Actina

La actina es una familia de proteínas globulares multifuncionales que forman microfilamentos en el citoesqueleto y filamentos delgados en las fibrillas musculares . Se encuentra en prácticamente todas las células eucariotas , donde puede estar presente en una concentración superior a 100 μM ; su masa es de aproximadamente 42 kDa , con un diámetro de 4 a 7 nm.

La actina es la subunidad monomérica de dos tipos de filamentos celulares: los microfilamentos , uno de los tres componentes principales del citoesqueleto, y los filamentos delgados, que forman parte del aparato contráctil en las células musculares . Puede presentarse como un monómero libre llamado actina G (globular) o como parte de un microfilamento polimérico lineal llamado actina F (filamentosa). Ambas son esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contracción celular durante la división celular .

La actina participa en muchos procesos celulares importantes, incluyendo la contracción muscular , la motilidad celular , la división celular y la citocinesis , el movimiento de vesículas y orgánulos , la señalización celular y el establecimiento y mantenimiento de las uniones celulares y la forma celular. Muchos de estos procesos están mediados por interacciones extensas e íntimas de la actina con las membranas celulares . ^{[ 2 ]} En vertebrados, se han identificado tres grupos principales de isoformas de actina : alfa , beta y gamma . Las actinas alfa, presentes en los tejidos musculares, son un componente principal del aparato contráctil. Las actinas beta y gamma coexisten en la mayoría de los tipos celulares como componentes del citoesqueleto y como mediadoras de la motilidad celular interna . Se cree que la diversa gama de estructuras formadas por la actina, que le permite cumplir una amplia gama de funciones, está regulada por la unión de la tropomiosina a lo largo de los filamentos. ^{[ 3 ]}

La capacidad de una célula para formar microfilamentos de forma dinámica proporciona el andamiaje que le permite remodelarse rápidamente en respuesta a su entorno o a las señales internas del organismo , por ejemplo, para aumentar la absorción de la membrana celular o la adhesión celular con el fin de formar tejido celular . Otras enzimas u orgánulos , como los cilios, pueden anclarse a este andamiaje para controlar la deformación de la membrana celular externa , lo que permite la endocitosis y la citocinesis . También puede producir movimiento, ya sea por sí misma o con la ayuda de motores moleculares . Por lo tanto, la actina contribuye a procesos como el transporte intracelular de vesículas y orgánulos, así como a la contracción muscular y la migración celular . En consecuencia, desempeña un papel importante en la embriogénesis , la cicatrización de heridas y la invasividad de las células cancerosas . El origen evolutivo de la actina se remonta a las células procariotas , que poseen proteínas equivalentes. ^{[ 4 ]} Los homólogos de actina de procariotas y arqueas se polimerizan en diferentes filamentos helicoidales o lineales que constan de una o varias hebras. Sin embargo, los contactos dentro de la hebra y los sitios de unión de nucleótidos se conservan en procariotas y en arqueas. ^{[ 5 ]} Por último, la actina desempeña un papel importante en el control de la expresión génica .

Un gran número de enfermedades son causadas por mutaciones en los alelos de los genes que regulan la producción de actina o de sus proteínas asociadas. La producción de actina también es clave en el proceso de infección por algunos microorganismos patógenos . Las mutaciones en los diferentes genes que regulan la producción de actina en humanos pueden causar enfermedades musculares , variaciones en el tamaño y la función del corazón , así como sordera . La composición del citoesqueleto también está relacionada con la patogenicidad de bacterias y virus intracelulares , particularmente en los procesos relacionados con la evasión de la acción del sistema inmunitario . ^[⁶^]

Función

La función principal de la actina en la célula es formar polímeros lineales llamados microfilamentos , que desempeñan diversas funciones en la estructura celular, las redes de transporte, la migración y la replicación. ^{[ 7 ]} El papel multifacético de la actina se basa en algunas propiedades de los microfilamentos: Primero, la formación de filamentos de actina es reversible, y su función a menudo implica una rápida polimerización y despolimerización. Segundo, los microfilamentos están polarizados, es decir, los dos extremos de un filamento son distintos entre sí. Tercero, los filamentos de actina pueden unirse a muchas otras proteínas, que en conjunto ayudan a modificar y organizar los microfilamentos para sus diversas funciones. ^{[ 7 ]}

En la mayoría de las células, los filamentos de actina forman redes a mayor escala que son esenciales para muchas funciones clave: ^{[ 8 ]}

Las redes de actina brindan soporte mecánico a las células y proporcionan rutas de transporte a través del citoplasma para facilitar la transducción de señales.
El rápido ensamblaje y desensamblaje de la red de actina permite que las células migren ( Migración celular ).

La actina es extremadamente abundante en la mayoría de las células, constituyendo entre el 1 y el 5 % de la masa proteica total de la mayoría de las células, y el 10 % de las células musculares. ^{[ 7 ]}

La proteína actina se encuentra tanto en el citoplasma como en el núcleo celular . ^{[ 9 ]} Su localización está regulada por vías de transducción de señales de la membrana celular que integran los estímulos que recibe la célula, estimulando la reestructuración de las redes de actina en respuesta. ^{[ 10 ]}

Se propuso el papel de la actina como regulador de los procesos químicos en el citoplasma celular. ^{[ 11 ]} El citoplasma es viscoso, denso y heterogéneo, un complejo dinámico, una sustancia similar a un gel que restringe la difusión libre pero es capaz de gestionar una miríada de reacciones en cualquier momento. ^{[ 12 ]} La alta capacidad del citoplasma para realizar reacciones químicas complejas puede explicarse por un sistema de organización de dos fases, en el que los complejos catalíticos están inmovilizados en la fase sólida elástica (citomatriz), superando así los impedimentos espaciales y el hacinamiento ^{[ 13 ]} . Los nutrientes y sustratos pueden ser suministrados por el flujo de la fase líquida (citosol), y la proteína motora actina proporciona la fuerza impulsora para la mecánica de la citomatriz. Aproximadamente 150 proteínas reguladoras y de unión a la actina ajustan con precisión los procesos metabólicos en el citoplasma, superando así la viscosidad citoplasmática. ^{[ 14 ]} La fuente de energía para la dinámica de la actina en condiciones fisiológicas normales son las mitocondrias. Sin embargo, las células cancerosas, debido a su alta tasa metabólica, requieren ATP adicional, que puede ser suministrado por la glucólisis (el efecto Warburg).

citoesqueleto

Existen varios tipos diferentes de actina con estructuras y funciones ligeramente distintas. La α-actina se encuentra exclusivamente en las fibras musculares , mientras que la β- y la γ-actina se encuentran en otras células. Dado que estos últimos tipos tienen una alta tasa de recambio, la mayoría se encuentran fuera de las estructuras permanentes. Los microfilamentos que se encuentran en células distintas a las musculares están presentes en tres formas: ^{[ 15 ]}

Redes de microfilamentos : Las células animales suelen tener una corteza celular bajo la membrana que contiene una gran cantidad de filamentos de actina , lo que impide la presencia de orgánulos . Esta red está conectada con numerosos receptores que transmiten señales al exterior de la célula.

