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inhibidor de la ECA

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ( IECA ) son una clase de medicamentos que se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión arterial y...

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Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ( IECA ) son una clase de medicamentos que se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca . [ 1 ] [ 2 ] Esta clase de medicamentos actúa provocando la relajación de los vasos sanguíneos, así como una disminución del volumen sanguíneo , lo que conduce a una presión arterial más baja y una menor demanda de oxígeno del corazón .

Los inhibidores de la ECA inhiben la actividad de la enzima convertidora de angiotensina , un componente importante del sistema renina-angiotensina que convierte la angiotensina I en angiotensina II [ 3 ] e hidroliza la bradicinina [ 1 ] . Por lo tanto, los inhibidores de la ECA disminuyen la formación de angiotensina II, un vasoconstrictor , y aumentan el nivel de bradicinina , un péptido vasodilatador [ 1 , 3 ] . Esta combinación es sinérgica en la reducción de la presión arterial [ 1 , 3 ] .

Como resultado de la inhibición de la enzima ECA en el sistema de la bradicinina, los fármacos inhibidores de la ECA permiten un aumento en los niveles de bradicinina, que normalmente se degradaría. La bradicinina produce prostaglandinas. Este mecanismo puede explicar los dos efectos secundarios más comunes observados con los inhibidores de la ECA: angioedema y tos.

Entre los inhibidores de la ECA que se recetan con frecuencia se incluyen benazepril , zofenopril , perindopril , trandolapril , captopril , enalapril , lisinopril y ramipril .

Uso médico

Los inhibidores de la ECA fueron aprobados inicialmente para el tratamiento de la hipertensión y pueden usarse solos o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. Posteriormente, se descubrió su utilidad para otras enfermedades cardiovasculares y renales [ 4 ], entre ellas:

En el tratamiento de la hipertensión arterial, los inhibidores de la ECA suelen ser la primera opción farmacológica, especialmente en presencia de diabetes [ 8 ] , pero la edad puede influir en la elección del tratamiento y es frecuente necesitar más de un fármaco para obtener la mejoría deseada. Existen combinaciones de dosis fijas , como las de inhibidores de la ECA y tiazidas . Los inhibidores de la ECA también se han utilizado en la insuficiencia renal crónica y la afectación renal en la esclerosis sistémica (endurecimiento de los tejidos, como en la crisis renal esclerodérmica). En pacientes con enfermedad coronaria estable, pero sin insuficiencia cardíaca, los beneficios son similares a los de otros tratamientos habituales [ 9 ] .

En 2012, un metaanálisis publicado en el BMJ describió el papel protector de los inhibidores de la ECA en la reducción del riesgo de neumonía en comparación con los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA II). [ 10 ] Los autores encontraron una disminución del riesgo en pacientes con accidente cerebrovascular previo (reducción del riesgo del 54 %), con insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo del 37 %) y de ascendencia asiática (reducción del riesgo del 43 % frente a una reducción del riesgo del 54 % en la población no asiática). Sin embargo, no se observó una reducción de la mortalidad relacionada con la neumonía. [ 11 ]

Otro

Los inhibidores de la ECA también pueden usarse para ayudar a disminuir el consumo excesivo de agua en personas con esquizofrenia que produce polidipsia psicógena . [ 12 ] [ 13 ] Un ensayo doble ciego controlado con placebo mostró que cuando se usó para este propósito, el enalapril condujo a una disminución del consumo (determinado por la producción de orina y la osmolalidad) en el 60% de las personas; [ 14 ] el mismo efecto se ha demostrado en otros inhibidores de la ECA. [ 15 ]

Además, los IECA se utilizan comúnmente después del trasplante renal para controlar la eritrocitosis postrasplante , una condición caracterizada por un hematocrito persistentemente alto mayor del 51% que a menudo se desarrolla entre 8 y 24 meses después de un trasplante exitoso, [ 16 ] ya que se ha demostrado que los IECA disminuyen la producción de eritropoyetina . [ 17 ]

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes incluyen: presión arterial baja, tos , hiperpotasemia , dolor de cabeza , mareos , fatiga , náuseas e insuficiencia renal . [ 18 ] [ 19 ]

