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Síndrome de Zellweger

El síndrome de Zellweger es un trastorno congénito poco frecuente caracterizado por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales en las células de un individuo. [ 1 ] Pert...

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El síndrome de Zellweger es un trastorno congénito poco frecuente caracterizado por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales en las células de un individuo. [ 1 ] Pertenece a una familia de trastornos denominados trastornos del espectro de Zellweger , que son leucodistrofias . El síndrome de Zellweger recibe su nombre de Hans Zellweger (1909-1990), un pediatra suizo-estadounidense, profesor de pediatría y genética en la Universidad de Iowa , quien investigó este trastorno . [ 2 ] [ 3 ]

Signos y síntomas

El síndrome de Zellweger es uno de los tres trastornos de la biogénesis de los peroxisomas que pertenecen al espectro de trastornos de la biogénesis de los peroxisomas de Zellweger (PBD-ZSD). [ 4 ] Los otros dos trastornos son la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) y la enfermedad de Refsum infantil (IRD). [ 5 ] [ 6 ] Aunque todos tienen una base molecular similar para la enfermedad, el síndrome de Zellweger es el más grave de estos tres trastornos. [ 7 ]

El síndrome de Zellweger se asocia con alteraciones en la migración neuronal, el posicionamiento neuronal y el desarrollo cerebral . [ 4 ] Además, las personas con síndrome de Zellweger pueden presentar una reducción de la mielina del sistema nervioso central (SNC) (particularmente cerebral), lo que se conoce como hipomielinización . La mielina es fundamental para el funcionamiento normal del SNC y, en este sentido, sirve para aislar las fibras nerviosas en el cerebro. Los pacientes también pueden presentar degeneración neurosensorial posdesarrollo que conduce a una pérdida progresiva de la audición y la visión. [ 4 ]

El síndrome de Zellweger también puede afectar la función de muchos otros sistemas orgánicos. Los pacientes pueden presentar anomalías craneofaciales (como frente alta, crestas supraorbitarias hipoplásicas, pliegues epicánticos, hipoplasia del tercio medio facial y fontanela grande), hepatomegalia (hígado agrandado), condrodisplasia punctata (calcificación punteada del cartílago en regiones específicas del cuerpo), anomalías oculares y quistes renales . [ 4 ] Los recién nacidos pueden presentar hipotonía profunda (tono muscular bajo), convulsiones, apnea e incapacidad para alimentarse. [ 4 ] [ 7 ]

Causa

El mismo bebé con síndrome de Zellweger.

El síndrome de Zellweger es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en genes que codifican peroxinas , proteínas necesarias para el ensamblaje normal de los peroxisomas . Lo más común es que los pacientes presenten mutaciones en los genes PEX1 , PEX2 , PEX3 , PEX5 , PEX6 , PEX10 , PEX12 , PEX13 , PEX14 , PEX16 , PEX19 o PEX26 . [ 8 ] En casi todos los casos, los pacientes presentan mutaciones que inactivan o reducen considerablemente la actividad de las copias materna y paterna de alguno de estos genes PEX . [ 9 ]

Como resultado de una función peroxisomal deficiente, los tejidos y células de un individuo pueden acumular ácidos grasos de cadena muy larga (AGCM) y ácidos grasos de cadena ramificada (AGCR), que normalmente se degradan en los peroxisomas. La acumulación de estos lípidos puede afectar la función normal de múltiples sistemas orgánicos, como se mencionó anteriormente. Además, estos individuos pueden presentar niveles deficientes de plasmalógenos , éterfosfolípidos que son especialmente importantes para la función cerebral y pulmonar. La síntesis de ácidos biliares es defectuosa debido a la falta de modificaciones en las cadenas laterales; por ejemplo, los últimos pasos en la síntesis del ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico implican la beta-oxidación de las cadenas laterales ramificadas del ácido dihidroxicolestanoico o del ácido trihidroxicolestanoico, respectivamente, por enzimas peroxisomales. [ 10 ]