Anillos de actina periódicos : En los axones se encuentra una estructura periódica formada por anillos de actina espaciados uniformemente . ^{[ 16 ]} En esta estructura, los anillos de actina, junto con los tetrámeros de espectrina que unen los anillos de actina vecinos, forman un citoesqueleto cohesivo que sostiene la membrana del axón. La periodicidad de la estructura también podría regular los canales de iones de sodio en los axones.

Levaduras

El citoesqueleto de actina es fundamental para los procesos de endocitosis , citocinesis , determinación de la polaridad celular y morfogénesis en levaduras . Además de depender de la actina, estos procesos involucran entre 20 y 30 proteínas asociadas, todas ellas con un alto grado de conservación evolutiva, junto con numerosas moléculas de señalización. En conjunto, estos elementos permiten un ensamblaje modulado espacial y temporalmente que define la respuesta celular a estímulos tanto internos como externos. ^{[ 17 ]}

Las levaduras contienen tres elementos principales asociados a la actina: parches, filamentos y anillos. A pesar de su corta duración, estas estructuras se encuentran en un equilibrio dinámico debido a la continua polimerización y despolimerización. Poseen diversas proteínas accesorias, entre ellas ADF/cofilin, con un peso molecular de 16 kDa y codificada por un único gen, denominado COF1 ; Aip1, un cofactor de la cofilin que promueve el desensamblaje de los microfilamentos; Srv2/CAP, un regulador de procesos relacionado con las proteínas adenilato ciclasa ; una profilina con un peso molecular aproximado de 14 kDa asociada a los monómeros de actina; y twinfilin, una proteína de 40 kDa implicada en la organización de los parches. ^{[ 17 ]}

Plantas

Los estudios del genoma vegetal han revelado la existencia de isovariantes proteicos dentro de la familia de genes de la actina. En Arabidopsis thaliana , un organismo modelo , existen diez tipos de actina, seis profilinas y docenas de miosinas. Esta diversidad se explica por la necesidad evolutiva de poseer variantes que difieren ligeramente en su expresión temporal y espacial. ^{[ 4 ]} La mayoría de estas proteínas se expresaron conjuntamente en el tejido analizado. Las redes de actina se distribuyen por todo el citoplasma de las células cultivadas in vitro . Existe una concentración de la red alrededor del núcleo que se conecta mediante ramificaciones a la corteza celular; esta red es altamente dinámica, con una polimerización y despolimerización continuas. ^{[ 18 ]}

Aunque la mayoría de las células vegetales poseen una pared celular que define su morfología, sus microfilamentos pueden generar la fuerza suficiente para llevar a cabo diversas actividades celulares, como las corrientes citoplasmáticas generadas por los microfilamentos y la miosina. La actina también participa en el movimiento de los orgánulos y en la morfogénesis celular, que incluye la división celular , así como la elongación y la diferenciación celular. ^{[ 20 ]}

Las proteínas más notables asociadas con el citoesqueleto de actina en plantas incluyen: ^{[ 20 ]} vilina , que pertenece a la misma familia que la gelsolina /severina y es capaz de cortar microfilamentos y unirse a monómeros de actina en presencia de cationes de calcio; fimbrina , que es capaz de reconocer y unir monómeros de actina y que está involucrada en la formación de redes (por un proceso de regulación diferente al de los animales y las levaduras); ^{[ 21 ]} forminas , que son capaces de actuar como un agente nucleante de polimerización de actina F; miosina , un motor molecular típico que es específico de eucariotas y que en Arabidopsis thaliana está codificado por 17 genes en dos clases distintas; CHUP1, que puede unirse a la actina y está implicado en la distribución espacial de los cloroplastos en la célula; KAM1/MUR3 que definen la morfología del aparato de Golgi así como la composición de xiloglucanos en la pared celular; NtWLIM1, que facilita la aparición de estructuras celulares de actina; y ERD10, que está involucrado en la asociación de orgánulos dentro de membranas y microfilamentos y que parece desempeñar un papel que está involucrado en la reacción de un organismo al estrés .

actina nuclear

La actina nuclear fue observada y descrita por primera vez en 1977 por Clark y Merriam. ^{[ 22 ]} Los autores describen una proteína presente en la fracción nuclear, obtenida de ovocitos de Xenopus laevis , que muestra las mismas características que la actina del músculo esquelético. Desde entonces, se han publicado numerosos informes científicos sobre la estructura y las funciones de la actina en el núcleo (para una revisión, véase: Hofmann 2009. ^{[ 23 ]} ) El nivel controlado de actina en el núcleo, su interacción con las proteínas de unión a la actina (ABP) y la presencia de diferentes isoformas permiten que la actina desempeñe un papel importante en muchos procesos nucleares relevantes. ^{[ 24 ]}

Transporte a través de la membrana nuclear

La secuencia de actina no contiene una señal de localización nuclear. El pequeño tamaño de la actina (aproximadamente 43 kDa) le permite entrar al núcleo por difusión pasiva. ^{[ 25 ]} La importación de actina al núcleo (probablemente en un complejo con cofilina) es facilitada por la proteína de importación importina 9. ^{[ 26 ]}

Los bajos niveles de actina en el núcleo parecen ser importantes, ya que la actina posee dos señales de exportación nuclear (NES) en su secuencia. La actina microinyectada se elimina rápidamente del núcleo al citoplasma. La actina se exporta al menos de dos maneras, a través de la exportina 1 y la exportina 6. [ ^{27 ] [}^{28 ] Modificaciones} específicas, como la SUMOilación, permiten la retención de la actina nuclear. Una mutación que impide la SUMOilación provoca la exportación rápida de la actina beta del núcleo. ^{[ 29 ]}

Organización

La actina nuclear existe principalmente como monómero, pero también puede formar oligómeros dinámicos y polímeros cortos. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} La organización de la actina nuclear varía en diferentes tipos de células. Por ejemplo, en los ovocitos de Xenopus (con un nivel de actina nuclear más alto en comparación con las células somáticas), la actina forma filamentos que estabilizan la arquitectura del núcleo. Estos filamentos se pueden observar al microscopio gracias a la tinción con faloidina conjugada con fluoróforo. ^{[ 22 ]}^{[ 25 ]}

Sin embargo, en los núcleos de las células somáticas, los filamentos de actina no se pueden observar con esta técnica. ^{[ 33 ]} El ensayo de inhibición de la DNasa I, la única prueba que permite cuantificar la actina polimerizada directamente en muestras biológicas, ha revelado que la actina nuclear endógena se presenta principalmente en forma monomérica. ^{[ 32 ]}