Los principales efectos adversos de la inhibición de la ECA pueden entenderse a partir de su acción farmacológica. Otros efectos adversos notificados son problemas hepáticos y efectos en el feto. [ 19 ] Pueden ocurrir problemas renales con todos los inhibidores de la ECA que se derivan directamente de su mecanismo de acción. Los pacientes que comienzan con un inhibidor de la ECA generalmente tienen una reducción moderada en la tasa de filtración glomerular (TFG). [ 20 ] Sin embargo, la disminución puede ser significativa en condiciones de perfusión renal disminuida preexistente , como estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal poliquística o depleción de volumen. En estos pacientes, el mantenimiento de la TFG depende del tono vasomotor eferente dependiente de la angiotensina II. [ 20 ] Por lo tanto, la función renal debe ser monitoreada de cerca durante los primeros días después del inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA en pacientes con perfusión renal disminuida. [ 19 ] Generalmente, una reducción moderada en la función renal (no mayor de un aumento del 30% en la creatinina sérica que se estabiliza en 2-4 semanas) se considera aceptable como parte del efecto terapéutico. [ 21 ] [ 22 ]

La disminución de la TFG es especialmente problemática si el paciente está tomando simultáneamente un AINE y un diurético . [ 23 ] Cuando se toman los tres fármacos juntos, el riesgo de desarrollar insuficiencia renal aumenta significativamente. [ 24 ]

La hiperpotasemia es otra posible complicación del tratamiento con un inhibidor de la ECA debido a su efecto sobre la aldosterona. La supresión de la angiotensina II conduce a una disminución de los niveles de aldosterona. Dado que la aldosterona es responsable de aumentar la excreción de potasio, los inhibidores de la ECA pueden causar retención de potasio. Sin embargo, algunas personas pueden seguir perdiendo potasio mientras toman un inhibidor de la ECA. [ 25 ] La hiperpotasemia puede disminuir la velocidad de conducción del impulso en los nervios y músculos, incluidos los tejidos cardíacos. Esto conduce a disfunción cardíaca y consecuencias neuromusculares, como debilidad muscular, parestesia, náuseas, diarrea, entre otras. Se requiere un control estricto de los niveles de potasio en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA y que tienen riesgo de hiperpotasemia. [ 19 ]

Otro posible efecto adverso específico de los inhibidores de la ECA, pero no de otros bloqueadores del RAAS, es un aumento en el nivel de bradicinina . [ 19 ]

Una tos seca persistente es un efecto adverso relativamente común que se cree que está asociado con los aumentos en los niveles de bradicinina producidos por los inhibidores de la ECA, aunque el papel de la bradicinina en la producción de estos síntomas ha sido cuestionado. [ 26 ] Sin embargo, muchos casos de tos en personas que toman inhibidores de la ECA pueden no deberse al medicamento en sí. [ 27 ] A las personas que experimentan esta tos a menudo se les cambia a antagonistas de los receptores de angiotensina II .

Algunos (0,7%) [ 23 ] desarrollan angioedema debido a niveles elevados de bradicinina. [ 28 ] Puede existir una predisposición genética. [ 29 ]

Una reacción alérgica grave y poco frecuente puede afectar la pared intestinal y causar secundariamente dolor abdominal. [ 30 ]

Sangre

Se han producido efectos hematológicos, como neutropenia, agranulocitosis y otras discrasias sanguíneas, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente en personas con factores de riesgo adicionales. [ 31 ]

Embarazo

En mujeres embarazadas, se ha informado que los inhibidores de la ECA tomados durante todos los trimestres causan malformaciones congénitas , mortinatos y muertes neonatales . Las anomalías fetales comúnmente reportadas incluyen hipotensión , displasia renal , anuria/oliguria, oligohidramnios , retraso del crecimiento intrauterino , hipoplasia pulmonar , conducto arterioso persistente y osificación incompleta del cráneo. [ 19 ] [ 32 ] En general, aproximadamente la mitad de los recién nacidos expuestos a los inhibidores de la ECA se ven afectados negativamente, lo que lleva a defectos de nacimiento . [ 33 ] [ 23 ]

