micronizada oral se introdujo bajo la marca Prometrium en los Estados Unidos en 1998. ^{[ 162 ] [ 279 ]} Para 1999, la progesterona micronizada oral se había comercializado en más de 35  países. ^{[ 162 ]} En 2019, se introdujo en Estados Unidos la primera combinación de estradiol y progesterona oral bajo la marca Bijuva. ^{[ 11 ] [ 280 ]}

Una formulación de liberación sostenida (SR) de progesterona micronizada oral, también conocida como "progesterona micronizada natural oral de liberación sostenida" o "NMP oral SR", se comercializó en India en 2012 bajo la marca Gestofit SR. ^{[ 281 ] [ 110 ] [ 282 ] [ 95 ]} Posteriormente se comercializaron muchas otras marcas. ^{[ 110 ] [ 95 ]} La preparación fue desarrollada originalmente en 1986 por una farmacia de formulación magistral llamada Madison Pharmacy Associates en Madison, Wisconsin, Estados Unidos. ^{[ 281 ] [ 282 ]}

Los supositorios vaginales de progesterona fueron estudiados por primera vez en mujeres por Robert Greenblatt en 1954. ^{[ 283 ] [ 191 ] [ 284 ]} Poco después, los supositorios vaginales de progesterona se introdujeron para uso médico bajo la marca Colprosterone en 1955. ^{[ 285 ] [ 191 ]} Los supositorios rectales de progesterona fueron estudiados por primera vez en hombres y mujeres por Christian Hamburger en 1965. ^{[ 286 ] [ 284 ]} Los supositorios vaginales y rectales de progesterona se introdujeron para su uso bajo la marca Cyclogest en 1976. ^{[ 287 ] [ 288 ] [ 289 ]} Los geles y cápsulas vaginales de progesterona micronizada se introdujeron para uso médico bajo marcas como Utrogestan y Crinone a principios de la década de 1990. ^{[ 104 ] [ 290 ]} La progesterona fue aprobada en Estados Unidos como gel vaginal en 1997 y como inserto vaginal en 2007. ^{[ 291 ] [ 292 ]} Un anillo vaginal anticonceptivo de progesterona conocido como Progering se estudió por primera vez en mujeres en 1985 y continuó investigándose durante la década de 1990. ^{[ 293 ] [ 294 ]} Fue aprobado para su uso como anticonceptivo en madres lactantes en América Latina en 2004. ^{[ 293 ]} Un segundo anillo vaginal de progesterona conocido como Fertiring se desarrolló como suplemento de progesterona para su uso durante la reproducción asistida y fue aprobado en América Latina en 2007. ^{[ 295 ] [ 296 ]}

El desarrollo de un dispositivo intrauterino (DIU) que contiene progesterona para la anticoncepción comenzó en la década de 1960. ^{[ 297 ]} La incorporación de progesterona en los DIU se estudió inicialmente para ayudar a reducir el riesgo de expulsión del DIU. ^{[ 297 ]} Sin embargo, si bien la adición de progesterona a los DIU no mostró ningún beneficio en las tasas de expulsión, se descubrió inesperadamente que inducía atrofia endometrial. ^{[ 297 ]} Esto llevó en 1976 al desarrollo e introducción de Progestasert, un producto que contiene progesterona y el primer DIU que contiene progestágeno. ^{[ 74 ] [ 297 ] [ 27 ]} Desafortunadamente, el producto tenía varios problemas que limitaron su uso. ^{[ 297 ] [ 27 ] [ 74 ]} Estos incluían una corta duración de eficacia de solo un año, un alto costo, una tasa de fracaso relativamente alta del 2,9%, una falta de protección contra el embarazo ectópico y las inserciones difíciles y a veces dolorosas que podían requerir el uso de un anestésico local o analgésico . ^{[ 297 ] [ 27 ] [ 74 ]} Como resultado de estos problemas, Progestasert nunca se generalizó y se suspendió en 2001. ^{[ 297 ] [ 27 ] [ 74 ]} Se utilizó principalmente en Estados Unidos y Francia mientras estuvo en el mercado. ^{[ 27 ]}

Una formulación de gel tópico de progesterona, para aplicación directa en los senos como terapia local para trastornos mamarios como el dolor mamario , se introdujo en Europa bajo la marca Progestogel en 1972. ^{[ 298 ]} No se han comercializado con éxito formulaciones transdérmicas de progesterona para uso sistémico, a pesar de los esfuerzos de las compañías farmacéuticas para lograr este objetivo. ^{[ 45 ] [ 22 ] [ 299 ]} La baja potencia de la progesterona transdérmica ha descartado hasta ahora esta posibilidad. ^{[ 300 ] [ 301 ] [ 302 ] [ 124 ]} Aunque no hay formulaciones de progesterona transdérmica aprobadas para uso sistémico, la progesterona transdérmica está disponible en forma de cremas y geles en farmacias de formulación personalizada en algunos países, y también está disponible sin receta en los Estados Unidos. ^{[ 45 ] [ 46 ] [ 99 ]} Sin embargo, estas preparaciones no están reguladas y no han sido caracterizadas adecuadamente, con una eficacia baja y no comprobada. ^{[ 45 ] [ 22 ]}