El nivel de actina controlado con precisión en el núcleo celular, inferior al del citoplasma, impide la formación de filamentos. La polimerización también se ve reducida por el acceso limitado a los monómeros de actina, que se encuentran unidos en complejos con las proteínas de unión a actina (ABP), principalmente la cofilina. ^{[ 34 ]}

isoformas de actina

En el núcleo celular se encuentran diferentes isoformas de actina. El nivel de isoformas de actina puede cambiar en respuesta a la estimulación del crecimiento celular o a la detención de la proliferación y la actividad transcripcional. ^{[ 35 ]} La investigación sobre la actina nuclear se centra en la isoforma beta. ^{[ 36 ]}^{[ 37 ]}^{[ 38 ]}^{[ 39 ]} Sin embargo, el uso de anticuerpos dirigidos contra diferentes isoformas de actina permite identificar no solo la beta citoplasmática en el núcleo celular, sino también la alfa y la gamma-actina en ciertos tipos celulares. ^{[ 32 ]}^{[ 40 ]}^{[ 41 ]} La presencia de diferentes isoformas de actina puede tener un efecto significativo en su función en los procesos nucleares, ya que el nivel de cada isoforma puede controlarse de forma independiente. ^{[ 32 ]}

Funciones

Las funciones de la actina en el núcleo están asociadas con su capacidad para polimerizarse e interactuar con diversas proteínas de unión a actina (ABP) y con elementos estructurales del núcleo. La actina nuclear participa en:

Arquitectura del núcleo : la interacción de la actina con la alfa II-espectrina y otras proteínas es importante para mantener la forma adecuada del núcleo. ^{[ 42 ]}^{[ 43 ]}
Transcripción – La actina está involucrada en la reorganización de la cromatina, ^{[ 9 ]}^{[ 36 ]}^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} la iniciación de la transcripción y la interacción con el complejo de transcripción. ^{[ 46 ]} La actina participa en la regulación de la estructura de la cromatina, ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]}^{[ 49 ]} interactuando con la ARN polimerasa I, ^{[ 39 ]} II ^{[ 37 ]} y III. ^{[ 38 ]} En la transcripción de Pol I, la actina y la miosina ( MYO1C , que se une al ADN) actúan como un motor molecular . Para la transcripción de Pol II, la β-actina es necesaria para la formación del complejo de preiniciación. Pol III contiene β-actina como una subunidad. La actina también puede ser un componente de los complejos de remodelación de la cromatina, así como de las partículas pre-mRNP (es decir, ARN mensajero precursor agrupado en proteínas), y está involucrada en la exportación nuclear de ARN y proteínas. ^{[ 50 ]}
Regulación de la actividad génica : la actina se une a las regiones reguladoras de diferentes tipos de genes. ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]}^{[ 53 ]}^{[ 54 ]} La capacidad de la actina para regular la actividad génica se utiliza en el método de reprogramación molecular, que permite que las células diferenciadas regresen a su estado embrionario. ^{[ 53 ]}^{[ 55 ]}
Translocación del fragmento cromosómico activado desde la región submembrana a la eucromatina, donde comienza la transcripción. Este movimiento requiere la interacción de actina y miosina. ^{[ 56 ]}^{[ 57 ]}
Integración de diferentes compartimentos celulares . La actina es una molécula que integra las vías de transducción de señales citoplasmáticas y nucleares. ^{[ 58 ]} Un ejemplo es la activación de la transcripción en respuesta a la estimulación con suero de las células in vitro . ^{[ 59 ]}^{[ 60 ]}^{[ 61 ]}
Respuesta inmune : la actina nuclear se polimeriza tras la estimulación del receptor de células T y es necesaria para la expresión de citocinas y la producción de anticuerpos in vivo . ^{[ 62 ]}
Reparación del ADN : la actina nuclear media la reparación de roturas de doble cadena del ADN . ^{[ 63 ]} En el núcleo celular , un polímero filamentoso de actina (actina F) actúa tanto en la vía de reparación del ADN por unión de extremos no homólogos como en la vía de reparación por recombinación homóloga . ^{[ 63 ]}

Debido a su capacidad para sufrir cambios conformacionales e interactuar con muchas proteínas, la actina actúa como regulador de la formación y actividad de complejos proteicos como el complejo transcripcional. ^{[ 46 ]}

Movimiento celular

La actina también participa en el movimiento celular. Varios tipos diferentes de protrusiones mediadas directa o indirectamente por la actina participan en la migración celular de diferentes maneras, siendo las más importantes los lamelipodios , filopodios , invadopodios y vesículas . ^{[ 64 ]}

Lamelipodios

Una red de filamentos de actina marca el borde anterior de una célula en movimiento, y la polimerización de nuevos filamentos de actina empuja la membrana celular hacia adelante en protrusiones llamadas lamelipodios . ^{[ 65 ]}^{[ 66 ]}^{[ 67 ]} Estas protrusiones de la membrana se adhieren al sustrato, formando estructuras conocidas como adhesiones focales que se conectan a la red de actina. ^{[ 67 ]} Una vez adherida, la parte posterior del cuerpo celular se contrae, comprimiendo su contenido hacia adelante más allá del punto de adhesión. ^{[ 67 ]} Una vez que el punto de adhesión se ha movido a la parte posterior de la célula, la célula lo desensambla, permitiendo que la parte posterior de la célula se mueva hacia adelante. ^{[ 67 ]}

Filopodios

Los filopodios son finas extensiones de la membrana plasmática que contienen haces paralelos de filamentos de actina, a diferencia de las estructuras ramificadas de actina de los lamelipodios. Cumplen una función exploratoria, siendo utilizados por las células para sondear su entorno. ^{[ 68 ]} Si bien la presencia de filopodios está relacionada con una mayor migración celular, no participan directamente en el desplazamiento del cuerpo celular. ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]}

Invadopodios

Los invadopodios son protrusiones de membrana impulsadas por actina que ayudan a degradar la matriz extracelular. Las células cancerosas los utilizan para la invasión celular, en particular para facilitar el paso a través de la membrana basal. ^{[ 70 ]} La degradación de la matriz se produce mediante el transporte de vesículas que contienen proteínas degradadoras de la matriz a los invadopodios, donde las proteínas se liberan por exocitosis. ^{[ 71 ]}

ampollas

Las vesículas son protrusiones de membrana esféricas que participan tanto en la apoptosis como en el movimiento celular. ^{[ 72 ]} La fuerza impulsora detrás de la extensión de las vesículas es la presión hidrostática, en lugar de la elongación de los filamentos de actina que impulsa la extensión de lamelipodios, filopodios e invadopodios. Las vesículas se forman por la contracción de actomiosina, que causa la delaminación de la membrana plasmática de la corteza de actina o una ruptura focal de la corteza de actina. Luego se estabilizan mediante el reensamblaje de la corteza de actina y finalmente se retraen mediante la contracción de actomiosina. ^{[ 73 ]}^{[ 74 ]} En las células migratorias se establece una polaridad anteroposterior, con la formación de vesículas restringida al borde de avance, lo que permite un movimiento dirigido. ^{[ 75 ]}

Movimiento de actina/miosina

Además de la fuerza física generada por la polimerización de la actina, los microfilamentos facilitan el movimiento de varios componentes intracelulares al servir como vía por la que se desplaza una familia de proteínas motoras llamadas miosinas . ^{[ 76 ]}

Contracción muscular

La estructura de un sarcómero , la unidad morfológica y funcional básica de los músculos esqueléticos que contiene actina