Los inhibidores de la ECA pertenecen a la categoría D de ADEC para el embarazo y deben evitarse en mujeres con probabilidades de quedar embarazadas. [ 18 ] En Estados Unidos, los inhibidores de la ECA deben incluir una advertencia destacada en la etiqueta sobre el riesgo de defectos congénitos cuando se toman durante el segundo y tercer trimestre. Su uso en el primer trimestre también se asocia con un riesgo de malformaciones congénitas graves , que afectan particularmente a los sistemas cardiovascular y nervioso central . [ 34 ]

Sobredosis

Síntomas y tratamiento: Existen pocos informes de sobredosis de inhibidores de la ECA en la literatura. Las manifestaciones más probables son hipotensión, que puede ser grave, hiperpotasemia , hiponatremia e insuficiencia renal con acidosis metabólica . El tratamiento debe ser principalmente sintomático y de soporte, con expansión de volumen mediante solución salina normal para corregir la hipotensión y mejorar la función renal, y lavado gástrico seguido de carbón activado y un laxante para prevenir una mayor absorción del fármaco. Se sabe que el captopril, el enalapril, el lisinopril y el perindopril se pueden eliminar mediante hemodiálisis . [ 35 ]

Contraindicaciones y precauciones

Los inhibidores de la ECA están contraindicados en personas con:

  • Embarazo [ 36 ]
  • Angioedema previo asociado con terapia con inhibidores de la ECA
  • Estenosis bilateral de la arteria renal [ 37 ] [ 38 ]
  • Hipersensibilidad a los inhibidores de la ECA [ 38 ]

Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en personas con:

Una combinación de un inhibidor de la ECA con otros fármacos puede aumentar los efectos de estos, pero también el riesgo de efectos adversos. [ 19 ] Los efectos adversos comúnmente notificados de la combinación de fármacos con un inhibidor de la ECA son insuficiencia renal aguda, hipotensión e hiperpotasemia. Los fármacos que interactúan con un inhibidor de la ECA deben prescribirse con precaución. Se debe prestar especial atención a las combinaciones de un inhibidor de la ECA con otros bloqueadores del SRAA, diuréticos (especialmente diuréticos ahorradores de potasio), AINE, anticoagulantes , ciclosporina , inhibidores de la DPP-4 y suplementos de potasio .

La suplementación con potasio debe usarse con precaución y bajo supervisión médica debido al efecto hiperpotasémico de los inhibidores de la ECA. [ 39 ]

El uso concomitante con inhibidores de la ciclooxigenasa tiende a disminuir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. [ 40 ] [ 23 ]

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la ECA reducen la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) como evento etiológico (causal) primario en el desarrollo de hipertensión en personas con diabetes mellitus, como parte del síndrome de resistencia a la insulina o como manifestación de enfermedad renal. [ 41 ] [ 42 ]

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un importante mecanismo de regulación de la presión arterial. Los marcadores de desequilibrio electrolítico e hídrico en el organismo, como la hipotensión , la baja concentración de sodio en el túbulo distal , la disminución del volumen sanguíneo y el tono simpático elevado, desencadenan la liberación de la enzima renina por parte de las células del aparato yuxtaglomerular en el riñón. [ 43 ]

La renina activa el angiotensinógeno, una prohormona circulante derivada del hígado , mediante la escisión proteolítica de todos sus residuos de aminoácidos excepto los diez primeros, conocida como angiotensina I. La ECA (enzima convertidora de angiotensina) elimina dos residuos más, convirtiendo la angiotensina I en angiotensina II . La ECA se encuentra en la circulación pulmonar y en el endotelio de muchos vasos sanguíneos. [ 44 ] Este sistema aumenta la presión arterial al incrementar la cantidad de sal y agua que retiene el cuerpo. La angiotensina II también es un potente vasoconstrictor . [ 45 ]

