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Insulina

La insulina es una hormona peptídica que contiene dos cadenas unidas mediante puentes disulfuro. Insulina ( / ˈ ɪ n . sj ʊ . l ɪ n / ⓘ ; [ 5 ] [ 6 ] del latín insula ' isla ' ) ...

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La insulina es una hormona peptídica que contiene dos cadenas unidas mediante puentes disulfuro.

Insulina ( / ˈ ɪ n . sj ʊ . l ɪ n /ⓘ ; [ 5 ] [ 6 ] dellatín insula 'isla') es unahormona peptídicaproducida porlas células betade losislotes pancreáticoscodificada en humanos por elgenINS). Es la principalhormonaanabólicadel cuerpo. [ 7 ] Regula elmetabolismodelos carbohidratos,las grasasylas proteínasal promover la absorción deglucosade la sangre en las células delhígado,la grasaylos músculos esqueléticos. [ 8 ] En estos tejidos, la glucosa absorbida se convierte englucógeno, a través dela glucogénesis, oen grasas(triglicéridos), a través dela lipogénesis; en el hígado, la glucosa se convierte en ambos. [ 8 ] La producción ysecreciónde glucosapor el hígado se inhiben fuertemente por altas concentraciones de insulina en la sangre. [ 9 ] La insulina circulante también afecta la síntesis de proteínas en una amplia variedad de tejidos. Es, por lo tanto, una hormona anabólica, que promueve la conversión de moléculas pequeñas en la sangre en moléculas grandes en las células. Los niveles bajos de insulina en sangre tienen el efecto contrario, ya que promuevenun catabolismo, especialmente dela grasa corporal de reserva. 

Las células beta son sensibles a los niveles de glucosa en sangre, por lo que secretan insulina en respuesta a niveles altos de glucosa e inhiben su secreción cuando los niveles de glucosa son bajos. [ 10 ] La producción de insulina también está regulada por la glucosa: la glucosa alta promueve la producción de insulina, mientras que los niveles bajos de glucosa conducen a una menor producción. [ 11 ] La insulina mejora la captación y el metabolismo de la glucosa en las células, reduciendo así la glucosa en sangre. Sus células alfa vecinas , siguiendo las señales de las células beta, [ 10 ] secretan glucagón en sangre de manera opuesta: mayor secreción cuando la glucosa en sangre es baja y menor secreción cuando las concentraciones de glucosa son altas. El glucagón aumenta la glucosa en sangre al estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado. [ 8 ] [ 10 ] La secreción de insulina y glucagón en sangre en respuesta a la concentración de glucosa en sangre es el mecanismo principal de la homeostasis de la glucosa . [ 10 ]

La disminución o ausencia de actividad de la insulina produce diabetes , una condición de alto nivel de azúcar en sangre ( hiperglucemia ). Existen dos tipos de la enfermedad. En la diabetes tipo 1 , las células beta son destruidas por una reacción autoinmune , por lo que la insulina ya no puede sintetizarse ni secretarse en la sangre. [ 12 ] En la diabetes tipo 2 , la destrucción de las células beta es menos pronunciada que en la tipo 1 y no se debe a un proceso autoinmune. En cambio, hay una acumulación de amiloide en los islotes pancreáticos, lo que probablemente altera su anatomía y fisiología. [ 10 ] La patogenia de la diabetes tipo 2 no se comprende bien, pero se sabe que están implicadas la reducción de la población de células beta de los islotes, la reducción de la función secretora de las células beta de los islotes que sobreviven y la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos . [ 7 ] La diabetes tipo 2 se caracteriza por un aumento de la secreción de glucagón que no se ve afectado por la concentración de glucosa en sangre y no responde a ella. Pero la insulina se sigue secretando en la sangre en respuesta a la glucosa en sangre. [ 10 ] Como resultado, la glucosa se acumula en la sangre.

La proteína insulina humana está compuesta por 51 aminoácidos y tiene una masa molecular de 5808 Da . Es un heterodímero de una cadena A y una cadena B, unidas por enlaces disulfuro . La estructura de la insulina varía ligeramente entre especies animales. La insulina de origen animal no humano difiere en cierta medida en su eficacia (en los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos ) de la insulina humana debido a estas variaciones. La insulina porcina es especialmente similar a la humana y se utilizó ampliamente para tratar a pacientes con diabetes tipo 1 antes de que la insulina humana pudiera producirse en grandes cantidades mediante tecnologías de ADN recombinante . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

La insulina fue la primera hormona peptídica descubierta. [ 17 ] Frederick Banting y Charles Best , trabajando en el laboratorio de John Macleod en la Universidad de Toronto , fueron los primeros en aislar la insulina del páncreas de perro en 1921. Frederick Sanger secuenció la estructura de aminoácidos en 1951, lo que convirtió a la insulina en la primera proteína en ser secuenciada completamente. [ 18 ] La estructura cristalina de la insulina en estado sólido fue determinada por Dorothy Hodgkin en 1969. La insulina es también la primera proteína en ser sintetizada químicamente y producida mediante tecnología de ADN recombinante . [ 19 ] Está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS , los medicamentos más importantes necesarios en un sistema básico de salud . [ 20 ]

Evolución y distribución de las especies

La insulina podría haberse originado hace más de mil millones de años. [ 21 ] Los orígenes moleculares de la insulina se remontan al menos a los eucariotas unicelulares más simples . [ 22 ] Además de en animales, también se sabe que existen proteínas similares a la insulina en hongos y protistas . [ 21 ]

La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos en la mayoría de los vertebrados y por el cuerpo de Brockmann en algunos peces teleósteos . [ 23 ] Los caracoles cono : Conus geographus y Conus tulipa , caracoles marinos venenosos que cazan peces pequeños, utilizan formas modificadas de insulina en sus cócteles de veneno. La toxina de insulina, más cercana en estructura a la insulina de los peces que a la insulina nativa de los caracoles, ralentiza a los peces presa al disminuir sus niveles de glucosa en sangre. [ 24 ] [ 25 ]

Producción

Diagrama de la regulación de la insulina ante niveles altos de glucosa en sangre.

La insulina se produce exclusivamente en las células beta de los islotes pancreáticos en mamíferos y en el cuerpo de Brockmann en algunos peces. La insulina humana se produce a partir del gen INS , ubicado en el cromosoma 11. [ 26 ] Los roedores tienen dos genes de insulina funcionales; uno es el homólogo de la mayoría de los genes de mamíferos ( Ins2 ) y el otro es una copia retrotranspuesta que incluye la secuencia promotora pero que carece de un intrón ( Ins1 ). [ 27 ] La transcripción del gen de la insulina aumenta en respuesta a la glucosa en sangre elevada. [ 28 ] Esto está controlado principalmente por factores de transcripción que se unen a secuencias potenciadoras en los ~400 pares de bases antes del sitio de inicio de la transcripción del gen . [ 26 ] [ 28 ]

Los principales factores de transcripción que influyen en la secreción de insulina son PDX1 , NeuroD1 y MafA . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Durante un estado de baja glucemia, PDX1 (proteína homeobox pancreática y duodenal 1) se localiza en la periferia nuclear como resultado de la interacción con HDAC1 y 2 , [ 33 ] lo que produce una regulación negativa de la secreción de insulina. [ 34 ] Un aumento en los niveles de glucosa en sangre provoca la fosforilación de PDX1 , lo que lleva a su translocación nuclear y unión al elemento A3 dentro del promotor de la insulina. [ 35 ] Tras la translocación, interactúa con los coactivadores HAT p300 y SETD7 . PDX1 afecta las modificaciones de histonas a través de la acetilación y desacetilación, así como la metilación . También se dice que suprime el glucagón . [ 36 ]

NeuroD1 , también conocido como β2, regula la exocitosis de insulina en las células β pancreáticas induciendo directamente la expresión de genes implicados en la exocitosis. [ 37 ] Se localiza en el citosol , pero en respuesta a la glucosa alta se glicosila por OGT y/o se fosforila por ERK , lo que provoca su translocación al núcleo. En el núcleo, β2 forma un heterodímero con E47 , se une al elemento E1 del promotor de la insulina y recluta al coactivador p300, que acetila β2. También puede interactuar con otros factores de transcripción en la activación del gen de la insulina. [ 37 ]