La actina desempeña un papel particularmente importante en las células musculares, que consisten en gran parte en haces repetidos de actina y miosina II . ^{[ 77 ]} Cada unidad repetida, llamada sarcómero , consta de dos conjuntos de hebras de actina F orientadas en sentido opuesto ("filamentos delgados"), entrelazadas con haces de miosina ("filamentos gruesos"). Los dos conjuntos de hebras de actina están orientados con sus extremos (+) incrustados en cada extremo del sarcómero en estructuras delimitadoras llamadas discos Z. ^{[ 77 ]} Las fibrillas de miosina se encuentran en el medio entre los conjuntos de filamentos de actina, con hebras orientadas en ambas direcciones. Cuando el músculo se contrae, los hilos de miosina se mueven a lo largo de los filamentos de actina hacia el extremo (+), tirando de los extremos del sarcómero y acortándolo en aproximadamente el 70% de su longitud. ^{[ 77 ]} Para moverse a lo largo del hilo de actina, la miosina debe hidrolizar ATP; Por lo tanto, el ATP sirve como fuente de energía para la contracción muscular. ^{[ 77 ]}

En momentos de reposo, las proteínas tropomiosina y troponina se unen a los filamentos de actina, impidiendo la unión de la miosina. ^{[ 77 ]} Cuando una señal de activación (es decir, un potencial de acción ) llega a la fibra muscular, desencadena la liberación de Ca ²⁺ del retículo sarcoplásmico al citosol. El pico resultante de calcio citosólico libera rápidamente la tropomiosina y la troponina del filamento de actina, permitiendo que la miosina se una y comience la contracción muscular. ^{[ 78 ]}

división celular

En las etapas finales de la división celular , muchas células forman un anillo de actina en el punto medio de la célula. Este anillo, llamado apropiadamente " anillo contráctil ", utiliza un mecanismo similar al de las fibras musculares, donde la miosina II tira a lo largo del anillo de actina, provocando su contracción. ^{[ 79 ]} Esta contracción divide la célula madre en dos, completando la citocinesis . ^{[ 79 ]} El anillo contráctil está compuesto de actina, miosina, anilina y α-actinina . ^{[ 80 ]} En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la actina se forma activamente en el anillo constrictor con la participación de Arp3 , la formina Cdc12, profilina y WASp , junto con microfilamentos preformados. Una vez construido el anillo, la estructura se mantiene mediante un continuo ensamblaje y desensamblaje que, con la ayuda del complejo Arp2/3 y las forminas, es clave para uno de los procesos centrales de la citocinesis. ^{[ 81 ]}

Tráfico intracelular

Los pares actina-miosina también pueden participar en el transporte de diversas vesículas de membrana y orgánulos dentro de la célula. La miosina V se activa al unirse a diversos receptores de carga en los orgánulos y luego se mueve a lo largo de un filamento de actina hacia el extremo (+), arrastrando consigo su carga. ^{[ 82 ]}

Estas miosinas no convencionales utilizan la hidrólisis de ATP para transportar carga, como vesículas y orgánulos, de forma dirigida y mucho más rápida que la difusión. La miosina V se desplaza hacia el extremo barbado de los filamentos de actina, mientras que la miosina VI lo hace hacia el extremo puntiagudo. La mayoría de los filamentos de actina se disponen con el extremo barbado hacia la membrana celular y el extremo puntiagudo hacia el interior celular. Esta disposición permite que la miosina V sea un motor eficaz para la exportación de cargas y que la miosina VI lo sea para la importación.

Otros procesos biológicos

Imágenes de fluorescencia de la dinámica de la actina durante la primera división celular embrionaria de C. elegans . Primero, los filamentos de actina se ensamblan en la parte superior de la célula, contribuyendo así a la división celular asimétrica . Luego, a los 10 segundos, se puede observar la formación del anillo contráctil de actina.

La imagen tradicional de la función de la actina la relaciona con el mantenimiento del citoesqueleto y, por lo tanto, con la organización y el movimiento de los orgánulos, así como con la determinación de la forma de la célula. ^{[ 15 ]} Sin embargo, la actina tiene un papel más amplio en la fisiología de las células eucariotas, además de funciones similares en los procariotas .

Apoptosis . Durante la muerte celular programada, la familia de proteasas ICE/ced-3 (una de las proteasas convertidoras de interleucina-1β) degrada la actina en dos fragmentos in vivo ; uno de los fragmentos es de 15 kDa y el otro de 31 kDa. Esto representa uno de los mecanismos involucrados en la destrucción de la viabilidad celular que forman la base de la apoptosis. ^{[ 83 ]} También se ha demostrado que la proteasa calpaína está involucrada en este tipo de destrucción celular; ^{[ 84 ]} así como se ha demostrado que el uso de inhibidores de la calpaína disminuye la proteólisis de la actina y la degradación del ADN (otro de los elementos característicos de la apoptosis). ^{[ 85 ]} Por otro lado, el desencadenamiento de la apoptosis inducido por estrés causa la reorganización del citoesqueleto de actina (que también implica su polimerización), dando lugar a estructuras llamadas fibras de estrés ; esto es activado por la vía de la MAP quinasa . ^{[ 86 ]}

Adhesión y desarrollo celular . La adhesión entre células es una característica de los organismos multicelulares que permite la especialización tisular y, por lo tanto, aumenta la complejidad celular. La adhesión de los epitelios celulares involucra el citoesqueleto de actina en cada una de las células unidas, así como las cadherinas que actúan como elementos extracelulares, con la conexión entre ambos mediada por cateninas . ^{[ 87 ]} La interferencia en la dinámica de la actina tiene repercusiones en el desarrollo de un organismo; de hecho, la actina es un elemento tan crucial que existen sistemas de genes redundantes. Por ejemplo, si se ha eliminado el gen de la α-actinina o del factor de gelificación en Dictyostelium, los individuos no muestran un fenotipo anómalo , posiblemente debido a que cada una de las proteínas puede realizar la función de la otra. Sin embargo, el desarrollo de mutaciones dobles que carecen de ambos tipos de genes se ve afectado. ^{[ 88 ]}
Modulación de la expresión génica . El estado de polimerización de la actina afecta el patrón de expresión génica . En 1997, se descubrió que la despolimerización mediada por citocalasina D en las células de Schwann causa un patrón de expresión específico para los genes involucrados en la mielinización de este tipo de célula nerviosa . ^{[ 89 ]} Se ha demostrado que la actina F modifica el transcriptoma en algunas etapas de la vida de organismos unicelulares, como el hongo Candida albicans . ^{[ 90 ]} Además, las proteínas similares a la actina desempeñan un papel regulador durante la espermatogénesis en ratones ^{[ 91 ]} y, en levaduras, se cree que las proteínas similares a la actina desempeñan un papel en la regulación de la expresión génica . ^{[ 92 ]} De hecho, la actina es capaz de actuar como iniciador de la transcripción cuando reacciona con un tipo de miosina nuclear que interactúa con las ARN polimerasas y otras enzimas involucradas en el proceso de transcripción. ^{[ 9 ]}
Dinámica de los estereocilios . Algunas células desarrollan finas prolongaciones filiformes en su superficie que cumplen una función mecanosensorial . Por ejemplo, este tipo de orgánulo está presente en el órgano de Corti , ubicado en el oído . La principal característica de estas estructuras es que su longitud puede modificarse. ^{[ 93 ]} La arquitectura molecular de los estereocilios incluye un núcleo de actina paracristalina en equilibrio dinámico con los monómeros presentes en el citosol adyacente. Las miosinas de tipo VI y VIIa están presentes en todo este núcleo, mientras que la miosina XVa se encuentra en sus extremos en cantidades proporcionales a la longitud de los estereocilios. ^{[ 94 ]}
Quiralidad intrínseca . Se ha demostrado que las redes de actomiosina generan una quiralidad intrínseca en células individuales. ^{[ 95 ]} Las células cultivadas en superficies quirales pueden mostrar una tendencia direccional izquierda/derecha que depende de la actomiosina. ^{[ 96 ]}^{[ 97 ]}