Efectos

Los inhibidores de la ECA bloquean la conversión de angiotensina I (ATI) en angiotensina II (ATII). Katzung BG (2021). «Fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina». Farmacología básica y clínica (15.ª  ed.). McGraw-Hill Education.De este modo, disminuyen la resistencia arteriolar y aumentan la capacidad venosa; reducen el gasto cardíaco, el índice cardíaco, el trabajo sistólico y el volumen; disminuyen la resistencia en los vasos sanguíneos renales; y provocan un aumento de la natriuresis (excreción de sodio en la orina). Goodman LS (2018). «Renina y angiotensina». Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics (13.ª ed.). McGraw-Hill Education. La concentración de renina en sangre aumenta como resultado de la retroalimentación negativa derivada de la reducción de la conversión de AT1 a ATII, y los niveles de AT1 aumentan por la misma razón, mientras que las concentraciones de ATII y aldosterona disminuyen. Hall JE (2021). «Regulación renal de la presión arterial». Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology (14.ª ed.). Elsevier. Los niveles de bradicinina aumentan porque la enzima convertidora de angiotensina también degrada la bradicinina, y su inhibición reduce la inactivación de la bradicinina. [ 46 ]

En condiciones normales, la angiotensina II tiene estos efectos: [ 47 ]

  • La vasoconstricción (estrechamiento de los vasos sanguíneos) y la hipertrofia (aumento de tamaño) del músculo liso vascular inducidas por la angiotensina II pueden provocar un aumento de la presión arterial e hipertensión. Además, la constricción de las arteriolas eferentes del riñón produce un aumento de la presión de perfusión en los glomérulos .
  • Contribuye a la remodelación ventricular y a la hipertrofia ventricular del corazón mediante la estimulación de los protooncogenes c-fos , c-jun , c-myc y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), a través de la fibrogénesis y la apoptosis (muerte celular programada).
  • La estimulación de la corteza suprarrenal por la angiotensina II (ATII) para liberar aldosterona , una hormona que actúa sobre los túbulos renales, provoca la retención de iones sodio y cloruro y la excreción de potasio. El sodio es un ion que retiene agua, por lo que esta también se retiene, lo que conlleva un aumento del volumen sanguíneo y, por consiguiente, un aumento de la presión arterial.
  • La estimulación de la hipófisis posterior para liberar vasopresina (hormona antidiurética, ADH) también actúa sobre los riñones, aumentando la retención de agua. Si la producción de ADH es excesiva en la insuficiencia cardíaca, el nivel de sodio en el plasma puede disminuir (hiponatremia), lo que indica un mayor riesgo de muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca.
  • Una disminución de la proteína quinasa C renal

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, la producción de ATII disminuye [ nota 1 ] [ 48 ] , lo que impide la liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal. [ 48 ] Esto permite que el riñón excrete iones de sodio junto con el agua obligatoria y retenga iones de potasio. Esto reduce el volumen sanguíneo, lo que conlleva una disminución de la presión arterial. [ 48 ]

Estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado que los inhibidores de la ECA reducen la progresión de la nefropatía diabética independientemente de su efecto hipotensor. [ 49 ] Esta acción de los inhibidores de la ECA se utiliza en la prevención de la insuficiencia renal diabética . [ 50 ]

Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA son eficaces para indicaciones distintas de la hipertensión [ 51 ] , incluso en pacientes con presión arterial normal [ 52 ] . El uso de la dosis máxima de inhibidores de la ECA en estos pacientes (incluida la prevención de la nefropatía diabética, la insuficiencia cardíaca congestiva y la profilaxis de eventos cardiovasculares) está justificado [ 53 ] porque mejora los resultados clínicos independientemente del efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Dicha terapia, por supuesto, requiere una titulación cuidadosa y gradual de la dosis para prevenir los efectos de una disminución rápida de la presión arterial (mareos, desmayos, etc.) [ 54 ] [ 55 ] .

También se ha demostrado que los inhibidores de la ECA provocan una potenciación central de la actividad del sistema nervioso parasimpático en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca. [ 56 ] [ 57 ] Esta acción puede reducir la prevalencia de arritmias cardíacas malignas y la reducción de la muerte súbita observada en grandes ensayos clínicos. [ 58 ] Los inhibidores de la ECA también reducen los niveles plasmáticos de norepinefrina y sus consiguientes efectos vasoconstrictores en pacientes con insuficiencia cardíaca, rompiendo así los círculos viciosos de activación del sistema simpático y del sistema renina-angiotensina, que perpetúan el deterioro progresivo de la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca congestiva.

