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Receptor de péptido formil 2

El receptor de péptidos N-formil 2 ( FPR2 ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) ubicado en la superficie de muchos tipos de células de diversas especies animales. La pro...

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El receptor de péptidos N-formil 2 ( FPR2 ) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) ubicado en la superficie de muchos tipos de células de diversas especies animales. La proteína receptora humana está codificada por el gen FPR2 y se activa para regular la función celular mediante la unión a una amplia variedad de ligandos , incluyendo no solo ciertos oligopéptidos que contienen N-formilmetionina , como la N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP), sino también el metabolito de ácido graso poliinsaturado del ácido araquidónico , la lipoxina A4 ( LXA4 ) y la ceramida de cadena larga . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Debido a su interacción con la lipoxina A4, el FPR2 también se denomina comúnmente receptor ALX/FPR2 o simplemente receptor ALX .

Nomenclatura

Resulta confuso que existan dos nomenclaturas "estándar" para los receptores FPR y sus genes: la primera, FPR, FPR1 y FPR2, y su reemplazo, FPR1 , FPR2 (este gen) y FPR3 . Esta última nomenclatura es la recomendada por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica [ 8 ] y es la que se utiliza aquí. Otros nombres utilizados anteriormente para FPR1 son NFPR y FMLPR; para FPR2 son FPRH1, FPRL1, RFP, LXA4R, ALXR, FPR2/ALX, HM63, FMLPX y FPR2A; y para FPR3 son FPRH2, FPRL2 y FMLPY. [ 8 ]

Gene

Humano

El gen humano FPR2 codifica el receptor de 351 aminoácidos, FPR2, dentro de un marco de lectura abierto sin intrones . Forma un grupo con los genes FPR1 y FPR3 en el cromosoma 19q.13.3 en el orden FPR1, FPR2 y FPR3; este grupo también incluye los genes para otros dos receptores de factores quimiotácticos, el receptor C5a acoplado a proteína G (también denominado CD88) y un segundo receptor C5a, GPR77 (es decir, C5a2 o C5L2), que tiene la estructura de los receptores de proteína G pero aparentemente no se acopla a proteínas G y es de función incierta. [ 9 ] Los parálogos FPR1, FPR2 y FPR3 , según el análisis filogenético , se originaron a partir de un ancestro común con una duplicación temprana de FPR1 y una separación de FPR2/FPR3, con FPR3 originándose a partir del último evento de duplicación cerca del origen de los primates. [ 10 ]

Ratón

Los ratones poseen al menos 7 receptores FPR codificados por 7 genes que se localizan en el cromosoma 17A3.2 en el siguiente orden: Fpr1 , Fpr-rs2 (o fpr2 ), Fpr-rs1 (o LXA4R ), Fpr-rs4 , Fpr-rs7 , Fpr-rs7 , Fpr-rs6 y Fpr-rs3 ; este locus también contiene los pseudogenes ψFpr-rs2 y ψFpr-rs3 (o ψFpr-rs5 ), que se encuentran justo después de Fpr-rs2 y Fpr-rs1 , respectivamente. Los 7 receptores FPR de ratón tienen una identidad de secuencia de aminoácidos ≥50% entre sí, así como con los tres receptores FPR humanos. [ 11 ] Fpr2 y mFpr-rs1 se unen con alta afinidad y responden a las lipoxinas, pero tienen poca o ninguna afinidad y capacidad de respuesta a los péptidos formilados; por lo tanto, comparten propiedades clave con el FPR2 humano; [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Rata

Las ratas expresan un ortólogo de FPR2 (74% de identidad de secuencia de aminoácidos) con alta afinidad por la lipoxina A4 . [ 11 ]

Expresión

El receptor FPR2 se expresa en neutrófilos , eosinófilos , monocitos , macrófagos , células T , fibroblastos sinoviales y epitelio intestinal y de las vías respiratorias humanos . [ 15 ]

FPL2 se coexpresa frecuentemente con FPR1. Se expresa ampliamente en neutrófilos , eosinófilos , basófilos y monocitos circulantes ; linfocitos T y B ; mastocitos , macrófagos , fibroblastos y células dendríticas inmaduras de los tejidos; células endoteliales vasculares ; células gliales , astrocitos y células de neuroblastoma del tejido neural ; hepatocitos del hígado ; diversos tipos de células epiteliales ; y diversos tipos de tejidos multicelulares. [ 11 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Función

Muchos oligopéptidos con un residuo N -terminal de N-formilmetionina , como el tripéptido prototípico N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP), son productos de la síntesis de proteínas bacterianas . Estos péptidos formilados estimulan a los granulocitos a migrar direccionalmente (véase quimiotaxis ) y a participar en la fagocitosis y la eliminación de bacterias, contribuyendo así a la defensa del huésped al dirigir la respuesta inmune innata durante la inflamación aguda .

Estudios iniciales indicaron que estos péptidos actúan a través de un mecanismo mediado por receptores . Para investigar esto, los investigadores utilizaron la línea celular de leucocitos humanos HL-60 , que consiste en promielocitos que no responden a FMLP. Tras la diferenciación en granulocitos , que sí responden, las células se utilizaron para purificar parcialmente [ 20 ] y clonar un gen. Cuando este gen se transfectó en células que no respondían a FMLP, confirió respuesta a FMLP y otros oligopéptidos N-formilados. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Este receptor se denominó inicialmente receptor de péptidos formilados (FPR). Posteriormente, se clonaron dos genes adicionales que codifican proteínas similares a receptores con alta similitud de secuencia con FPR. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Estos tres receptores fueron nombrados inicialmente de forma inconsistente, pero ahora se denominan receptor de péptidos formilados 1 (FPR1), receptor de péptidos formilados 2 (FPR2; este gen) y receptor de péptidos formilados 3 (FPR3). FPR2 y FPR3 se agrupan con FPR1 en función de la homología de secuencia, no de la especificidad del ligando.