Estructura

La actina monomérica, o actina G, tiene una estructura globular que consta de dos lóbulos separados por una hendidura profunda. ^{[ 98 ]} La parte inferior de la hendidura representa el "pliegue ATPasa", una estructura conservada entre las proteínas de unión a ATP y GTP que se une a un ion magnesio y a una molécula de ATP. ^{[ 98 ]} La unión de ATP o ADP es necesaria para estabilizar cada monómero de actina; sin una de estas moléculas unida, la actina se desnaturaliza rápidamente . ^{[ 98 ]}

El modelo de cristalografía de rayos X de actina producido por Kabsch a partir del tejido muscular estriado de conejos es el más utilizado en estudios estructurales, ya que fue el primero en ser purificado . La actina G cristalizada por Kabsch tiene un tamaño aproximado de 67 x 40 x 37 Å , una masa molecular de 41.785 Da y un punto isoeléctrico estimado de 4,8. Su carga neta a pH = 7 es -7. ^{[ 99 ]}^{[ 100 ]}

Estructura primaria

Elzinga y colaboradores determinaron por primera vez la secuencia peptídica completa de este tipo de actina en 1973, y trabajos posteriores del mismo autor añadieron más detalles al modelo. Contiene 374 residuos de aminoácidos . Su extremo N es altamente ácido y comienza con un aspartato acetilado en su grupo amino, mientras que su extremo C es alcalino y está formado por una fenilalanina precedida por una cisteína , que tiene cierto grado de importancia funcional. Ambos extremos se encuentran muy próximos dentro del subdominio I. Una Nτ ^- metilhistidina anómala se localiza en la posición 73. ^[¹⁰⁰^]

Estructura terciaria — dominios

La estructura terciaria está formada por dos dominios conocidos como el grande y el pequeño, separados por una hendidura centrada alrededor de la ubicación del enlace con ATP - ADP + Pi _. Debajo de esta hay una muesca más profunda llamada "surco". En el estado nativo , a pesar de sus nombres, ambos tienen una profundidad comparable. ^{[ 99 ]}

La convención normal en los estudios topológicos significa que una proteína se muestra con el dominio más grande en el lado izquierdo y el dominio más pequeño en el lado derecho. En esta posición, el dominio más pequeño se divide a su vez en dos: subdominio I (posición inferior, residuos 1–32, 70–144 y 338–374) y subdominio II (posición superior, residuos 33–69). El dominio más grande también se divide en dos: subdominio III (inferior, residuos 145–180 y 270–337) y subdominio IV (superior, residuos 181–269). Las áreas expuestas de los subdominios I y III se denominan extremos "barbados", mientras que las áreas expuestas de los dominios II y IV se denominan extremos "puntiagudos". ^{[ 101 ]}^{[ 102 ]} Esta nomenclatura se refiere al hecho de que, debido a la pequeña masa del subdominio II, la actina es polar; La importancia de esto se discutirá más adelante en la discusión sobre la dinámica de ensamblaje. Algunos autores llaman a los subdominios Ia, Ib, IIa y IIb, respectivamente. ^{[ 103 ]}

Otras estructuras importantes

La estructura supersecundaria más notable es una lámina beta de cinco cadenas compuesta por un meandro β y una unidad β-α-β en sentido horario. Está presente en ambos dominios, lo que sugiere que la proteína surgió por duplicación génica. ^{[ 104 ]}

El sitio de unión del nucleótido de adenosina se encuentra entre dos estructuras en forma de horquilla beta pertenecientes a los dominios I y III. Los residuos implicados son Asp11-Lys18 y Asp154-His161, respectivamente.
El sitio de unión del catión divalente se encuentra justo debajo del del nucleótido de adenosina. In vivo, ^suele estar formado por Mg²⁺ o Ca²⁺ ^, mientras que in vitro está formado por una estructura quelante compuesta por Lys18 y dos oxígenos de los fosfatos α y β del nucleótido . Este calcio se coordina con seis moléculas de agua que son retenidas por los aminoácidos Asp11 , Asp154 y Gln137 . Estos forman un complejo con el nucleótido que restringe los movimientos de la denominada región de "bisagra", ubicada entre los residuos 137 y 144. Esto mantiene la forma nativa de la proteína hasta que su eliminación desnaturaliza el monómero de actina. Esta región también es importante porque determina si la hendidura de la proteína se encuentra en la conformación "abierta" o "cerrada". ^[¹^]^[¹⁰³^]
Es muy probable que existan al menos otros tres centros con menor afinidad (intermedios) y otros con baja afinidad por los cationes divalentes. Se ha sugerido que estos centros podrían desempeñar un papel en la polimerización de la actina actuando durante la etapa de activación. ^{[ 103 ]}
En el subdominio 2 existe una estructura denominada "bucle D" debido a su unión con la DNasa I. Esta se localiza entre los residuos His40 y Gly48 . En la mayoría de los cristales, presenta una apariencia desordenada, pero al formar un complejo con la DNasa I adquiere la forma de una lámina β. Se ha propuesto que el evento clave en la polimerización es probablemente la propagación de un cambio conformacional desde el centro del enlace con el nucleótido hacia este dominio, que pasa de una conformación de bucle a una espiral. ^{[ 1 ]} Sin embargo, esta hipótesis ha sido refutada por otros estudios. ^{[ 105 ]}

Actina F

Bajo diversas condiciones, las moléculas de actina G se polimerizan en filamentos más largos llamados actina filamentosa o actina F. Estos filamentos de actina F suelen estar compuestos por dos hebras helicoidales de actina enrolladas entre sí, formando una hélice de 7 a 9 nanómetros de ancho que se repite cada 72 nanómetros (o cada 14 subunidades de actina G). ^{[ 107 ]} En los filamentos de actina F, las moléculas de actina G están todas orientadas en la misma dirección. Los dos extremos del filamento de actina F son distintos entre sí. En un extremo, denominado extremo (−), la hendidura de unión al ATP de la molécula de actina terminal está orientada hacia afuera. En el extremo opuesto, denominado extremo (+), la hendidura de unión al ATP está enterrada en el filamento, en contacto con la molécula de actina vecina. ^{[ 107 ]} A medida que crecen los filamentos de actina F, nuevas moléculas tienden a unirse al extremo (+) de una hebra de actina F existente. Por el contrario, los filamentos tienden a encogerse desprendiendo monómeros de actina del extremo (−) de la hebra. ^{[ 107 ]}