MafA es degradada por los proteasomas cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos . El aumento de los niveles de glucosa provoca la glicosilación de una proteína desconocida . Esta proteína actúa como factor de transcripción para MafA de una manera aún desconocida, y MafA es transportada fuera de la célula. Posteriormente, MafA es translocada de nuevo al núcleo, donde se une al elemento C1 del promotor de la insulina. [ 38 ] [ 39 ]

Estos factores de transcripción actúan de forma sinérgica y en una compleja organización. El aumento de la glucosa en sangre puede, con el tiempo, destruir la capacidad de unión de estas proteínas y, por lo tanto, reducir la cantidad de insulina secretada, causando diabetes . La disminución de la actividad de unión puede estar mediada por el estrés oxidativo inducido por la glucosa , y se dice que los antioxidantes previenen la disminución de la secreción de insulina en las células β pancreáticas glucotóxicas . Las moléculas de señalización del estrés y las especies reactivas de oxígeno inhiben el gen de la insulina al interferir con los cofactores que se unen a los factores de transcripción y con los propios factores de transcripción. [ 40 ]

Varias secuencias reguladoras en la región promotora del gen de la insulina humana se unen a factores de transcripción . En general, las cajas A se unen a los factores Pdx1 , las cajas E a NeuroD , las cajas C a MafA y los elementos de respuesta a cAMP a CREB . También existen silenciadores que inhiben la transcripción.

Síntesis

La insulina sufre una extensa modificación postraduccional a lo largo de su proceso de producción. La producción y la secreción son procesos en gran medida independientes; la insulina preparada se almacena a la espera de ser secretada. Tanto el péptido C como la insulina madura son biológicamente activos. Los componentes celulares y las proteínas que aparecen en esta imagen no están a escala.

La insulina se sintetiza como una molécula precursora inactiva , una proteína de 110 aminoácidos llamada preproinsulina. La preproinsulina se traduce directamente al retículo endoplasmático rugoso (RER), donde su péptido señal es eliminado por la peptidasa señal para formar proinsulina . [ 26 ] A medida que la proinsulina se pliega , los extremos opuestos de la proteína, llamados "cadena A" y "cadena B", se fusionan con tres enlaces disulfuro . [ 26 ] La proinsulina plegada luego transita a través del aparato de Golgi y se empaqueta en vesículas secretoras especializadas , o gránulos. [ 26 ] En el gránulo, la proinsulina es escindida por la proproteína convertasa 1/3 y la proproteína convertasa 2 , eliminando la parte central de la proteína, llamada " péptido C ". [ 26 ] Finalmente, la carboxipeptidasa E elimina dos pares de aminoácidos de los extremos de la proteína, dando como resultado insulina activa: las cadenas A y B de la insulina, ahora conectadas por dos enlaces disulfuro. [ 26 ]

La insulina madura resultante se empaqueta dentro de gránulos maduros a la espera de señales metabólicas (como leucina, arginina, glucosa y manosa) y estimulación del nervio vago para ser exocitada desde la célula hacia la circulación. [ 41 ]

Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas relacionadas se producen dentro del cerebro, y los niveles reducidos de estas proteínas están relacionados con la enfermedad de Alzheimer . [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

La liberación de insulina también se estimula mediante la activación del receptor beta-2 y se inhibe mediante la activación del receptor alfa-1. Además, el cortisol, el glucagón y la hormona del crecimiento antagonizan las acciones de la insulina en situaciones de estrés. La insulina también inhibe la liberación de ácidos grasos por la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo. [ 8 ]

Estructura

Estructura de la insulina. A la izquierda se muestra un modelo tridimensional del monómero de insulina, considerado biológicamente activo. El carbono se representa en verde, el hidrógeno en blanco, el oxígeno en rojo y el nitrógeno en azul. A la derecha se muestra un diagrama de cintas del hexámero de insulina, considerado su forma de almacenamiento. Cada unidad monomérica se resalta con la cadena A en azul y la cadena B en cian. El amarillo indica los enlaces disulfuro y las esferas magenta representan los iones de zinc.
Estructura primaria de la insulina bovina con los enlaces disulfuro resaltados en rojo.

Contrariamente a la creencia inicial de que las hormonas serían generalmente moléculas químicas pequeñas, como la primera hormona peptídica conocida de su estructura, la insulina resultó ser bastante grande. [ 17 ] Una sola proteína (monómero) de insulina humana está compuesta por 51 aminoácidos y tiene una masa molecular de 5808 Da . La fórmula molecular de la insulina humana es C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 . [ 45 ] Es una combinación de dos cadenas peptídicas ( dímero ) llamadas cadena A y cadena B, que están unidas entre sí por dos enlaces disulfuro . La cadena A está compuesta por 21 aminoácidos, mientras que la cadena B consta de 30 residuos. Los enlaces disulfuro de unión (intercatenarios) se forman en los residuos de cisteína entre las posiciones A7-B7 y A20-B19. Existe un enlace disulfuro adicional (intracatenario) dentro de la cadena A entre los residuos de cisteína en las posiciones A6 y A11. La cadena A presenta dos regiones α-helicoidales en A1-A8 y A12-A19 que son antiparalelas; mientras que la cadena B tiene una α-hélice central (que abarca los residuos B9-B19) flanqueada por el enlace disulfuro a ambos lados y dos láminas β (que abarcan B7-B10 y B20-B23). [ 17 ] [ 46 ]

La secuencia de aminoácidos de la insulina está altamente conservada y varía solo ligeramente entre especies. La insulina bovina difiere de la humana en solo tres residuos de aminoácidos , y la insulina porcina en uno. Incluso la insulina de algunas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana como para ser clínicamente efectiva en humanos. La insulina en algunos invertebrados es bastante similar en secuencia a la insulina humana y tiene efectos fisiológicos similares. La fuerte homología observada en la secuencia de insulina de diversas especies sugiere que se ha conservado a lo largo de gran parte de la historia evolutiva animal. Sin embargo, el péptido C de la proinsulina difiere mucho más entre especies; también es una hormona, pero secundaria. [ 46 ]

La insulina se produce y almacena en el cuerpo como un hexámero (una unidad de seis moléculas de insulina), mientras que la forma activa es el monómero. El hexámero tiene un tamaño aproximado de 36 000 Da. Las seis moléculas se unen formando tres unidades diméricas para formar una molécula simétrica. Una característica importante es la presencia de átomos de zinc (Zn²⁺ ) en el eje de simetría, rodeados por tres moléculas de agua y tres residuos de histidina en la posición B10. [ 17 ] [ 46 ]

El hexámero es una forma inactiva con estabilidad a largo plazo, que sirve para mantener la insulina altamente reactiva protegida y fácilmente disponible. La conversión de hexámero a monómero es uno de los aspectos centrales de las formulaciones de insulina para inyección. El hexámero es mucho más estable que el monómero, lo cual es deseable por razones prácticas; sin embargo, el monómero es un fármaco de reacción mucho más rápida porque la tasa de difusión es inversamente proporcional al tamaño de partícula. Un fármaco de reacción rápida significa que las inyecciones de insulina no tienen que preceder a las comidas por horas, lo que a su vez brinda a las personas con diabetes mayor flexibilidad en sus horarios diarios. [ 47 ] La insulina puede agregarse y formar láminas beta interdigitadas fibrilares . Esto puede causar amiloidosis por inyección e impide el almacenamiento de la insulina durante largos períodos. [ 48 ]