También se ha demostrado que el inhibidor de la ECA enalapril reduce la caquexia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. [ 59 ] La caquexia es un signo de mal pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. [ 60 ] Los inhibidores de la ECA se encuentran en fase de investigación inicial para el tratamiento de la fragilidad y la atrofia muscular (sarcopenia) en pacientes ancianos sin insuficiencia cardíaca. [ 61 ]

Ejemplos

Actualmente, existen 10 inhibidores de la ECA aprobados para su uso en los Estados Unidos por la FDA : captopril (1981), enalapril (1985), lisinopril (1987), benazepril (1991), fosinopril (1991), quinapril (1991), ramipril (1991), perindopril (1993), moexipril (1995) y trandolapril (1996). [ 62 ] [ 63 ]

Los inhibidores de la ECA son fácilmente identificables por su sufijo común, '-pril'. Los inhibidores de la ECA se pueden dividir en tres grupos según la estructura molecular de los sitios de unión de la enzima ( sulfhidrilo , fosfinilo , carboxilo ) al centro activo de la ECA: [ 64 ]

Agentes que contienen grupos sulfhidrilo

Estos agentes parecen mostrar propiedades antioxidantes , pero pueden estar involucrados en eventos adversos como erupciones cutáneas . [ 64 ]

Agentes que contienen dicarboxilato

Este es el grupo más grande, que incluye:

Agentes que contienen fosfonato

De origen natural

  • Existe un recurso integral sobre péptidos antihipertensivos disponible en forma de base de datos. Contiene alrededor de 1700 péptidos antihipertensivos únicos. [ 65 ]
  • La arfalasina (HOE 409) es un antagonista de la angiotensina. [ 66 ]

Productos lácteos

Información comparativa

Todos los inhibidores de la ECA tienen una eficacia antihipertensiva similar cuando se administran dosis equivalentes. Las principales diferencias radican en el captopril , el primer inhibidor de la ECA. El captopril tiene una duración de acción más corta y una mayor incidencia de efectos adversos. Además, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica . [ 71 ] [ 72 ]

En un amplio estudio clínico, uno de los fármacos de la clase de los inhibidores de la ECA, el ramipril (Altace), demostró su capacidad para reducir la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio y retrasar la progresión de la insuficiencia cardíaca. Este hallazgo se produjo tras descubrirse que el uso regular de ramipril reducía la mortalidad incluso en sujetos de prueba sin hipertensión. [ 73 ]

Algunos creen que los beneficios adicionales del ramipril podrían ser compartidos por algunos o todos los fármacos de la clase de los inhibidores de la ECA. Sin embargo, actualmente el ramipril sigue siendo el único inhibidor de la ECA para el cual tales efectos están realmente respaldados por evidencia científica. [ 74 ]

Un metaanálisis confirmó que los inhibidores de la ECA son eficaces y, sin duda, la primera opción en el tratamiento de la hipertensión. Este metaanálisis se basó en 20 ensayos y una cohorte de 158.998 pacientes, de los cuales el 91% eran hipertensos. Los inhibidores de la ECA se utilizaron como tratamiento activo en siete ensayos (n=76.615) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) en 13 ensayos (n=82.383). Los inhibidores de la ECA se asociaron con una reducción de la mortalidad estadísticamente significativa del 10%: (HR 0,90; IC del 95%, 0,84–0,97; p=0,004). En cambio, no se observó una reducción significativa de la mortalidad con el tratamiento con BRA (HR 0,99; IC del 95%, 0,94–1,04; p=0,683). El análisis de la reducción de la mortalidad mediante diferentes inhibidores de la ECA mostró que los regímenes basados ​​en perindopril se asocian con una reducción estadísticamente significativa del 13 % en la mortalidad por todas las causas. Teniendo en cuenta el amplio espectro de la población hipertensa, cabría esperar que un tratamiento eficaz con inhibidores de la ECA, en particular con perindopril , resultara en un importante aumento de vidas salvadas. [ 75 ]

Dosis equivalentes en la hipertensión

Los inhibidores de la ECA tienen diferentes potencias y diferentes dosis iniciales. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