Diagnóstico

Además de las pruebas genéticas que implican la secuenciación de genes PEX , [ 11 ] [ 12 ] las pruebas bioquímicas han demostrado ser altamente efectivas para el diagnóstico del síndrome de Zellweger y otros trastornos peroxisomales. Típicamente, los pacientes con síndrome de Zellweger muestran ácidos grasos de cadena muy larga elevados en su plasma sanguíneo . Los fibroblastos cutáneos primarios cultivados obtenidos de pacientes muestran ácidos grasos de cadena muy larga elevados, alteración de la beta-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga , alfa-oxidación del ácido fitánico , alfa-oxidación del ácido pristánico y biosíntesis de plasmalógenos. [ 4 ]

Tratamiento

La malabsorción de nutrientes resultante de la falta de ácidos biliares ha llevado a que se sugiera la fórmula elemental para la alimentación. Son bajas en grasa, con menos del 3 por ciento de las calorías derivadas de triglicéridos de cadena larga (LCT). Sin embargo, no se ha demostrado que reducir los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) de la dieta reduzca los niveles de VLCFA en sangre, [ 13 ] [ 14 ] probablemente porque los humanos pueden producir endógenamente la mayoría de los VLCFA. Los niveles plasmáticos de VLCFA disminuyen cuando se reduce el VLCFA de la dieta junto con la suplementación de aceite de Lorenzo (una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y trierucato de glicerilo) en pacientes con X- ALD . [ 15 ] Dado que la síntesis de ácido docosahexaenoico (DHA) está alterada [ 16 ] [59], se recomendó la suplementación con DHA, pero un estudio controlado con placebo no ha mostrado desde entonces eficacia clínica. [ 17 ] Debido a la síntesis defectuosa de ácidos biliares, se recomiendan suplementos liposolubles de vitaminas A, D, E y K.

Pronóstico

Actualmente, no se conoce cura para el síndrome de Zellweger ni existe un tratamiento estándar. En noviembre de 2023, a los cinco meses de edad, Christopher Donald Miller fue el primer paciente con síndrome de Zellweger en Estados Unidos en recibir un trasplante de médula ósea. Falleció a los siete meses de edad a causa de una enfermedad venooclusiva . [ 18 ] Se debe tener precaución contra las infecciones para prevenir complicaciones como neumonía y dificultad respiratoria. El tratamiento es sintomático y de apoyo. Los pacientes generalmente no sobreviven más allá del año de edad. [ 4 ]