Función

Secreción

Las células beta de los islotes de Langerhans liberan insulina en dos fases. La primera fase se desencadena rápidamente en respuesta a un aumento de la glucosa en sangre y dura unos 10 minutos. La segunda fase consiste en una liberación lenta y sostenida de vesículas recién formadas, que se activa independientemente del azúcar y alcanza su pico máximo entre 2 y 3 horas después. Estas dos fases de liberación de insulina sugieren que los gránulos de insulina se encuentran en diversas poblaciones o "reservorios". Durante la primera fase de la exocitosis de insulina, la mayoría de los gránulos predispuestos a la exocitosis se liberan tras la internalización del calcio. Este reservorio se conoce como Reservorio de Liberación Rápida (RRP). Los gránulos del RRP representan entre el 0,3 % y el 0,7 % de la población total de gránulos que contienen insulina y se encuentran inmediatamente adyacentes a la membrana plasmática. Durante la segunda fase de la exocitosis, los gránulos de insulina requieren la movilización de los gránulos hacia la membrana plasmática y una preparación previa para su liberación. [ 49 ] Por lo tanto, la segunda fase de liberación de insulina está regida por la velocidad a la que los gránulos se preparan para su liberación. Este reservorio se conoce como Reservorio de Reserva (RP). El RP se libera más lentamente que el RRP (RRP: 18 gránulos/min; RP: 6 gránulos/min). [ 50 ] La reducción de la liberación de insulina en la primera fase puede ser el defecto de las células beta más temprano detectable que predice el inicio de la diabetes tipo  2. [ 51 ] La liberación en la primera fase y la sensibilidad a la insulina son predictores independientes de la diabetes. [ 52 ]

La descripción de la primera fase de lanzamiento es la siguiente:

  • La glucosa ingresa a las células β a través de los transportadores de glucosa GLUT2 . Con niveles bajos de glucosa en sangre, ingresa poca glucosa a las células β; con concentraciones altas de glucosa en sangre, ingresan grandes cantidades de glucosa a estas células . [ 53 ]
  • La glucosa que ingresa a la célula β es fosforilada a glucosa-6-fosfato (G-6-P) por la glucocinasa ( hexocinasa IV ), la cual no es inhibida por la G-6-P como sí lo son las hexocinasas en otros tejidos (hexocinasa I-III). Esto significa que la concentración intracelular de G-6-P permanece proporcional a la concentración de glucosa en sangre. [ 10 ] [ 53 ]
  • La glucosa-6-fosfato ingresa a la vía glucolítica y luego, a través de la reacción de la piruvato deshidrogenasa , al ciclo de Krebs , donde se producen múltiples moléculas de ATP de alta energía por la oxidación del acetil CoA (el sustrato del ciclo de Krebs), lo que conduce a un aumento en la relación ATP:ADP dentro de la célula. [ 54 ]
  • Un aumento en la proporción intracelular de ATP:ADP cierra el canal de potasio SUR1/ Kir6.2 sensible al ATP (véase el receptor de sulfonilurea ). Esto impide que los iones de potasio (K + ) salgan de la célula por difusión facilitada, lo que provoca una acumulación de iones de potasio intracelulares. Como resultado, el interior de la célula se vuelve menos negativo con respecto al exterior, lo que conduce a la despolarización de la membrana celular.
  • Tras la despolarización , se abren los canales de iones de calcio (Ca 2+ ) dependientes del voltaje , lo que permite que los iones de calcio entren en la célula por difusión facilitada.
  • La concentración de iones de calcio citosólicos también puede aumentar por la liberación de calcio de los depósitos intracelulares mediante la activación de los receptores de rianodina. [ 55 ]
  • La concentración de iones de calcio en el citosol de las células beta también puede incrementarse, o además, mediante la activación de la fosfolipasa C, como resultado de la unión de un ligando extracelular (hormona o neurotransmisor) a un receptor de membrana acoplado a proteína G. La fosfolipasa C escinde el fosfolípido de membrana, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato , en inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol . El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une entonces a las proteínas receptoras en la membrana plasmática del retículo endoplasmático (RE). Esto permite la liberación de iones Ca2 + del RE a través de canales regulados por IP3, lo que eleva la concentración citosólica de iones de calcio independientemente de los efectos de una alta concentración de glucosa en sangre. La estimulación parasimpática de los islotes pancreáticos opera a través de esta vía para aumentar la secreción de insulina en la sangre. [ 56 ]
  • El aumento significativo de la cantidad de iones de calcio en el citoplasma de las células provoca la liberación al torrente sanguíneo de la insulina previamente sintetizada, que se ha almacenado en vesículas secretoras intracelulares .

Este es el mecanismo principal para la liberación de insulina. Otras sustancias conocidas por estimular la liberación de insulina incluyen los aminoácidos arginina y leucina, la liberación parasimpática de acetilcolina (que actúa a través de la vía de la fosfolipasa C), la sulfonilurea , la colecistoquinina (CCK, también a través de la fosfolipasa C), [ 57 ] y las incretinas derivadas del tracto gastrointestinal , como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP).

La liberación de insulina es fuertemente inhibida por la norepinefrina (noradrenalina), lo que provoca un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante el estrés. Parece que la liberación de catecolaminas por el sistema nervioso simpático tiene efectos contradictorios sobre la liberación de insulina por las células beta, ya que la liberación de insulina es inhibida por los receptores α2-adrenérgicos [ 58 ] y estimulada por los receptores β2 - adrenérgicos [ 59 ] . El efecto neto de la norepinefrina de los nervios simpáticos y la epinefrina de las glándulas suprarrenales sobre la liberación de insulina es la inhibición debido al predominio de los receptores α-adrenérgicos [ 60 ] .

Cuando el nivel de glucosa desciende a su valor fisiológico habitual, la liberación de insulina por las células β disminuye o se detiene. Si el nivel de glucosa en sangre baja aún más, especialmente a niveles peligrosamente bajos, la liberación de hormonas hiperglucemiantes (principalmente glucagón por las células alfa de los islotes de Langerhans) fuerza la liberación de glucosa a la sangre desde las reservas de glucógeno hepático, complementada por la gluconeogénesis si estas reservas se agotan. Al aumentar la glucosa en sangre, las hormonas hiperglucemiantes previenen o corrigen la hipoglucemia potencialmente mortal.

La evidencia de una liberación de insulina de primera fase deficiente puede observarse en la prueba de tolerancia a la glucosa , demostrada por un nivel de glucosa en sangre sustancialmente elevado a los 30 minutos de la ingesta de una carga de glucosa (75 o 100 g de glucosa), seguido de un descenso lento durante los siguientes 100 minutos, para mantenerse por encima de 120  mg/100 mL dos horas después del inicio de la prueba. En una persona normal, el nivel de glucosa en sangre se corrige (e incluso puede sobrecorregirse ligeramente) al final de la prueba. Un pico de insulina es una "primera respuesta" al aumento de la glucosa en sangre; esta respuesta es individual y específica de la dosis, aunque anteriormente siempre se asumió que dependía únicamente del tipo de alimento.

Oscilaciones

La liberación de insulina del páncreas oscila con un período de 3 a 6  minutos. [ 61 ]

Incluso durante la digestión, en general, una o dos horas después de una comida, la liberación de insulina del páncreas no es continua, sino que oscila con un período de 3 a 6  minutos, cambiando de generar una concentración de insulina en sangre superior a unos 800 pmol /l a menos de 100 pmol/l (en ratas). [ 61 ] Se cree que esto evita la regulación negativa de los receptores de insulina en las células diana y ayuda al hígado a extraer la insulina de la sangre. [ 61 ] Esta oscilación es importante a tener en cuenta al administrar medicamentos estimulantes de la insulina, ya que es la concentración sanguínea oscilante de liberación de insulina la que, idealmente, debería lograrse, no una concentración alta constante. [ 61 ] Esto puede lograrse administrando insulina rítmicamente a la vena porta , mediante administración activada por luz o mediante trasplante de células de los islotes al hígado. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

Nivel de insulina en sangre

El diagrama idealizado muestra la fluctuación del azúcar en sangre (rojo) y de la insulina (azul) , la hormona que reduce el azúcar, en humanos a lo largo de un día con tres comidas. Además, se destaca el efecto de una comida rica en azúcares frente a una rica en almidón .