Progesterona es el nombre genérico del fármaco en inglés y su INN Tooltip INN , USAN Tooltip Nombre adoptado en Estados Unidos , USP Tooltip Farmacopea de Estados Unidos , BAN Tooltip Nombre aprobado británico , DCIT Tooltip Denominación comunal italiana y JAN Tooltip Nombre aceptado japonés , mientras que progestérone es su nombre en francés y su DCF Tooltip Dénomination Commune Française . ^{[ 95 ] [ 163 ] [ 164 ] [ 303 ]} También se le conoce como progesteronum en latín, progesterona en español y portugués, y progesteron en alemán. ^{[ 95 ] [ 164 ]}

La progesterona se comercializa bajo una gran cantidad de nombres comerciales en todo el mundo. ^{[ 95 ] [ 164 ]} Algunos ejemplos de nombres comerciales importantes bajo los cuales se ha comercializado la progesterona incluyen Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Progest, Progestaject, Progestan, Progesterone, Progestin, Progestogel, Prolutex, Proluton, Prometrium, Prontogest, Strone, Susten, Utrogest y Utrogestan. ^{[ 95 ] [ 164 ]}

La progesterona está ampliamente disponible en países de todo el mundo en diversas formulaciones. ^{[ 95 ] [ 96 ]} La progesterona en forma de cápsulas orales; cápsulas vaginales, comprimidos/insertos y geles; y aceite intramuscular tiene una amplia disponibilidad. ^{[ 95 ] [ 96 ]} Las siguientes formulaciones/vías de administración de progesterona tienen una disponibilidad selectiva o más limitada: ^{[ 95 ] [ 96 ]}

• Un comprimido de progesterona micronizada que se comercializa bajo la marca Luteina está indicado para administración sublingual además de la administración vaginal y está disponible en Polonia y Ucrania. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• Un supositorio de progesterona comercializado bajo la marca Cyclogest está indicado para administración rectal además de vaginal y está disponible en Chipre, Hong Kong, India, Malasia, Malta, Omán, Singapur, Sudáfrica, Tailandia, Túnez, Turquía, Reino Unido y Vietnam. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• Una solución acuosa de progesterona complejizada con β-ciclodextrina para inyección subcutánea se comercializa bajo la marca Prolutex en la República Checa, Hungría, Italia, Polonia, Portugal, Eslovaquia, España y Suiza. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• Una formulación tópica en gel no sistémica de progesterona para aplicación local en los senos para tratar el dolor mamario se comercializa bajo la marca Progestogel y está disponible en Bélgica, Bulgaria, Colombia, Ecuador, Francia, Georgia, Alemania, Hong Kong, Líbano, Perú, Rumania, Rusia, Serbia, Suiza, Túnez, Venezuela y Vietnam. ^{[ 95 ] [ 96 ]} Anteriormente también estaba disponible en Italia, Portugal y España, pero se suspendió su comercialización en estos países. ^{[ 96 ]}
• Un dispositivo intrauterino de progesterona se comercializó anteriormente bajo la marca Progestasert y estuvo disponible en Canadá, Francia, Estados Unidos y posiblemente otros países, pero se suspendió su comercialización. ^{[ 96 ] [ 304 ]}
• Los anillos vaginales de progesterona se comercializan bajo las marcas Fertiring y Progering y están disponibles en Chile, Ecuador y Perú. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• Una formulación de comprimidos de liberación sostenida de progesterona micronizada oral (también conocida como "progesterona micronizada natural oral de liberación sostenida" o "NMP SR oral") se comercializa en la India bajo las marcas Lutefix Pro (CROSMAT Technology), Dubagest SR, Gestofit SR y Susten SR, entre muchas otras. ^{[ 281 ] [ 305 ] [ 306 ] [ 307 ] [ 308 ] [ 309 ] [ 310 ] [ 282 ] [ 95 ]}

Además de las formulaciones de un solo fármaco, las siguientes formulaciones combinadas de progesterona se comercializan o se han comercializado, aunque con disponibilidad limitada: ^{[ 95 ] [ 96 ]}

• Un paquete combinado de cápsulas de progesterona para uso oral y gel de estradiol para uso transdérmico se comercializa bajo la marca Estrogel Propak en Canadá. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• En Bélgica se comercializa un paquete combinado de cápsulas de progesterona y comprimidos de estradiol para uso oral bajo la marca Duogestan. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• La progesterona y el estradiol en una suspensión acuosa para uso por inyección intramuscular se comercializan bajo la marca Cristerona FP en Argentina. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• La progesterona y el estradiol en microesferas en una solución oleosa para uso por inyección intramuscular se comercializan bajo la marca Juvenum en México. ^{[ 95 ] [ 96 ] [ 311 ]}
• La progesterona y el benzoato de estradiol en solución oleosa para inyección intramuscular se comercializan bajo las marcas Duogynon, Duoton Fort TP, Emmenovis, Gestrygen, Lutofolone, Menovis, Mestrolar, Metrigen Fuerte, Nomestrol, Phenokinon-F, Prodiol, Pro-Estramon-S, Proger F, Progestediol y Vermagest, y están disponibles en Belice, Egipto, El Salvador, Etiopía, Guatemala, Honduras, Italia, Líbano, Malasia, México, Nicaragua, Taiwán, Tailandia y Turquía. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• La solución oleosa de hemisuccinato de progesterona y estradiol para inyección intramuscular se comercializa bajo la marca Hosterona en Argentina. ^{[ 95 ] [ 96 ]}
• La progesterona y la estrona para uso mediante inyección intramuscular se comercializan bajo la marca Synergon en Mónaco. ^{[ 95 ]}