Algunas proteínas, como la cofilina, parecen aumentar el ángulo de giro, pero nuevamente esto podría interpretarse como el establecimiento de diferentes estados estructurales. Estos podrían ser importantes en el proceso de polimerización. ^{[ 108 ]}

Existe menos consenso respecto a las mediciones del radio de giro y el grosor del filamento: mientras que los primeros modelos asignaban una longitud de 25 Å, los datos actuales de difracción de rayos X, respaldados por microscopía crioelectrónica, sugieren una longitud de 23,7 Å. Estos estudios han mostrado los puntos de contacto precisos entre monómeros. Algunos se forman con unidades de la misma cadena, entre el extremo "barbado" de un monómero y el extremo "puntiagudo" del siguiente. Mientras que los monómeros en cadenas adyacentes hacen contacto lateral a través de proyecciones del subdominio IV, siendo las proyecciones más importantes las formadas por el extremo C y el enlace hidrofóbico formado por tres cuerpos que involucran los residuos 39-42, 201-203 y 286. Este modelo sugiere que un filamento se forma a partir de monómeros en una formación de "lámina", en la que los subdominios giran sobre sí mismos; esta forma también se encuentra en el homólogo bacteriano de la actina MreB . ^{[ 109 ]}

Los términos "puntiagudo" y "barbado", que se refieren a los dos extremos de los microfilamentos, derivan de su apariencia bajo microscopía electrónica de transmisión cuando se examinan muestras después de una técnica de preparación llamada "decoración". Este método consiste en la adición de fragmentos de miosina S1 a un tejido que ha sido fijado con ácido tánico . Esta miosina forma enlaces polares con monómeros de actina, dando lugar a una configuración que se asemeja a flechas con plumas a lo largo de su asta, donde el asta es la actina y las plumas son la miosina. Siguiendo esta lógica, el extremo del microfilamento que no tiene miosina sobresaliente se llama punta de la flecha (extremo -) y el otro extremo se llama extremo barbado (+). ^{[ 110 ]} Un fragmento S1 está compuesto por los dominios de cabeza y cuello de la miosina II . En condiciones fisiológicas, la actina G (la forma monomérica ) se transforma en actina F (la forma polimérica ) por acción del ATP, donde el papel del ATP es esencial. ^{[ 111 ]}

El filamento helicoidal de actina F que se encuentra en los músculos también contiene una molécula de tropomiosina , que es una proteína de 40 nanómetros de longitud que se enrolla alrededor de la hélice de actina F. ^{[ 112 ]} Durante la fase de reposo, la tropomiosina cubre los sitios activos de la actina para que no pueda tener lugar la interacción actina-miosina y producir la contracción muscular. Hay otras moléculas de proteína unidas al filamento de tropomiosina, estas son las troponinas que tienen tres polímeros: troponina I , troponina T y troponina C. ^{[ 113 ]}

La actina F es a la vez fuerte y dinámica. A diferencia de otros polímeros , como el ADN , cuyos elementos constituyentes se unen mediante enlaces covalentes , los monómeros de los filamentos de actina se ensamblan mediante enlaces más débiles. ^{[ 114 ]} Los enlaces laterales con monómeros vecinos resuelven esta anomalía, que en teoría debería debilitar la estructura, ya que pueden romperse por agitación térmica. Además, los enlaces débiles ofrecen la ventaja de que los extremos de los filamentos pueden liberar o incorporar monómeros fácilmente. Esto significa que los filamentos pueden remodelarse rápidamente y cambiar la estructura celular en respuesta a un estímulo ambiental. Esto, junto con el mecanismo bioquímico por el cual se produce, se conoce como "dinámica de ensamblaje". ^{[ 6 ]}

Plegable

Modelo de cinta obtenido mediante el programa PyMOL a partir de cristalografías ( PDB : 2ZDI ) de las proteínas prefoldina encontradas en la arquea *Pyrococcus horikoshii* . Las seis superestructuras secundarias están presentes en una hélice enrollada que "cuelga" de los barriles beta centrales . Estas se comparan a menudo en la literatura con los tentáculos de una medusa . Por lo que se observa mediante microscopía electrónica , la prefoldina eucariota tiene una estructura similar. ^{[ 115 ]}

La actina puede adquirir espontáneamente gran parte de su estructura terciaria . ^{[ 116 ]} Sin embargo, la forma en que adquiere su forma completamente funcional a partir de su forma nativa recién sintetizada es especial y casi única en la química de las proteínas. La razón de esta ruta especial podría ser la necesidad de evitar la presencia de monómeros de actina plegados incorrectamente, que podrían ser tóxicos ya que pueden actuar como terminadores de polimerización ineficientes. No obstante, es clave para establecer la estabilidad del citoesqueleto y, además, es un proceso esencial para coordinar el ciclo celular . ^{[ 117 ]}^{[ 118 ]}

La CCT es necesaria para asegurar que el plegamiento se realice correctamente. La CCT es una chaperonina del grupo II, un gran complejo proteico que ayuda en el plegamiento de otras proteínas. La CCT está formada por un doble anillo de ocho subunidades diferentes (hetero-octámero) y se diferencia de las chaperoninas del grupo I, como GroEL , que se encuentra en eubacterias y orgánulos eucariotas, ya que no requiere una cochaperona que actúe como tapa sobre la cavidad catalítica central . Los sustratos se unen a la CCT a través de dominios específicos. Inicialmente se pensó que solo se unía a la actina y la tubulina , aunque estudios recientes de inmunoprecipitación han demostrado que interactúa con un gran número de polipéptidos , que posiblemente funcionan como sustratos . Actúa a través de cambios conformacionales dependientes de ATP que, en ocasiones, requieren varias rondas de liberación y catálisis para completar una reacción. ^{[ 119 ]}

Para completar su plegamiento con éxito, tanto la actina como la tubulina necesitan interactuar con otra proteína llamada prefoldina , que es un complejo heterohexamérico (formado por seis subunidades distintas), en una interacción tan específica que las moléculas han coevolucionado . La actina forma un complejo con la prefoldina mientras aún se está formando, cuando tiene aproximadamente 145 aminoácidos de longitud, específicamente los del extremo N-terminal. ^[¹²⁰^]

Se utilizan diferentes subunidades de reconocimiento para la actina o la tubulina, aunque existe cierta superposición. En la actina, las subunidades que se unen a la prefoldina son probablemente PFD3 y PFD4, que se unen en dos lugares: uno entre los residuos 60-79 y el otro entre los residuos 170-198. La actina es reconocida, cargada y entregada a la chaperonina citosólica (CCT) en una conformación abierta por el extremo interno de los "tentáculos" de la prefoldina (véase la imagen y la nota). ^{[ 116 ]} El contacto durante la entrega de la actina es tan breve que no se forma un complejo terciario, liberando inmediatamente la prefoldina. ^{[ 115 ]}

El CCT provoca el plegamiento secuencial de la actina mediante la formación de enlaces con sus subunidades en lugar de simplemente encerrarla en su cavidad. ^{[ 121 ]} Por ello, posee áreas de reconocimiento específicas en su dominio β apical. La primera etapa del plegamiento consiste en el reconocimiento de los residuos 245-249. A continuación, otros determinantes establecen el contacto. ^{[ 122 ]} Tanto la actina como la tubulina se unen al CCT en conformaciones abiertas en ausencia de ATP. En el caso de la actina, dos subunidades se unen durante cada cambio conformacional, mientras que para la tubulina la unión se produce con cuatro subunidades. La actina tiene secuencias de unión específicas, que interactúan con las subunidades δ y β-CCT o con δ-CCT y ε-CCT. Después de que el AMP-PNP se une al CCT, los sustratos se mueven dentro de la cavidad de la chaperonina. También parece que, en el caso de la actina, la proteína CAP es necesaria como posible cofactor en los estados de plegamiento final de la actina. ^{[ 118 ]}

Aún no se comprende completamente la forma exacta en que se regula este proceso, pero se sabe que la proteína PhLP3 (una proteína similar a la fosducina ) inhibe su actividad mediante la formación de un complejo terciario. ^{[ 119 ]}

Mecanismo catalítico de la ATPasa

La actina es una ATPasa , lo que significa que es una enzima que hidroliza ATP. Este grupo de enzimas se caracteriza por sus bajas velocidades de reacción. Se sabe que esta ATPasa está "activa", es decir, su velocidad aumenta unas 40 000 veces cuando la actina forma parte de un filamento. ^{[ 108 ]} Un valor de referencia para esta velocidad de hidrólisis en condiciones ideales es de alrededor de 0,3 s ⁻¹ . Entonces, el Pi _permanece unido a la actina junto al ADP durante mucho tiempo, hasta que se libera cooperativamente del interior del filamento. ^{[ 123 ]}^{[ 124 ]}

Los detalles moleculares exactos del mecanismo catalítico aún no se comprenden completamente. Aunque existe mucho debate sobre este tema, parece seguro que se requiere una conformación "cerrada" para la hidrólisis del ATP, y se cree que los residuos que participan en el proceso se mueven a la distancia apropiada. ^{[ 108 ]} El ácido glutámico Glu137 es uno de los residuos clave, que se encuentra en el subdominio 1. Su función es unirse a la molécula de agua que produce un ataque nucleofílico sobre el enlace γ-fosfato del ATP , mientras que el nucleótido está fuertemente unido a los subdominios 3 y 4. La lentitud del proceso catalítico se debe a la gran distancia y la posición sesgada de la molécula de agua en relación con el reactivo. Es muy probable que el cambio conformacional producido por la rotación de los dominios entre las formas G y F de la actina acerque el Glu137, permitiendo su hidrólisis. Este modelo sugiere que la polimerización y la función de la ATPasa se desacoplarían inmediatamente. ^{[ 109 ]}^{[ 112 ]} La transformación de "abierto" a "cerrado" entre las formas G y F y sus implicaciones en el movimiento relativo de varios residuos clave y la formación de cadenas de agua se han caracterizado en simulaciones de dinámica molecular y QM/MM . ^{[ 125 ]}^{[ 126 ]}

Dinámica de ensamblaje

Los filamentos de actina suelen ensamblarse y desensamblarse rápidamente, lo que les permite generar fuerza y sustentar el movimiento celular. ^{[ 127 ]} El ensamblaje ocurre clásicamente en tres etapas. Primero, la "fase de nucleación", en la que dos o tres moléculas de actina G se unen lentamente para formar un pequeño oligómero que nuclea un mayor crecimiento. Segundo, la "fase de elongación", cuando el filamento de actina crece rápidamente mediante la adición de muchas moléculas de actina a ambos extremos. A medida que el filamento crece, las moléculas de actina se añaden al extremo (+) del filamento aproximadamente 10 veces más rápido que al extremo (−), por lo que los filamentos tienden a crecer principalmente en el extremo (+). ^{[ 128 ]} Tercero, la "fase de estado estacionario", donde se alcanza un equilibrio a medida que las moléculas de actina se unen y se separan del filamento a la misma velocidad, manteniendo la longitud del filamento. ^{[ 127 ]} Mientras que la longitud del filamento permanece constante en la fase de estado estacionario, constantemente se agregan nuevas moléculas al extremo (+) y se desprenden del extremo (−), un fenómeno llamado "cinta de correr" ya que una molécula de actina dada parece moverse a lo largo del filamento. ^{[ 129 ]} De forma aislada, si un filamento crecerá o se encogerá, y con qué rapidez, está determinado por la concentración de G-actina alrededor del filamento; ^{[ 128 ]} sin embargo, en las células, la dinámica de los filamentos de actina está fuertemente influenciada por varias proteínas de unión a la actina .

proteínas de unión a la actina

El citoesqueleto de actina in vivo no está compuesto exclusivamente de actina; otras proteínas son necesarias para su formación, continuidad y función. Estas proteínas se denominan proteínas de unión a la actina y participan en la polimerización, despolimerización, estabilidad y organización de la actina. ^{[ 130 ]} La diversidad de estas proteínas es tal que se considera que la actina es la proteína que participa en el mayor número de interacciones proteína-proteína . ^{[ 131 ]}

La nucleación de nuevos filamentos de actina —el paso limitante de la velocidad en la polimerización de la actina— es facilitada por proteínas nucleadoras de actina como las forminas (como la formina-2 ) y el complejo Arp2/3 . ^{[ 133 ]} Las forminas ayudan a nuclear filamentos largos de actina. Se unen a dos moléculas libres de actina-ATP, acercándolas. Luego, a medida que el filamento comienza a crecer, la formina se mueve a lo largo del extremo (+) del filamento en crecimiento, reclutando proteínas de unión a la actina que promueven el crecimiento del filamento y excluyendo proteínas de taponamiento que bloquearían la extensión del filamento. ^{[ 133 ]} Las ramificaciones en los filamentos de actina son típicamente nucleadas por el complejo Arp2/3 en conjunto con factores promotores de la nucleación . Los factores promotores de la nucleación se unen a dos moléculas libres de actina G, luego reclutan y activan el complejo Arp2/3. El complejo Arp2/3 activado se une a un filamento de actina existente y utiliza las dos moléculas de actina G unidas para nuclear un nuevo filamento de actina que se ramifica a partir del antiguo en un ángulo de 70°. ^{[ 134 ]}