El nivel de insulina en sangre se puede medir en unidades internacionales , como μIU/mL, o en concentración molar , como pmol/L, donde 1 μIU/mL equivale a 6,945 pmol/L. [ 64 ] Un nivel típico en sangre entre comidas es de 8 a 11 μIU/mL (57 a 79 pmol/L). [ 65 ]

transducción de señales

Los efectos de la insulina se inician mediante su unión a un receptor, el receptor de insulina (RI) , presente en la membrana celular. La molécula del receptor contiene subunidades α y β. Dos moléculas se unen para formar lo que se conoce como homodímero. La insulina se une a las subunidades α del homodímero, que se orientan hacia el lado extracelular de las células. Las subunidades β poseen actividad enzimática de tirosina quinasa, la cual se activa por la unión de la insulina. Esta actividad provoca la autofosforilación de las subunidades β y, posteriormente, la fosforilación de proteínas intracelulares conocidas como sustratos del receptor de insulina (SRI). La fosforilación de los SRI activa una cascada de transducción de señales que conduce a la activación de otras quinasas, así como de factores de transcripción que median los efectos intracelulares de la insulina. [ 66 ]

La cascada que conduce a la inserción de transportadores de glucosa GLUT4 en las membranas celulares de las células musculares y adiposas, y a la síntesis de glucógeno en el hígado y el tejido muscular, así como la conversión de glucosa en triglicéridos en el hígado, el tejido adiposo y el tejido de la glándula mamaria lactante, opera a través de la activación, por IRS-1, de la fosfoinositol 3 quinasa ( PI3K ). Esta enzima convierte un fosfolípido en la membrana celular llamado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que, a su vez, activa la proteína quinasa B (PKB). La PKB activada facilita la fusión de los endosomas que contienen GLUT4 con la membrana celular, lo que resulta en un aumento de los transportadores GLUT4 en la membrana plasmática. [ 67 ] La PKB también fosforila la glucógeno sintasa quinasa (GSK), inactivando así esta enzima. [ 68 ] Esto significa que su sustrato, la glucógeno sintasa (GS), no puede fosforilarse y permanece desfosforilada, y por lo tanto activa. La enzima activa, la glucógeno sintasa (GS), cataliza el paso limitante de la velocidad en la síntesis de glucógeno a partir de glucosa. Desfosforilaciones similares afectan a las enzimas que controlan la velocidad de la glucólisis que conduce a la síntesis de grasas a través de malonil-CoA en los tejidos que pueden generar triglicéridos , y también a las enzimas que controlan la velocidad de la gluconeogénesis en el hígado. El efecto general de estas desfosforilaciones enzimáticas finales es que, en los tejidos que pueden llevar a cabo estas reacciones, se estimula la síntesis de glucógeno y grasas a partir de glucosa, y se inhibe la producción de glucosa por el hígado a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis . [ 69 ] La degradación de triglicéridos por el tejido adiposo en ácidos grasos libres y glicerol también se inhibe. [ 69 ]

Una vez producida la señal intracelular resultante de la unión de la insulina a su receptor, es necesario finalizar la señalización. Como se menciona más adelante en la sección sobre degradación, la endocitosis y la degradación del receptor unido a la insulina constituyen un mecanismo principal para finalizar la señalización. [ 41 ] Además, la vía de señalización también finaliza mediante la desfosforilación de los residuos de tirosina en las diversas vías de señalización por acción de las tirosina fosfatasas. Se sabe que las serina/treonina quinasas también reducen la actividad de la insulina.

La estructura del complejo insulina- receptor de insulina se ha determinado utilizando técnicas de cristalografía de rayos X. [ 70 ]

Efectos fisiológicos

Efecto de la insulina sobre la captación y el metabolismo de la glucosa. La insulina se une a su receptor (1), lo que inicia numerosas cascadas de activación de proteínas (2). Estas incluyen la translocación del transportador Glut-4 a la membrana plasmática y la entrada de glucosa (3), la síntesis de glucógeno (4), la glucólisis (5) y la síntesis de triglicéridos (6).
La vía de transducción de señales de la insulina comienza cuando esta se une a las proteínas del receptor de insulina. Una vez completada la transducción, las vesículas de almacenamiento GLUT-4 se integran a la membrana celular. Como resultado, los canales de la proteína GLUT-4 se insertan en la membrana, permitiendo el transporte de glucosa al interior de la célula.

Las acciones de la insulina a nivel del metabolismo humano global incluyen:

Las acciones de la insulina (indirectas y directas) sobre las células incluyen:

  • Estimula la captación de glucosa: la insulina disminuye la concentración de glucosa en sangre al inducir la captación de glucosa por las células. Esto es posible porque la insulina provoca la inserción del transportador GLUT4 en las membranas celulares de los tejidos musculares y adiposos, lo que permite que la glucosa entre en la célula. [ 66 ]
  • Aumento de la síntesis de grasa : la insulina obliga a las células grasas a absorber la glucosa en sangre, que se convierte en triglicéridos ; la disminución de la insulina provoca el efecto contrario. [ 71 ]
  • El aumento de la esterificación de los ácidos grasos obliga al tejido adiposo a producir grasas neutras (es decir, triglicéridos ) a partir de los ácidos grasos; la disminución de la insulina provoca el efecto contrario. [ 71 ]
  • La disminución de la lipólisis provoca una reducción en la conversión de las reservas lipídicas de las células grasas en ácidos grasos sanguíneos y glicerol; la disminución de la insulina produce el efecto contrario. [ 71 ]
  • Síntesis de glucógeno inducida: Cuando los niveles de glucosa son altos, la insulina induce la formación de glucógeno mediante la activación de la enzima hexocinasa, que añade un grupo fosfato a la glucosa, dando como resultado una molécula que no puede salir de la célula. Al mismo tiempo, la insulina inhibe la enzima glucosa-6-fosfatasa, que elimina el grupo fosfato. Estas dos enzimas son clave para la formación de glucógeno. Además, la insulina activa las enzimas fosfofructocinasa y glucógeno sintasa, responsables de la síntesis de glucógeno. [ 72 ]
  • La disminución de la gluconeogénesis y la glucogenólisis reduce la producción de glucosa a partir de sustratos no carbohidratos, principalmente en el hígado (la gran mayoría de la insulina endógena que llega al hígado nunca sale de él); la disminución de la insulina provoca la producción de glucosa por el hígado a partir de diversos sustratos. [ 71 ]
  • Disminución de la proteólisis : disminución de la degradación de proteínas [ 71 ]
  • Disminución de la autofagia : disminución del nivel de degradación de orgánulos dañados. Los niveles posprandiales inhiben completamente la autofagia. [ 73 ]
  • El aumento de la captación de aminoácidos obliga a las células a absorber los aminoácidos circulantes; la disminución de la insulina inhibe la absorción. [ 71 ]
  • Tono muscular arterial: fuerza la relajación del músculo de la pared arterial, aumentando el flujo sanguíneo, especialmente en las microarterias; la disminución de la insulina reduce el flujo al permitir que estos músculos se contraigan. [ 74 ]
  • Aumento de la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales del estómago.
  • El aumento de la captación de potasio obliga a las células que sintetizan glucógeno (una sustancia muy esponjosa y húmeda que aumenta el contenido de agua intracelular y los iones K + que la acompañan ) [ 75 ] a absorber potasio de los fluidos extracelulares; la falta de insulina inhibe esta absorción. El aumento de la captación celular de potasio inducido por la insulina reduce los niveles de potasio en el plasma sanguíneo. Esto posiblemente ocurre mediante la translocación de la Na + /K + -ATPasa a la superficie de las células del músculo esquelético, inducida por la insulina . [ 76 ] [ 77 ]
  • Disminución de la excreción renal de sodio. [ 78 ]
  • En los hepatocitos, la unión de la insulina conduce de forma aguda a la activación de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) , que desfosforila la enzima bifuncional fructosa bifosfatasa-2 (PFKB1) , [ 79 ] activando el sitio activo de la fosfofructocinasa-2 (PFK-2). La PFK-2 aumenta la producción de fructosa 2,6-bisfosfato. La fructosa 2,6-bisfosfato activa alostéricamente la PFK-1 , que favorece la glucólisis sobre la gluconeogénesis. El aumento de la glucólisis incrementa la formación de malonil-CoA , una molécula que puede desviarse hacia la lipogénesis y que inhibe alostéricamente la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) , una enzima mitocondrial necesaria para la translocación de ácidos grasos al espacio intermembrana de las mitocondrias para el metabolismo de los ácidos grasos. [ 80 ]

La insulina también influye en otras funciones corporales, como la distensibilidad vascular y la cognición . Una vez que la insulina ingresa al cerebro humano, mejora el aprendizaje y la memoria, y beneficia particularmente la memoria verbal . [ 81 ] Mejorar la señalización de la insulina cerebral mediante la administración intranasal de insulina también mejora la respuesta termorreguladora y glucorreguladora aguda a la ingesta de alimentos, lo que sugiere que la insulina del sistema nervioso central contribuye a la coordinación de una amplia variedad de procesos homeostáticos o reguladores en el cuerpo humano. [ 82 ] La insulina también tiene efectos estimulantes sobre la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo , favoreciendo así la fertilidad . [ 83 ]

Clasificación anabólica vs. repónica

Históricamente, la insulina se ha clasificado ampliamente como una hormona anabólica porque estimula la síntesis de moléculas complejas. Sin embargo, la literatura médica reciente ha propuesto reclasificar la insulina específicamente como una hormona repónica (del latín repono , que significa "almacenar") para distinguir mejor su función metabólica de la de las hormonas anabólicas clásicas como la testosterona o la hormona del crecimiento. [ 84 ] [ 85 ] Mientras que las hormonas anabólicas clásicas impulsan procesos intensivos en energía para construir tejido magro metabólicamente activo, la función fisiológica principal de una hormona repónica es conservar y almacenar energía sistémica. [ 86 ] La insulina logra esto impulsando la captación celular de glucosa y lípidos para almacenamiento (lipogénesis y glucogénesis) mientras inhibe simultáneamente la degradación de la energía almacenada (lipólisis y glucogenólisis). [ 87 ] Los investigadores argumentan que esta distinción proporciona un marco más claro para comprender por qué la hiperinsulinemia se caracteriza de manera única por adiposidad central y síndrome metabólico en lugar de crecimiento de tejido magro.

Degradación

Una vez que una molécula de insulina se ha unido al receptor y ha ejercido su acción, puede liberarse de nuevo al medio extracelular o ser degradada por la célula. Los dos principales sitios de eliminación de insulina son el hígado y el riñón . [ 88 ] El hígado elimina la mayor parte de la insulina durante el tránsito de primer paso, mientras que el riñón elimina la mayor parte de la insulina en la circulación sistémica. [ 89 ] [ 90 ] La degradación normalmente implica la endocitosis del complejo insulina-receptor, luego la acción de la enzima degradadora de insulina sobre la cadena B, seguida de la ruptura del enlace disulfuro por enzimas de la familia de la proteína disulfuro isomerasa . [ 91 ] Se estima que una molécula de insulina producida endógenamente por las células beta se degrada aproximadamente una hora después de su liberación inicial a la circulación ( vida media de la insulina ~ 4–6  minutos). [ 89 ] [ 90 ]

Regulador del metabolismo de los endocannabinoides

La insulina es un regulador principal del metabolismo de los endocannabinoides (EC) y se ha demostrado que el tratamiento con insulina reduce los EC intracelulares , el 2-araquidonilglicerol (2-AG) y la anandamida (AEA), lo que se corresponde con cambios en la expresión de enzimas del metabolismo de los EC sensibles a la insulina. En los adipocitos resistentes a la insulina , los patrones de expresión enzimática inducidos por la insulina se alteran de manera consistente con una síntesis elevada de EC y una degradación reducida de los mismos. Los hallazgos sugieren que los adipocitos resistentes a la insulina no logran regular el metabolismo de los EC y disminuyen los niveles intracelulares de EC en respuesta a la estimulación con insulina, por lo que los individuos obesos resistentes a la insulina presentan concentraciones elevadas de EC. [ 92 ] [ 93 ] Esta desregulación contribuye a la acumulación excesiva de grasa visceral y a la reducción de la liberación de adiponectina del tejido adiposo abdominal, y además al inicio de varios factores de riesgo cardiometabólicos asociados con la obesidad y la diabetes tipo 2. [ 94 ]

Hipoglucemia

La hipoglucemia , también conocida como "bajo nivel de azúcar en sangre", se produce cuando el nivel de azúcar en sangre disminuye por debajo de los niveles normales. [ 95 ] Esto puede provocar diversos síntomas , como torpeza, dificultad para hablar, confusión, pérdida del conocimiento , convulsiones o la muerte. [ 95 ] También pueden presentarse sensación de hambre, sudoración, temblores y debilidad. [ 95 ] Los síntomas suelen aparecer rápidamente. [ 95 ]

La causa más común de hipoglucemia son los medicamentos utilizados para tratar la diabetes, como la insulina y las sulfonilureas . [ 96 ] [ 97 ] El riesgo es mayor en diabéticos que han comido menos de lo habitual, han hecho más ejercicio de lo habitual o han consumido alcohol . [ 95 ] Otras causas de hipoglucemia incluyen insuficiencia renal , ciertos tumores , como el insulinoma , enfermedad hepática , hipotiroidismo , inanición , error congénito del metabolismo , infecciones graves , hipoglucemia reactiva y varios fármacos, incluido el alcohol. [ 95 ] [ 97 ] La hipoglucemia puede ocurrir en bebés sanos que no han comido durante algunas horas. [ 98 ]

Enfermedades y síndromes

Existen varias afecciones en las que la alteración de la insulina es patológica:

  • Diabetes : término general que se refiere a todos los estados caracterizados por hiperglucemia. Puede ser de los siguientes tipos: [ 99 ]
    • Diabetes tipo 1 : destrucción autoinmune de las células β productoras de insulina en el páncreas, lo que resulta en una deficiencia absoluta de insulina.
    • Diabetes tipo 2 : se produce por una producción insuficiente de insulina por parte de las células β, por resistencia a la insulina o por ambas, debido a razones que aún no se comprenden del todo.
      • Existe correlación con la dieta , el sedentarismo, la obesidad , la edad y el síndrome metabólico . Se ha demostrado causalidad en diversos organismos modelo, como ratones y monos; cabe destacar que las personas no obesas también desarrollan diabetes tipo 2 debido a la dieta, el sedentarismo y factores de riesgo desconocidos, aunque esto podría no constituir una relación causal.
      • Es probable que exista una susceptibilidad genética a desarrollar diabetes tipo 2 bajo ciertas condiciones ambientales.
    • Otros tipos de intolerancia a la glucosa (véase Diabetes )
  • Insulinoma : un tumor de células beta que produce exceso de insulina o hipoglucemia reactiva . [ 100 ]
  • Síndrome metabólico : una afección poco comprendida, denominada inicialmente síndrome X por Gerald Reaven . No está claro si el síndrome tiene una causa única y tratable, o si es el resultado de cambios corporales que conducen a la diabetes tipo 2. Se caracteriza por presión arterial elevada, dislipidemia (alteraciones en las formas de colesterol y otros lípidos sanguíneos) y aumento de la circunferencia de la cintura (al menos en poblaciones de gran parte del mundo desarrollado). La causa subyacente básica podría ser la resistencia a la insulina que precede a la diabetes tipo 2, la cual es una capacidad disminuida de respuesta a la insulina en algunos tejidos (por ejemplo, músculo, grasa). Es común que se desarrollen comorbilidades como hipertensión esencial , obesidad , diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV). [ 101 ]
  • Síndrome de ovario poliquístico : un síndrome complejo en mujeres en edad reproductiva donde la anovulación y el exceso de andrógenos se manifiestan comúnmente como hirsutismo . En muchos casos de SOP, existe resistencia a la insulina. [ 102 ]

Usos médicos

Dos viales de insulina. Los fabricantes les han dado los nombres comerciales de Actrapid (izquierda) y NovoRapid (derecha).