Combinación con antagonistas de los receptores de angiotensina II

Los inhibidores de la ECA comparten muchas características con otra clase de fármacos cardiovasculares, los antagonistas de los receptores de angiotensina II , que se utilizan con frecuencia cuando los pacientes no toleran los efectos adversos de los inhibidores de la ECA. Estos últimos no impiden por completo la formación de angiotensina II, ya que el bloqueo depende de la dosis; por lo tanto, los antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden ser útiles porque actúan bloqueando la acción de la angiotensina II en el receptor AT1 , dejando el receptor AT2 sin bloquear. Esto último podría tener consecuencias que requieren mayor investigación.

La terapia combinada de antagonistas del receptor de angiotensina II con inhibidores de la ECA podría ser superior a cualquiera de los agentes por separado. Esta combinación podría aumentar los niveles de bradicinina al tiempo que bloquea la generación de angiotensina II y su actividad en el receptor AT1 . Este "bloqueo dual" podría ser más eficaz que el uso de un inhibidor de la ECA solo, ya que la angiotensina II puede generarse a través de vías no dependientes de la ECA. Estudios preliminares sugieren que esta combinación de agentes farmacológicos podría ser ventajosa en el tratamiento de la hipertensión esencial , la insuficiencia cardíaca crónica [ 79 ] y la nefropatía [ 80 ] [ 81 ] . Sin embargo, el estudio ONTARGET, más reciente , no mostró ningún beneficio al combinar los agentes y sí más eventos adversos [ 82 ] . Si bien se han obtenido resultados estadísticamente significativos para su papel en el tratamiento de la hipertensión, podría carecer de relevancia clínica [ 83 ] . Existen advertencias sobre la combinación de inhibidores de la ECA con ARA II [ 84 ] .

Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden beneficiarse de la combinación en términos de reducción de la morbilidad y el remodelado ventricular . [ 85 ] [ 86 ]

Se ha encontrado la evidencia más convincente para el tratamiento de la nefropatía: esta terapia combinada revirtió parcialmente la proteinuria y también mostró un efecto renoprotector en pacientes con nefropatía diabética [ 80 ] y nefropatía por IgA pediátrica [ 87 ] .

Historia

La ECA en plasma fue descubierta por Leonard T. Skeggs, Norman Shumway y sus colegas en 1956, [ 88 ] pero en ese momento no se conocía la base fisiológica para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca . Eso cambió en 1962, cuando el cardiólogo estadounidense Edmund Sonnenblick estableció la justificación fisiológica para usar vasodilatadores para reducir la poscarga en la insuficiencia cardíaca mediante estudios de fuerza-velocidad de músculo cardíaco aislado. [ 89 ] Estos estudios demostraron que la resistencia contra la que se contrae el ventrículo determina directamente su rendimiento, lo que proporcionó la justificación teórica para la reducción de la poscarga como estrategia terapéutica que los inhibidores de la ECA aprovecharían más tarde.

Por esta época, también se observó que quienes trabajaban en plantaciones de banano en el suroeste de Brasil colapsaban tras ser mordidos por una víbora de foseta , lo que llevó a la búsqueda de un componente reductor de la presión arterial en su veneno. [ 90 ] El científico brasileño Sérgio Henrique Ferreira informó en 1965 sobre un factor potenciador de la bradicinina (BPF) presente en el veneno de Bothrops jararaca , una víbora de foseta sudamericana. [ 91 ] Ferreira luego se unió al laboratorio de John Vane como becario postdoctoral con su BPF ya aislado. Se creía que la conversión de la angiotensina I inactiva a la potente angiotensina II tenía lugar en el plasma. Sin embargo, en 1967, Kevin KF Ng y John R. Vane demostraron que la ECA plasmática es demasiado lenta para explicar la conversión de angiotensina I a angiotensina II in vivo . Investigaciones posteriores demostraron que la conversión rápida ocurre durante su paso por la circulación pulmonar. [ 92 ]