De hecho, FPR2 exhibe preferencias de ligando y funciones biológicas marcadamente diferentes en comparación con FPR1, mientras que FPR3 no se une a FMLP ni a la mayoría de los demás péptidos N-formilados que activan FPR1 o FPR2. [ 8 ] Una función principal de FPR2 es unirse a ciertos mediadores pro-resolutivos especializados (SPM), incluyendo lipoxina (Lx)A4, AT-LxA4 (metabolitos del ácido araquidónico) y resolvina D1 (RvD1), RvD2 y AT-RvD1 (derivados del ácido docosahexaenoico ), y mediar sus efectos de resolución de la inflamación. Además, FPR2 también responde a una amplia gama de péptidos y proteínas que pueden promover la inflamación o regular procesos no relacionados. El papel fisiológico de FPR3 aún no está claro.

Estudios de eliminación genética

El gran número de receptores FPR de ratón en comparación con los humanos dificulta la extrapolación de las funciones de los FPR humanos a partir de manipulaciones genéticas (por ejemplo, eliminación génica o sobreexpresión forzada) u otras manipulaciones experimentales de los receptores FPR en ratones. En cualquier caso, la interrupción combinada de los genes Fpr2 y Fpr3 provoca que los ratones presenten respuestas inflamatorias agudas aumentadas, como se evidencia en tres modelos: inflamación intestinal causada por isquemia-reperfusión de la arteria mesentérica, hinchazón de la pata causada por inyección de carragenina y artritis causada por inyección intraperitoneal de suero inductor de artritis. [ 29 ] Dado que los ratones con eliminación del gen Fpr2 exhiben una respuesta inmune innata defectuosa a la inyección intravenosa de Listeria monocytogenes , [ 30 ] estos resultados sugieren que el receptor FPR2 humano y el receptor Fpr3 de ratón tienen funciones equivalentes en la atenuación de al menos cierta respuesta inflamatoria.

Ligandos endógenos

El FPR2, también conocido como receptor LXA4 o ALX/FPR2, se identificó inicialmente como un receptor de alta afinidad para el metabolito del ácido araquidónico lipoxina A4 (LXA4). Posteriormente se descubrió que también se une a los metabolitos relacionados lipoxina A4 desencadenada por aspirina (ATL o 15-epi-LXA4) y al derivado del ácido docosahexaenoico resolvina D1 (RvD1). Estos tres mediadores lipídicos actúan para inhibir y resolver la inflamación. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Originalmente clasificado como un receptor huérfano y denominado RFP, el FPR2 fue descubierto mediante el cribado de bibliotecas derivadas de células mieloides utilizando una sonda similar a la formil-metionil-leucil-fenilalanina (FMLP). [ 22 ] [ 27 ] [ 36 ]

Además de LXA4, ATL, RvD1 y FMLP, FPR2 interactúa con una amplia gama de polipéptidos, proteínas y sus derivados. Estos ligandos contribuyen a procesos que van más allá de la inflamación, incluyendo la obesidad, la neurodegeneración, la reproducción y el cáncer. [ 37 ] Sin embargo, FPR2 es más conocido por mediar las acciones antiinflamatorias y pro-resolutivas de las lipoxinas y las resolvinas. [ 38 ] [ 39 ]

Una lista parcial de ligandos de FPR2/ALX y sus efectos inflamatorios propuestos (basada en estudios in vitro y en animales) incluye:

  • Péptidos N-formilados bacterianos y mitocondriales como el FMLP: proinflamatorios (aunque posiblemente menos significativos fisiológicamente que los ligandos derivados de lípidos);
  • Hp(2–20), de Helicobacter pylori – proinflamatorio;
  • Péptidos derivados del VIH-1: T21/DP107 y N36 (de gp41), péptido F (de gp120) y péptido V3 (de la cepa MN): efectos desconocidos;
  • CCL23β (aminoácidos 22–137), una variante de empalme de CCL23 , y SHAAGtide, un producto proteolítico – proinflamatorio;
  • Péptidos derivados de la anexina A1 (Ac2–26 y Ac9–25): dependientes de la dosis; antiinflamatorios a bajas concentraciones, proinflamatorios a altas concentraciones;
  • Amiloide β(1–42) y PrP(106–126) (de la proteína priónica): proinflamatorios, lo que sugiere funciones en la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el Kuru ;
  • Humanina , un péptido neuroprotector, antiinflamatorio, que contrarresta la inflamación inducida por amiloide;
  • Fragmentos escindidos de UPARAP (uPAR): D2D3(88–274) y uPAR(84–95) – proinflamatorios;
  • Péptidos antimicrobianos: LL-37 y CRAMP (catelicidinas humanas/de rata), pleurocidinas (de pescado) y temporina A (derivada de rana) – proinflamatorios; [ 19 ]
  • Polipéptido 27 activador de la adenilato ciclasa hipofisaria: proinflamatorio; [ 8 ] [ 40 ]
  • Las ceramidas de cadena larga (C14–C20) se unen al FPR2 en los adipocitos beige y marrones para inhibir la termogénesis. [ 5 ]

Medicamentos antiinflamatorios

Agonistas FPR2 duales y selectivos en desarrollo clínico: [ 41 ]

Rezuforimod es un agonista FPR2 potente y selectivo que inhibe la adhesión de neutrófilos y exhibe una amplia actividad antiinflamatoria . [ 42 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .