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UH-232

UH-232 , o (+)-UH-232 , también conocido como éter metílico de 5-hidroxi-1-metil-2-(dipropilamino)tetralina ( 5-HMDPTME ), es un modulador de los receptores de dopamina y seroto...

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UH-232 , o (+)-UH-232 , también conocido como éter metílico de 5-hidroxi-1-metil-2-(dipropilamino)tetralina ( 5-HMDPTME ), es un modulador de los receptores de dopamina y serotonina de la familia de la 2-aminotetralina que estaba en desarrollo para el tratamiento de la esquizofrenia , pero nunca se comercializó. [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ] Se toma por vía oral . [ 1 ] Contrariamente a lo esperado, el fármaco no produjo efectos antipsicóticos en los ensayos clínicos . [ 4 ] [ 1 ] En cambio, se informó que producía efectos estimulantes , alucinógenos y que exacerbaban la psicosis . [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ]

Uso y efectos

Se ha informado que el UH-232 produce efectos estimulantes , alucinógenos y que exacerban la psicosis en humanos. [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ] Se ha informado que los efectos alucinógenos del UH-232 incluyen " alteraciones perceptivas ", " ilusiones ", "aberraciones de la percepción de estímulos auditivos, visuales y táctiles" y " alucinaciones visuales ". [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ] Con base en hallazgos preclínicos , se ha teorizado que los efectos alucinógenos del UH-232 pueden deberse al agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A y, por lo tanto, que puede ser un psicodélico serotoninérgico . [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 1 ] [ 5 ]

Interacciones

Farmacología

Farmacodinámica

UH-232 es un antagonista o agonista parcial débil de los receptores de dopamina D2 y D3 . [ 8 ] [ 1 ] Muestra una selectividad de aproximadamente 3 o 4 veces mayor o una afinidad superior por el receptor de dopamina D3 que por el receptor de dopamina D2 ( Ki = 4,2–11 nM y 15–40 nM, respectivamente). [ 2 ] [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 8 ] [ 11 ] El fármaco es un antagonista en los autorreceptores Sh de dopamina D2 en las terminaciones nerviosas dopaminérgicas. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] También interactúa con el receptor de dopamina D4 en mucha menor medida (Ki = 48–100 nM). [ 2 ] [ 8 ] La eficacia de activación del fármaco es del 16% en el receptor de dopamina D 2 , del 16 al 40% en el receptor de dopamina D 3 y del 15% en el receptor de dopamina D 4. [ 8 ] [ 1 ] [ 15 ] Sin embargo, mostró una potencia de activación más de 1000 veces menor en el receptor de dopamina D 4 que en los receptores de dopamina D 2 y D 3. [ 8 ] Se dice que se desconoce si UH-232 es un antagonista funcional o un agonista parcial de los receptores de dopamina en humanos. [ 1 ]   

Además de los receptores de dopamina D 2 y D 3 , UH-232 muestra afinidad por el receptor de dopamina D 1 (K i = 159  nM), el receptor de serotonina 5-HT 2 (K i = 118  nM) y el receptor 5-HT 1A (K i = 144–168  nM). [ 2 ] [ 1 ] Su afinidad por el receptor de serotonina 5-HT 2 es aproximadamente 10 veces menor que por los receptores de dopamina D 2 y D 3. [ 1 ] Se ha informado que el fármaco aumenta el recambio de fosfoinositol mediado por el receptor de serotonina 5-HT 2 en fibroblastos transfectados con el receptor de serotonina 5-HT 2A de rata , lo que sugiere que puede actuar como un agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 5 ] En consecuencia, UH-232 produjo efectos alucinógenos en humanos. [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ]

UH-232 produce hiperlocomoción (un efecto similar al de un estimulante ) a dosis bajas e hipolocomoción leve a dosis altas. [ 1 ] [ 16 ] También produce estereotipias débiles . [ 12 ] Se ha pensado que los efectos similares a los de un estimulante de UH-232 se deben al antagonismo preferencial del autorreceptor de dopamina y la consiguiente desinhibición de la liberación de dopamina. [ 1 ] [ 12 ] [ 17 ] Sin embargo, también podrían estar relacionados con el antagonismo del receptor D 3 postsináptico . [ 1 ] Otra posibilidad es que la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A pueda estar involucrada en sus efectos similares a los de un estimulante. [ 1 ] UH-232 produce una hiperlocomoción sinérgica y marcada en combinación con una dosis subumbral del antagonista del receptor NMDA dizocilpina (MK-801) en roedores con deficiencia de monoaminas , un efecto que puede ser antagonizado por antagonistas de los receptores de dopamina D 1 y D 2 y por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2 ritanserina . [ 1 ] [ 5 ] [ 18 ]

UH-232 estimula la secreción de prolactina en roedores. [ 19 ] Se ha descubierto que antagoniza la hiperlocomoción o los efectos estimulantes de la cocaína , la dextroanfetamina y la apomorfina en roedores. [ 20 ] [ 21 ] El fármaco también antagonizó sus efectos reforzadores en roedores. [ 21 ] Sin embargo, no antagonizó los efectos interoceptivos de la cocaína en pruebas de discriminación de fármacos en roedores . [ 22 ] Además, pudo sustituir parcialmente a la cocaína en estas pruebas. [ 22 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de UH-232 es del 3,7% y la semivida de eliminación es de 2,5 horas en ratas. [ 2 ] 

Química

En términos de estructura química , UH-232 es una 2-aminotetralina sustituida , una fenetilamina ciclizada y una ergolina parcial . [ 23 ]

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química de UH-232. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Análogos

AJ-76 o (+)-AJ-76.

El derivado N -monopropílico (+)-AJ-76 es un metabolito activo de UH-232 y tiene efectos prácticamente idénticos. [ 12 ] [ 19 ] Otro análogo de UH-232 es UH-242 (5-HMDPT; 5-OH-MDAT). [ 16 ] [ 27 ] Otros análogos de UH-232 incluyen 5-OH-DPAT , 7-OH-DPAT , 8-OH-DPAT , DOM-AT , PNU-99,194 , RDS-127 , rotigotina y UH-301 , entre otros. Además, UH-232 es estructuralmente similar a la triptamina ciclizada y ergolina parcial RU-28251 (4,α-metileno-DPT).

Historia

El UH-232 fue descrito por primera vez en la literatura científica por Arvid Carlsson y sus colegas en 1986. [ 16 ] [ 19 ] [ 12 ] Fue desarrollado por AstraZeneca . [ 3 ] Un estudio clínico del UH-232 para el tratamiento de la esquizofrenia se publicó en 1998. [ 4 ] [ 1 ] También se evaluó en voluntarios sanos, en quienes produjo inesperadamente efectos alucinógenos . [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ]

Investigación

UH-232 estaba en desarrollo para el tratamiento de la esquizofrenia . [ 3 ] [ 4 ] Alcanzó la fase 1 de ensayos clínicos para esta indicación antes de que se interrumpiera su desarrollo. [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] El fármaco no mejoró los síntomas de la esquizofrenia en un ensayo pequeño. [ 4 ] [ 1 ] En cambio, pareció exacerbar los síntomas, incluyendo un aumento del contenido inusual del pensamiento, ansiedad , activación y hostilidad . [ 4 ] [ 1 ] Además del tratamiento de la esquizofrenia, se ha propuesto el uso potencial de UH-232 en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson en etapa temprana . [ 28 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Lahti AC, Weiler M, Carlsson A, Tamminga CA (1998). "Efectos del antagonista de la dopamina con preferencia por el receptor D3 y el autorreceptor (+)-UH232 en la esquizofrenia". Journal of Neural Transmission . 105 ( 6– 7). Viena: 719– 734. doi : 10.1007/s007020050091 . PMID 9826114 . S2CID 31976950 . Estas observaciones conductuales son consistentes con informes de alteraciones perceptivas e incluso alucinaciones visuales cuando se administró el fármaco a voluntarios sanos (M. Larsson, comunicación personal). [...] (+)-UH232 tiene varias otras afinidades menores por receptores clonados del sistema nervioso central (SNC): 5HT2 (118 nM), 5HT1A (144 nM) y D1 (159 nM) (R. Lahti, comunicación personal). [...] Además, (+)-UH232 muestra afinidad por el receptor 5HT2, aunque con solo aproximadamente 1/10 de la potencia mostrada para los receptores de la familia D2 (K. Svensson y R. Lahti, comunicaciones personales). [...] En el modelo de ratón con deficiencia de monoaminas, la combinación de (+)-UH232 con una dosis subumbral del antagonista selectivo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), MK801, produjo una marcada estimulación locomotora (Svensson et al., 1991). Esta respuesta fue bloqueada de manera efectiva y específica por el antagonista altamente selectivo del receptor 5HT2A, MDL 100,907, lo que respalda la interpretación de que (+)-UH232 podría poseer propiedades agonistas del receptor 5HT2 (Carlsson, 1995). Por otra parte, en estudios in vitro, la Ki de (+)-UH232 en el receptor r5HT2A clonado, en presencia y ausencia de GTP, fue la misma. Esto no proporciona evidencia de dos sitios, lo que indica que en este receptor, (+)-UH232 es un antagonista (R. Lahti, comunicación personal). Por otro lado, se ha descubierto que el (+)-UH232 aumenta el recambio de fosfoinositol mediado por 5HT2 en fibroblastos transfectados con el receptor 5HT2A de rata, lo que sugiere nuevamente una acción agonista (C. Schmidt, comunicación personal). [...] Se ha observado un panorama similar en estudios con voluntarios humanos, en quienes los signos de estimulación tras el tratamiento con dosis únicas de (+)-UH232 fueron especialmente notables (alteraciones de la percepción, alucinaciones). En el presente estudio con pacientes esquizofrénicos, se observaron signos de psicoestimulación. [...] Si bien esta constelación de acciones podría explicar la estimulación conductual inducida por este agente, no se puede descartar que la estimulación del receptor 5HT2 sugerida por los experimentos con animales mencionados anteriormente haya desempeñado un papel.  
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  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Carlsson ML (1995). "El antagonista selectivo del receptor 5-HT2A MDL 100,907 contrarresta la estimulación psicomotora resultante de manipulaciones con neurotransmisión monoaminérgica, glutamatérgica o muscarínica en el ratón: implicaciones para la psicosis". Journal of Neural Transmission. Sección general . 100 (3): 225– 237. doi : 10.1007/BF01276460 . PMID 8748668. Asimismo, se encontró que MK-801, así como el antagonista del receptor muscarínico atropina y el agonista del receptor α2-adrenérgico clonidina, interactúan sinérgicamente con el supuesto agonista del receptor 5-HT2 UH-232 para producir activación locomotora en ratones con deficiencia de monoaminas. Todas estas respuestas fueron bloqueadas eficazmente por el antagonista altamente selectivo del receptor 5-HT2A, MDL 100,907. [...] Un hallazgo fortuito en este laboratorio fue que los antagonistas selectivos DA D-3 y con preferencia por el autorreceptor, UH-232 y A J-76, interactúan sinérgicamente con MK-801 en ratones con deficiencia de monoaminas (Svensson et al., 1991). Este fue un hallazgo inesperado, ya que se suponía que estos agentes carecían de efectos agonistas directos sobre los receptores postsinápticos (Svensson, 1986). [...] nos impulsó a probar antagonistas selectivos del receptor 5-HT2 como la ritanserina y el MDL 100,907. Nuestras observaciones con estos dos últimos compuestos respaldan la interpretación de que el UH-232 posee propiedades agonistas del receptor 5-HT2. [...] Esta conclusión se ve reforzada por los resultados de estudios de unión de ligandos realizados en el Instituto de Investigación Marion Merrell Dow (C. Schmidt, comunicación personal) y en la empresa Upjohn (K. Svensson, comunicación personal), que muestran la afinidad de UH 232 por el receptor 5-HT2. Además, se observó que UH-232 aumenta el recambio de fosfoinositol mediado por 5-HT2 en fibroblastos transfectados con el receptor 5-HTzA de rata (C. Schmidt, comunicación personal). Curiosamente, cuando se administró a voluntarios sanos, se observó que UH-232 producía tanto inhibición como estimulación del comportamiento, así como alteraciones en la percepción de estímulos auditivos, visuales y táctiles (M. Larsson, comunicación personal). 
  6. ↑ Strange PG (junio de 2008). "Acción de fármacos antipsicóticos: antagonismo, agonismo inverso o agonismo parcial". Trends in Pharmacological Sciences . 29 (6): 314– 321. doi : 10.1016/j.tips.2008.03.009 . PMID 18471899. Otros agonistas parciales D2/D3 que se han probado incluyen UH-232, (-)-3-PPP, aplindore y bifeprunox. En un ensayo clínico, se encontró que UH-232 carecía de actividad antipsicótica, pero la interpretación del resultado se complicó por efectos alucinógenos que estaban relacionados con el agonismo del receptor 5-HT2A del compuesto [16]. 
  7. ↑ Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK (abril de 2004). "Escopetas mágicas versus balas mágicas: fármacos selectivamente no selectivos para trastornos del estado de ánimo y esquizofrenia". Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (4): 353– 359. doi : 10.1038/nrd1346 . PMID 15060530. Curiosamente, el (+)-UH232 en realidad empeoró los síntomas psicóticos, quizás a través de una combinación de agonismo D3 y 5-HT2A29, porque se sabe que el agonismo 5-HT2A exacerba la psicosis62. [...] Posteriormente se probaron dos compuestos potenciales: (–)PPP y (+)-UH232 (un agonista con preferencia por D3 con agonismo 5-HT2A). [...] 
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