La bradicinina se inactiva rápidamente en la sangre circulante y desaparece por completo en un solo paso a través de la circulación pulmonar. La angiotensina I también desaparece en la circulación pulmonar debido a su conversión en angiotensina II. Además, la angiotensina II pasa a través de los pulmones sin ninguna pérdida. Se creía que la inactivación de la bradicinina y la conversión de angiotensina I a angiotensina II en los pulmones eran causadas por la misma enzima. [ 93 ] En 1970, Ng y Vane, utilizando BPF proporcionado por Ferreira, demostraron que la conversión se inhibe durante su paso a través de la circulación pulmonar. [ 94 ]

Los BPF son miembros de una familia de péptidos cuya acción potenciadora está ligada a la inhibición de la bradicinina por la ECA. El análisis molecular de los BPF produjo un nonapéptido, el teprotido BPF (SQ 20,881), que mostró la mayor potencia de inhibición de la ECA y efecto hipotensor in vivo . El teprotido tuvo un valor clínico limitado debido a su naturaleza peptídica y a la falta de actividad cuando se administró por vía oral. A principios de la década de 1970, el conocimiento de la relación estructura-actividad necesaria para la inhibición de la ECA estaba en aumento. David Cushman , Miguel Ondetti y sus colegas utilizaron análogos peptídicos para estudiar la estructura de la ECA, utilizando la carboxipeptidasa A como modelo. Sus descubrimientos llevaron al desarrollo del captopril, el primer inhibidor de la ECA de administración oral, en 1975. [ 95 ]

El captopril fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 1981. [ 96 ] El primer inhibidor de la ECA que no contenía sulfhidrilo, el enalapril, fue aprobado cuatro años después. [ 97 ] Desde entonces, se han comercializado al menos otros 8 inhibidores de la ECA. [ 98 ]

En 1991, científicos japoneses crearon el primer inhibidor de la ECA a base de leche, en forma de bebida de leche fermentada, utilizando cultivos específicos para liberar el tripéptido isoleucina - prolina- prolina (IPP) de la proteína láctea. En este proceso también se libera valina -prolina-prolina (VPP), otro tripéptido de la leche con una estructura química muy similar al IPP. En conjunto, estos péptidos se conocen ahora como lactotripéptidos . En 1996, el primer estudio en humanos confirmó el efecto hipotensor del IPP en la leche fermentada. [ 99 ] Aunque se necesita el doble de cantidad de VPP para lograr la misma actividad inhibidora de la ECA que el IPP descubierto originalmente, se supone que el VPP también contribuye al efecto hipotensor total. [ 100 ] Desde el primer descubrimiento de los lactotripéptidos, se han realizado más de 20 ensayos clínicos en humanos en muchos países diferentes. [ 69 ]

Nota

  1. ↑ Los inhibidores de la ECA no parecen reducir permanentemente el nivel plasmático de ATII tras la interrupción de su administración. En resumen, los inhibidores de la ECA no curan los niveles plasmáticos elevados de ATII. [ 48 ]

Véase también

Referencias

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  2. ↑ Aronow WS (2010). «Arritmias cardíacas». Brocklehurst's Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology . Elsevier. pp. 327–337 . doi : 10.1016/b978-1-4160-6231-8.10045-5 . ISBN  978-1-4160-6231-8Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA ) reducen la muerte súbita cardíaca en algunos estudios realizados en personas con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).24,56
  3. 1 2 3 Byrd JB, Ram CV, Lerma EV (2019). "Tratamiento farmacológico de la hipertensión". Secretos de nefrología . Elsevier. págs. 477–482 . doi : 10.1016/b978-0-323-47871-7.00078-2 . ISBN  978-0-323-47871-7S2CID 263490929. Los inhibidores de la ECA inhiben la conversión de angiotensina I en angiotensina II, lo que produce vasodilatación y disminuye la presión arterial. Debido a que estos fármacos también inhiben la hidrólisis de la bradicinina, puede producirse tos (del 7% al 12%) . 
  4. ↑ Jackson EK (2006). «Capítulo 30. Renina y angiotensina». En Brunton LL, Lazo JS, Parker K (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. ISBN  978-0-07-142280-2.
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  • Del veneno de serpiente al inhibidor de la ECA: el descubrimiento y el auge del captopril.
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