Referencias

  1. ↑ Brul, S.; Westerveld, A.; Strijland, A.; Wanders, R.; Schram, A.; Heymans, H.; Schutgens, R.; Van Den Bosch, H.; Tager, J. (junio de 1988). "Heterogeneidad genética en el síndrome cerebrohepatorenal (Zellweger) y otros trastornos hereditarios con un deterioro generalizado de las funciones peroxisomales. Un estudio utilizando análisis de complementación" . Journal of Clinical Investigation (texto completo gratuito). 81 (6): 1710– 1715. doi : 10.1172/JCI113510 . PMC 442615 . PMID 2454948 .  
  2. ↑ El síndrome de Zellweger en Whonamedit?
  3. ↑ Wiedemann, HR (1991). "Hans-Ulrich Zellweger (1909-1990)". European Journal of Pediatrics . 150 (7): 451. doi : 10.1007/BF01958418 . PMID 1915492 . S2CID 34905299 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Steinberg, S.; Dodt, G.; Raymond, G.; Braverman, N.; Moser, A.; Moser, H. (2006). "Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1763 (12): 1733– 48. doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.09.010 . PMID 17055079 . 
  5. ↑ GeneReviews: Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas, espectro del síndrome de Zellweger
  6. ↑ Krause, C.; Rosewich, H.; Thanos, M.; Gärtner, J. (2006). "Identificación de nuevas mutaciones en PEX2, PEX6, PEX10, PEX12 y PEX13 en pacientes con espectro de Zellweger". Human Mutation . 27 (11): 1157. doi : 10.1002/humu.9462 . PMID 17041890. S2CID 9905589 .  
  7. 1 2 Raymond, GV; Watkins, P.; Steinberg, S.; Powers, J. (2009). "Trastornos peroxisomales". Manual de neuroquímica y neurobiología molecular . págs. 631–670 . doi : 10.1007/978-0-387-30378-9_26 . ISBN  978-0-387-30345-1.
  8. ↑ Herencia Mendeliana en el Hombre en Línea (OMIM): Síndrome de Zellweger; ZS - 214100
  9. ↑ "Trastorno del espectro de Zellweger - Genebase" . Consultado el 17 de julio de 2026 .
  10. ↑ Sundaram SS, Bove KE, Lovell MA, Sokol RJ (2008). "Mecanismos de la enfermedad: errores innatos de la síntesis de ácidos biliares" . Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology . 5 (8): 456– 468. doi : 10.1038/ncpgasthep1179 . PMC 3888787. PMID 18577977 .  
  11. ↑ Steinberg, S.; Chen, L.; Wei, L.; Moser, A.; Moser, H.; Cutting, G.; Braverman, N. (2004). "The PEX Gene Screen: molecular diagnosis of peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger syndrome spectrum". Molecular Genetics and Metabolism . 83 (3): 252– 263. doi : 10.1016/j.ymgme.2004.08.008 . PMID 15542397 . 
  12. ↑ Yik, WY; Steinberg, SJ; Moser, AB; Moser, HW; Hacia, JG (2009). "Identificación de nuevas mutaciones y variación de secuencia en el espectro del síndrome de Zellweger de trastornos de la biogénesis de peroxisomas" . Human Mutation . 30 (3): E467– E480. doi : 10.1002/humu.20932 . PMC 2649967. PMID 19105186 .  
  13. ↑ Van Duyn, MA; Moser, AE; Brown FR, 3rd; et al. (agosto de 1984). "El diseño de una dieta restringida en ácidos grasos saturados de cadena muy larga: aplicación terapéutica en la adrenoleucodistrofia" . The American Journal of Clinical Nutrition . 40 (2): 277– 84. doi : 10.1093/ajcn/40.2.277 . PMID 6465061 .  {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  14. ↑ Brown FR, 3rd; Van Duyn, MA; Moser, AB; et al. (octubre de 1982). "Adrenoleucodistrofia: efectos de la restricción dietética de ácidos grasos de cadena muy larga y de la administración de carnitina y clofibrato sobre el estado clínico y los ácidos grasos plasmáticos". The Johns Hopkins Medical Journal . 151 (4): 164– 72. PMID 7120720 .  {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  15. ↑ Moser, AB; Borel, J; Odone, A; et al. (marzo de 1987). "Una nueva terapia dietética para la adrenoleucodistrofia: resultados bioquímicos y clínicos preliminares en 36 pacientes". Annals of Neurology . 21 (3): 240– 9. doi : 10.1002/ana.410210305 . PMID 2440378. S2CID 29043456 .   
  16. ↑ Martínez, M (26 de junio de 1992). "Perfiles anormales de ácidos grasos poliinsaturados en el cerebro, hígado, riñón y retina de pacientes con trastornos peroxisomales". Brain Research . 583 ( 1–2 ): 171–82 . doi : 10.1016/s0006-8993(10 ) 80021-6 . PMID 1504825. S2CID 20508763 .  
  17. ↑ Paker, AM; Sunness, JS; Brereton, NH; et al. (31 de agosto de 2010). "Terapia con ácido docosahexaenoico en enfermedades peroxisomales: resultados de un ensayo aleatorizado doble ciego" . Neurology . 75 (9): 826–30 . doi : 10.1212/WNL.0b013e3181f07061 . PMC 3013498. PMID 20805528 .   
  18. ↑ Referencia faltante
  • Steinberg SJ, Raymond GV, Braverman NE, et  al. (2020). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et  al. (eds.). "Trastorno del espectro de Zellweger" . GeneReviews® [Internet] . Universidad de Washington. PMID 20301621. NBK1448.