La insulina humana biosintética (insulina humana rDNA, INN) para uso clínico se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante . [ 13 ] La insulina humana biosintética tiene mayor pureza en comparación con la insulina animal extractiva, lo que reduce la formación de anticuerpos. Los investigadores han logrado introducir el gen de la insulina humana en plantas como otro método de producción de insulina ("biofarmacia") en el cártamo . [ 103 ] Se prevé que esta técnica reduzca los costos de producción.

Existen varios análogos de la insulina humana. Estos análogos están estrechamente relacionados con la estructura de la insulina humana y se desarrollaron para aspectos específicos del control glucémico en términos de acción rápida (insulinas prandiales) y acción prolongada (insulinas basales). [ 104 ] El primer análogo de insulina biosintético se desarrolló para uso clínico en las comidas (insulina prandial), Humalog (insulina lispro), [ 105 ] se absorbe más rápidamente después de la inyección subcutánea que la insulina regular, con un efecto 15  minutos después de la inyección. Otros análogos de acción rápida son NovoRapid y Apidra , con perfiles similares. [ 106 ] Todos se absorben rápidamente debido a secuencias de aminoácidos que reducen la formación de dímeros y hexámeros (las insulinas monoméricas se absorben más rápidamente). Las insulinas de acción rápida no requieren el intervalo entre la inyección y la comida previamente recomendado para la insulina humana y las insulinas animales. El otro tipo es la insulina de acción prolongada; la primera de estas fue Lantus (insulina glargina). Estos tienen un efecto constante durante un período prolongado de 18 a 24  horas. Asimismo, otro análogo de insulina de acción prolongada ( Levemir ) se basa en un enfoque de acilación de ácidos grasos. Una molécula de ácido mirístico se une a este análogo, lo que asocia la molécula de insulina a la abundante albúmina sérica, lo que a su vez prolonga el efecto y reduce el riesgo de hipoglucemia. Ambos análogos de acción prolongada deben tomarse solo una vez al día y se utilizan para la diabetes tipo 1 como insulina basal. También está disponible una combinación de una insulina de acción rápida y una de acción prolongada, lo que aumenta la probabilidad de que los pacientes logren un perfil de insulina que imite el de la propia liberación de insulina del cuerpo. [ 107 ] [ 108 ] La insulina también se utiliza en muchas líneas celulares, como CHO-s, HEK 293 o Sf9, para la fabricación de anticuerpos monoclonales, vacunas virales y productos de terapia génica. [ 109 ]

La insulina se suele administrar mediante inyecciones subcutáneas con jeringas desechables con aguja , mediante una bomba de insulina o con plumas de insulina reutilizables con aguja desechable. La insulina inhalada también está disponible en el mercado estadounidense.

La aguja desechable para pluma de insulina Dispovan de HMD [ 110 ] es la primera aguja para pluma de insulina de la India que facilita la autoadministración. Con paredes extrafinas y una punta cónica de múltiples biseles, estas agujas priorizan la comodidad del paciente al minimizar el dolor y garantizar una administración fluida del medicamento. El producto busca proporcionar agujas para pluma asequibles a las regiones en desarrollo del país a través de su amplia red de distribución. Además, el diseño universal de estas agujas garantiza la compatibilidad con todas las plumas de insulina.

A diferencia de muchos medicamentos, la insulina no se puede tomar por vía oral porque, como casi todas las demás proteínas que se introducen en el tracto gastrointestinal , se fragmenta, perdiendo así toda su actividad. Se han realizado algunas investigaciones sobre cómo proteger la insulina del tracto digestivo para que pueda administrarse por vía oral o sublingual. [ 111 ] [ 112 ]

En 2021, la Organización Mundial de la Salud añadió la insulina a su lista modelo de medicamentos esenciales . [ 113 ]

La insulina, y todos los demás medicamentos, son suministrados gratuitamente a las personas con diabetes por el Servicio Nacional de Salud en los países del Reino Unido. [ 114 ]

Historia del estudio

Descubrimiento

En 1869, mientras estudiaba la estructura del páncreas bajo un microscopio , Paul Langerhans , un estudiante de medicina en Berlín , identificó algunos cúmulos de tejido previamente inadvertidos dispersos por toda la masa del páncreas. [ 115 ] La función de los "pequeños cúmulos de células", más tarde conocidos como los islotes de Langerhans , inicialmente permaneció desconocida, pero Édouard Laguesse sugirió posteriormente que podrían producir secreciones que desempeñan un papel regulador en la digestión. [ 116 ] El hijo de Paul Langerhans, Archibald, también ayudó a comprender este papel regulador.

En 1889, el médico Oskar Minkowski , en colaboración con Joseph von Mering , extirpó el páncreas de un perro sano para comprobar su supuesta función en la digestión. Al analizar la orina, encontraron azúcar, estableciendo por primera vez una relación entre el páncreas y la diabetes. En 1901, el médico y científico estadounidense Eugene Lindsay Opie dio otro paso importante al aislar la función del páncreas a los islotes de Langerhans: «La diabetes mellitus, cuando el resultado de una lesión del páncreas es causado por la destrucción de los islotes de Langerhans, se produce solo cuando estos cuerpos están parcial o totalmente destruidos». [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]

Durante las dos décadas siguientes, los investigadores realizaron varios intentos para aislar las secreciones de los islotes. En 1906, George Ludwig Zuelzer logró un éxito parcial en el tratamiento de perros con extracto pancreático, pero no pudo continuar su trabajo. Entre 1911 y 1912, E.L. Scott, de la Universidad de Chicago , probó extractos pancreáticos acuosos y observó "una ligera disminución de la glucosuria", pero no logró convencer a su director del valor de su trabajo; este fue clausurado. Israel Kleiner demostró efectos similares en la Universidad Rockefeller en 1915, pero la Primera Guerra Mundial interrumpió su trabajo y no lo retomó. [ 120 ]

En 1916, Nicolae Paulescu desarrolló un extracto pancreático acuoso que, al inyectarse en un perro diabético , normalizó los niveles de glucosa en sangre . Tuvo que interrumpir sus experimentos debido a la Primera Guerra Mundial , y en 1921 escribió cuatro artículos sobre su trabajo realizado en Bucarest y sus pruebas con un perro diabético. Más tarde ese mismo año, publicó «Investigación sobre el papel del páncreas en la asimilación de los alimentos». [ 121 ] [ 122 ]

El nombre «insulina» fue acuñado por Edward Albert Sharpey-Schafer en 1916 para una molécula hipotética producida por los islotes pancreáticos de Langerhans (del latín insula , que significa islote o isla) que controla el metabolismo de la glucosa. Sin que Sharpey-Schafer lo supiera, Jean de Meyer había introducido la palabra muy similar «insulina» en 1909 para la misma molécula. [ 123 ] [ 105 ]

Extracción y purificación

En octubre de 1920, el canadiense Frederick Banting concluyó que las secreciones digestivas que Minkowski había estudiado originalmente estaban degradando la secreción de los islotes, lo que imposibilitaba su extracción exitosa. Cirujano de profesión, Banting sabía que las obstrucciones del conducto pancreático provocarían la atrofia de la mayor parte del páncreas, dejando intactos los islotes de Langerhans. Razonó que se podría obtener un extracto relativamente puro de los islotes una vez que la mayor parte del resto del páncreas hubiera desaparecido. Se anotó a sí mismo: «Ligar los conductos pancreáticos del perro. Mantener vivos a los perros hasta que los acinos degeneren dejando los islotes. Intentar aislar la secreción interna de estos y aliviar la glucosuria». [ 124 ] [ 125 ]

Charles Best y Clark Noble, ca. 1920

En la primavera de 1921, Banting viajó a Toronto para explicar su idea a John Macleod , profesor de fisiología de la Universidad de Toronto . Macleod se mostró escéptico al principio, ya que Banting no tenía experiencia en investigación ni estaba familiarizado con la literatura científica más reciente, pero accedió a proporcionarle un laboratorio para que pudiera poner a prueba sus ideas. Macleod también consiguió que dos estudiantes de pregrado fueran sus ayudantes de laboratorio ese verano, aunque Banting solo necesitaba uno. Charles Best y Clark Noble echaron suertes; Best ganó el sorteo y se quedó con el primer turno. Esto resultó desafortunado para Noble, ya que Banting lo mantuvo como su asistente durante todo el verano y, finalmente, compartió con él la mitad del dinero del Premio Nobel y el mérito del descubrimiento. [ 126 ] El 30 de julio de 1921, Banting y Best aislaron con éxito un extracto ("isletina") de los islotes de un perro con ligadura de conductos y lo inyectaron en un perro diabético, encontrando que el extracto redujo su azúcar en sangre en un 40% en 1 hora. [ 127 ] [ 125 ]

Banting y Best presentaron sus resultados a Macleod a su regreso a Toronto en el otoño de 1921, pero Macleod señaló fallos en el diseño experimental y sugirió que se repitieran los experimentos con más perros y mejor equipo. Trasladó a Banting y Best a un laboratorio mejor y comenzó a pagarle a Banting un salario con sus subvenciones de investigación. Varias semanas después, la segunda ronda de experimentos también fue un éxito, y Macleod ayudó a publicar sus resultados de forma privada en Toronto ese noviembre. Debido a la laboriosa tarea de ligar los conductos de los perros y a la espera de varias semanas para extraer la insulina, Banting tuvo la idea de extraerla del páncreas de terneros fetales, que aún no habían desarrollado glándulas digestivas. En diciembre, también lograron extraer insulina del páncreas de vacas adultas. Macleod suspendió todas las demás investigaciones en su laboratorio para concentrarse en la purificación de la insulina. Invitó al bioquímico James Collip a colaborar en esta tarea, y el equipo se sintió preparado para una prueba clínica en un mes. [ 125 ]

Tabla para Elizabeth Hughes, utilizada para registrar sangre, orina, dieta en gramos y prescripciones dietéticas en gramos.

El 11 de enero de 1922, Leonard Thompson , un diabético de 14 años que agonizaba en el Hospital General de Toronto , recibió la primera inyección de insulina. [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] Sin embargo, el extracto era tan impuro que Thompson tuvo una reacción alérgica grave y se cancelaron las inyecciones posteriores. Durante los siguientes 12  días, Collip trabajó día y noche para mejorar el extracto de páncreas buey. Se inyectó una segunda dosis el 23 de enero, eliminando la glucosuria típica de la diabetes sin causar efectos secundarios evidentes. La primera paciente estadounidense fue Elizabeth Hughes , hija del Secretario de Estado de los Estados Unidos, Charles Evans Hughes . [ 132 ] [ 133 ] El primer paciente tratado en los Estados Unidos fue el futuro artista de grabado en madera James D. Havens ; [ 134 ] John Ralston Williams importó insulina de Toronto a Rochester, Nueva York , para tratar a Havens. [ 135 ]

Banting y Best nunca se llevaron bien con Collip, a quien consideraban una especie de intruso, y Collip abandonó el proyecto poco después. Durante la primavera de 1922, Best logró perfeccionar sus técnicas hasta el punto de poder extraer grandes cantidades de insulina a demanda, pero la preparación seguía siendo impura. La farmacéutica Eli Lilly and Company había ofrecido su ayuda poco después de las primeras publicaciones en 1921, y aceptaron la oferta de Lilly en abril. En noviembre, el químico jefe de Lilly, George B. Walden, descubrió la precipitación isoeléctrica y logró producir grandes cantidades de insulina altamente refinada. Poco después, la insulina se puso a la venta al público en general.

Patentar

Hacia finales de enero de 1922, aumentaron las tensiones entre los cuatro "codescubridores" de la insulina y Collip amenazó brevemente con patentar por separado su proceso de purificación. John G. FitzGerald , director de la institución de salud pública sin fines de lucro Laboratorios Connaught , intervino entonces como mediador. El acuerdo resultante del 25 de enero de 1922 estableció dos condiciones clave: 1) que los colaboradores firmarían un contrato comprometiéndose a no patentar con una empresa farmacéutica comercial durante un período inicial de trabajo con Connaught; y 2) que no se permitirían cambios en la política de investigación a menos que fueran previamente discutidos entre FitzGerald y los cuatro colaboradores. [ 136 ] Esto ayudó a contener el desacuerdo y vinculó la investigación al mandato público de Connaught.

Inicialmente, Macleod y Banting se mostraron particularmente reacios a patentar su proceso para la insulina por razones de ética médica . Sin embargo, persistía la preocupación de que un tercero privado se apropiara y monopolizara la investigación (como había insinuado Eli Lilly and Company [ 137 ] ), y que sería difícil garantizar una distribución segura sin capacidad de control de calidad. Con este fin, Edward Calvin Kendall brindó valiosos consejos. Había aislado la tiroxina en la Clínica Mayo en 1914 y patentado el proceso mediante un acuerdo entre él, los hermanos Mayo y la Universidad de Minnesota , transfiriendo la patente a la universidad pública. [ 138 ] El 12 de abril, Banting, Best, Collip, Macleod y FitzGerald escribieron conjuntamente al presidente de la Universidad de Toronto para proponer un acuerdo similar con el objetivo de ceder una patente a la Junta de Gobernadores de la universidad. [ 139 ] La carta enfatizaba que: [ 140 ]

La patente no se utilizaría para ningún otro fin que no fuera impedir que otras personas la patentaran. Una vez publicados los detalles del método de preparación, cualquiera sería libre de preparar el extracto, pero nadie podría obtener un monopolio lucrativo.

La asignación a la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto se completó el 15 de enero de 1923, por el pago simbólico de $1.00. [ 141 ] El acuerdo fue elogiado en The World's Work en 1923 como "un paso adelante en la ética médica". [ 142 ] También ha recibido mucha atención de los medios en la década de 2010 con respecto al tema de la atención médica y la asequibilidad de los medicamentos .

Ante la creciente preocupación por los intentos de Eli Lilly de patentar por separado partes del proceso de fabricación, Robert Defries, subdirector de Connaught y jefe de la División de Insulina, estableció una política de agrupación de patentes que obligaría a los productores a compartir libremente cualquier mejora en el proceso de fabricación sin comprometer la asequibilidad. [ 143 ]

Análisis estructural y síntesis

Diagrama en blanco y negro de un monómero de insulina porcina.
Diagrama de Richardson de un monómero de insulina porcina , que muestra su estructura secundaria característica . Esta es la forma biológicamente activa de la insulina.
Diagrama en blanco y negro de un hexámero de insulina porcina, que muestra su característica estructura cuaternaria. En el centro se observa una esfera de color azul grisáceo pálido que representa un átomo de zinc.
Diagrama de Richardson de un hexámero de insulina porcina. La esfera central es un átomo de zinc estabilizador, rodeado de residuos de histidina coordinantes . Esta es la forma en que la insulina se almacena en las células beta. PDB : 4INS .

La insulina purificada de origen animal fue inicialmente el único tipo de insulina disponible para experimentos y diabéticos. John Jacob Abel fue el primero en producir la forma cristalizada en 1926. [ 144 ] La evidencia de la naturaleza proteica fue aportada por primera vez por Michael Somogyi , Edward A. Doisy y Philip A. Shaffer en 1924. [ 145 ] Se demostró completamente cuando Hans Jensen y Earl A. Evans Jr. aislaron los aminoácidos fenilalanina y prolina en 1935. [ 146 ]

La estructura de aminoácidos de la insulina fue caracterizada por primera vez en 1951 por Frederick Sanger , [ 18 ] [ 147 ] y la primera insulina sintética fue producida simultáneamente en los laboratorios de Panayotis Katsoyannis en la Universidad de Pittsburgh y Helmut Zahn en la Universidad RWTH Aachen a mediados de la década de 1960. [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] La insulina bovina cristalina sintética fue obtenida por investigadores chinos en 1965. [ 153 ] La estructura tridimensional completa de la insulina fue determinada por cristalografía de rayos X en el laboratorio de Dorothy Hodgkin en 1969. [ 154 ]

Hans E. Weber descubrió la preproinsulina mientras trabajaba como investigador en la Universidad de California en Los Ángeles en 1974. Entre 1973 y 1974, Weber aprendió las técnicas para aislar, purificar y traducir el ARN mensajero. Para investigar más a fondo la insulina, obtuvo tejido pancreático de un matadero en Los Ángeles y, posteriormente, de animales de la UCLA. Aisló y purificó el ARN mensajero total de las células de los islotes pancreáticos, que luego se tradujo en ovocitos de Xenopus laevis y se precipitó utilizando anticuerpos antiinsulina. Al analizar la proteína traducida total mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS y gradiente de sacarosa, se aislaron picos correspondientes a la insulina y la proinsulina. Sin embargo, para sorpresa de Weber, se aisló un tercer pico correspondiente a una molécula mayor que la proinsulina. Tras reproducir el experimento varias veces, observó consistentemente este gran pico antes de la proinsulina, que determinó que debía ser una molécula precursora mayor, situada antes de la proinsulina. En mayo de 1975, en la reunión de la Asociación Americana de Diabetes en Nueva York, Weber presentó oralmente su trabajo [ 155 ], donde fue el primero en denominar a esta molécula precursora "preproinsulina". Tras esta presentación, Donald Steiner , investigador que contribuyó a la caracterización de la proinsulina, invitó a Weber a cenar para discutir su artículo y sus hallazgos . Un año después, en abril de 1976, Steiner caracterizó y secuenció esta molécula, basándose en el trabajo y el descubrimiento de Hans Weber. [ 156 ] La preproinsulina se convirtió en una molécula importante para estudiar el proceso de transcripción y traducción.

La primera insulina humana sintética [ a ] modificada genéticamente ( recombinante ) fue producida en 1978 por Arthur Riggs y Keiichi Itakura en el Instituto de Investigación Beckman de City of Hope, en colaboración con Herbert Boyer de Genentech . [ 14 ] [ 15 ] Genentech, fundada por Swanson, Boyer y Eli Lilly and Company , lanzó en 1982 la primera insulina humana biosintética disponible comercialmente bajo la marca Humulin . [ 15 ] La gran mayoría de la insulina utilizada en todo el mundo es insulina humana recombinante biosintética o sus análogos . [ 16 ] Recientemente, un grupo pionero de investigadores canadienses ha utilizado otro enfoque recombinante, empleando una planta de cártamo de fácil cultivo , para la producción de insulina mucho más económica. [ 157 ]

La insulina recombinante se produce en levadura (generalmente Saccharomyces cerevisiae ) o E. coli . En la levadura, la insulina puede diseñarse como una proteína de cadena simple con un sitio de endoproteasa KexII (un homólogo de levadura de PCI/PCII) que separa la cadena A de la insulina de una cadena B de insulina truncada en el extremo C. Luego, se injerta una cola C-terminal sintetizada químicamente que contiene la treonina faltante en la insulina mediante proteólisis inversa utilizando la proteasa económica tripsina; [ 158 ] típicamente la lisina en la cola C-terminal se protege con un grupo protector químico para evitar la proteólisis. La facilidad de la síntesis modular y la relativa seguridad de las modificaciones en esa región explican los análogos de insulina comunes con modificaciones en el extremo C (por ejemplo, lispro, aspart, glulisina). La síntesis de Genentech y la síntesis completamente química, como la realizada por Bruce Merrifield, no son las preferidas porque la eficiencia de la recombinación de las dos cadenas de insulina es baja, principalmente debido a la competencia con la precipitación de la cadena B de la insulina.

Premios Nobel

Frederick Banting (derecha) junto a Charles Best en 1924.

En 1923, el comité del Premio Nobel reconoció la extracción práctica de la insulina a un equipo de la Universidad de Toronto y otorgó el Premio Nobel a dos hombres: Frederick Banting y John Macleod . [ 159 ] Se les concedió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 por el descubrimiento de la insulina. Banting, indignado porque no se mencionó a Best, [ 160 ] compartió su premio con él, y Macleod inmediatamente compartió el suyo con James Collip . La patente de la insulina se vendió a la Universidad de Toronto por un dólar.

Otros dos premios Nobel se han otorgado por trabajos sobre la insulina. El biólogo molecular británico Frederick Sanger , quien determinó la estructura primaria de la insulina en 1955, recibió el Premio Nobel de Química de 1958. [ 18 ] Rosalyn Sussman Yalow recibió el Premio Nobel de Medicina de 1977 por el desarrollo del radioinmunoanálisis para la insulina.

Varios premios Nobel también tienen una conexión indirecta con la insulina. George Minot , co-receptor del Premio Nobel de 1934 por el desarrollo del primer tratamiento eficaz para la anemia perniciosa , padecía diabetes . William Castle observó que el descubrimiento de la insulina en 1921, que llegó a tiempo para salvar la vida de Minot, fue, por lo tanto, responsable también del descubrimiento de una cura para la anemia perniciosa . [ 161 ] Dorothy Hodgkin recibió el Premio Nobel de Química en 1964 por el desarrollo de la cristalografía , la técnica que utilizó para descifrar la estructura molecular completa de la insulina en 1969. [ 154 ]

Controversia

Nicolae Paulescu

El trabajo publicado por Banting, Best, Collip y Macleod representó la preparación de un extracto de insulina purificada apto para su uso en pacientes humanos. [ 162 ] Aunque Paulescu descubrió los principios del tratamiento, su extracto salino no podía utilizarse en humanos; no fue mencionado en el Premio Nobel de 1923. Ian Murray fue particularmente activo en la labor de corregir "la injusticia histórica" ​​contra Nicolae Paulescu . Murray fue profesor de fisiología en el Anderson College of Medicine de Glasgow , Reino Unido , jefe del departamento de Enfermedades Metabólicas de un importante hospital de Glasgow, vicepresidente de la Asociación Británica de Diabetes y miembro fundador de la Federación Internacional de Diabetes . Murray escribió:

Se ha prestado insuficiente reconocimiento a Paulescu, el distinguido científico rumano , quien en el momento en que el equipo de Toronto comenzaba su investigación ya había logrado extraer la hormona antidiabética del páncreas y demostrar su eficacia para reducir la hiperglucemia en perros diabéticos. [ 163 ]

En una comunicación privada, Arne Tiselius , exdirector del Instituto Nobel, expresó su opinión personal de que Paulescu era igualmente merecedor del premio en 1923. [ 164 ]

Referencias

  1. ↑ Molecularmente idéntica a la insulina humana: misma secuencia, mismo conjunto de modificaciones postraduccionales .
  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000254647 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000000215 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Insulina" . Léxico . Archivado del original el 1 de agosto de 2020.
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Lecturas adicionales

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  • Dinesh Kacha. Daño metabólico y resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2. Vol.  13. WJPR, una revista internacional revisada por pares sobre investigación y tecnología farmacéutica y médica. Revista Mundial de Investigación Farmacéutica. págs. 276-279 . 
  • Leahy JL, Cefalu WT (22 de marzo de 2002). Terapia con insulina (1.ª  ed.). Nueva York: Marcel Dekker. ISBN 978-0-8247-0711-8.
  • Kumar S, O'Rahilly S (14 de enero de 2005). Resistencia a la insulina: acción de la insulina y sus alteraciones en la enfermedad . Chichester, Inglaterra: Wiley. ISBN 978-0-470-85008-4.
  • Ehrlich A, Schroeder CL (16 de junio de 2000). Terminología médica para profesionales de la salud (4.ª  ed.). Thomson Delmar Learning. ISBN 978-0-7668-1297-0.
  • Draznin B , LeRoith D (septiembre de 1994). Biología molecular de la diabetes: autoinmunidad y genética; síntesis y secreción de insulina . Totowa, Nueva Jersey: Humana Press. ISBN 978-0-89603-286-6.
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  • Colección de las Bibliotecas de la Universidad de Toronto: Descubrimiento y desarrollo inicial de la insulina, 1920-1925
  • Archivos digitales de la CBC: Banting, Best, Macleod, Collip: En busca de una cura para la diabetes.
  • Animaciones sobre la acción de la insulina en el cuerpo en AboutKidsHealth.ca (archivado el 9 de marzo de 2011)
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01308 (Insulina) en el PDBe-KB .