A medida que los filamentos crecen, la reserva de moléculas de actina G disponibles es gestionada por proteínas de unión a la actina G, como la profilina y la timosina β-4 . La profilina asegura un suministro de actina-ATP disponible al unirse a la actina G unida a ADP y promover el intercambio de ADP por ATP. La unión de la profilina a la molécula de actina bloquea físicamente su adición al extremo (−) de un filamento, pero permite que se una al extremo (+). Una vez que la actina-ATP se ha unido al filamento, la profilina la libera. ^{[ 129 ]} A medida que las forminas promueven la nucleación y extensión de nuevos filamentos de actina, reclutan profilina a la zona, aumentando la concentración local de actina-ATP para impulsar el crecimiento del filamento. ^{[ 133 ]} Por el contrario, la timosina β-4 se une a la actina-ATP y la secuestra, impidiendo que se una a un microfilamento. ^{[ 136 ]}

Una vez establecida una fibra de actina, la dinámica de su crecimiento o colapso está influenciada por numerosas proteínas. Las hebras existentes pueden ser interrumpidas por proteínas que escinden filamentos, como la cofilina y la gelsolina . La cofilina se une a lo largo de dos moléculas de actina-ADP en un filamento, forzando un movimiento que desestabiliza el filamento y provoca su ruptura. ^{[ 137 ]} La gelsolina se inserta entre las moléculas de actina en un filamento, interrumpiéndolo. Después de que el filamento se rompe, la gelsolina permanece unida al nuevo extremo (+), impidiendo su crecimiento y, por lo tanto, forzando su desensamblaje. ^{[ 136 ]}

La proteína gelsolina , que es un regulador clave en el ensamblaje y desensamblaje de la actina.

Otras proteínas se unen a los extremos de los filamentos de actina, estabilizándolos. Estas se denominan "proteínas de taponamiento" e incluyen CapZ y tropomodulina . CapZ se une al extremo (+) de un filamento, impidiendo la adición o pérdida de actina en ese extremo. ^{[ 136 ]} La tropomodulina se une al extremo (−) de un filamento, impidiendo también la adición o pérdida de moléculas en ese extremo. La tropomodulina se encuentra típicamente en células que requieren filamentos de actina extremadamente estables, como las de los músculos y los glóbulos rojos. ^{[ 136 ]}

Estas proteínas de unión a la actina suelen estar reguladas por diversas señales celulares para controlar la dinámica del ensamblaje de la actina en diferentes localizaciones celulares. Las forminas, por ejemplo, suelen estar plegadas en una conformación inactiva hasta que se activan mediante la unión de la pequeña GTPasa Rho . ^{[ 133 ]} La ramificación de la actina en la membrana celular es importante para el movimiento celular, por lo que el lípido de la membrana plasmática PIP ₂ activa el factor promotor de la nucleación WASp e inhibe CapZ. ^{[ 138 ]} WASp también es activado por la pequeña GTPasa Cdc42 , mientras que otro factor promotor de la nucleación, WAVE ^{[ 139 ],} es activado por la GTPasa Rac1 . ^{[ 140 ]}

Genética

Aunque la mayoría de las levaduras tienen un solo gen de actina, los eucariotas superiores , en general, expresan varias isoformas de actina codificadas por una familia de genes relacionados. Los mamíferos tienen al menos seis isoformas de actina codificadas por genes separados, ^{[ 141 ]} que se dividen en tres clases – alfa, beta y gamma – según sus puntos isoeléctricos . En general, las actinas alfa se encuentran en el músculo ( α-esquelética , α-aórtica lisa , α-cardíaca ), mientras que las isoformas beta y gamma son prominentes en células no musculares ( β-citoplasmática , γ1-citoplasmática , γ2-entérica lisa ). Aunque las secuencias de aminoácidos y las propiedades in vitro de las isoformas son muy similares, estas isoformas no pueden sustituirse completamente entre sí in vivo . ^{[ 142 ]} Las plantas contienen más de 60 genes y pseudogenes de actina . ^{[ 98 ]}

El gen típico de la actina tiene una región 5' UTR de aproximadamente 100 nucleótidos , una región traducida de 1200 nucleótidos y una región 3' UTR de 200 nucleótidos . La mayoría de los genes de actina están interrumpidos por intrones , con hasta seis intrones en cualquiera de las 19 ubicaciones bien caracterizadas. La alta conservación de la familia convierte a la actina en el modelo preferido para estudios que comparan los modelos de evolución de intrones tempranos y tardíos.

Evolución

La actina y proteínas estrechamente relacionadas están presentes en todos los organismos, lo que sugiere que el ancestro común de toda la vida en la Tierra tenía actina. ^{[ 143 ]} La actina es una de las proteínas más conservadas a lo largo de la evolución de los eucariotas. Las secuencias de las proteínas de actina de animales y amebas son idénticas en un 80% a pesar de estar separadas por aproximadamente mil millones de años de evolución. ^{[ 98 ]} Muchos eucariotas unicelulares tienen un solo gen de actina, mientras que los eucariotas multicelulares a menudo tienen varios genes estrechamente relacionados que cumplen funciones especializadas. Los humanos tienen seis; las plantas tienen 10 o más. ^{[ 143 ]} Además de la actina, los eucariotas tienen una gran familia de proteínas relacionadas con la actina, o "Arps", que comparten un ancestro común con la actina y se denominan Arp1-Arp11, siendo Arp1 la más estrechamente relacionada con la actina y Arp11 la menos. ^{[ 143 ]}

Las bacterias codifican tres tipos de actina: MreB influye en la forma celular, FtsA en la división celular y ParM en la separación de plásmidos grandes . ^{[ 143 ]} Algunas arqueas tienen un gen MreB similar al de las bacterias, mientras que otras tienen un gen de actina que se asemeja más a la actina eucariota. ^{[ 143 ]}

El citoesqueleto eucariota de los organismos de todos los grupos taxonómicos tiene componentes similares a la actina y la tubulina. Por ejemplo, la proteína codificada por el gen ACTG2 en humanos es completamente equivalente a sus homólogos en ratas y ratones, aunque a nivel de nucleótidos la similitud disminuye al 92%. ^{[ 144 ]} Sin embargo, existen diferencias importantes con los equivalentes en procariotas ( FtsZ y MreB ), donde la similitud entre las secuencias de nucleótidos oscila entre el 40 y el 50% entre diferentes especies de bacterias y arqueas . Algunos autores sugieren que la proteína ancestral que dio origen a la actina eucariota modelo se asemeja a las proteínas presentes en los citoesqueletos bacterianos modernos. ^{[ 4 ]}^{[ 145 ]}

Estructura de MreB , una proteína bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la de la actina G.

Algunos autores señalan que el comportamiento de la actina, la tubulina y la histona , una proteína implicada en la estabilización y regulación del ADN, es similar en su capacidad para unirse a nucleótidos y en su capacidad para aprovechar el movimiento browniano . También se ha sugerido que todas tienen un ancestro común. ^{[ 146 ]} Por lo tanto, los procesos evolutivos dieron lugar a la diversificación de las proteínas ancestrales en las variedades presentes hoy en día, conservando, entre otras, las actinas como moléculas eficientes capaces de llevar a cabo procesos biológicos ancestrales esenciales, como la endocitosis . ^{[ 147 ]}

El complejo Arp2/3 se encuentra ampliamente en todos los organismos eucariotas . ^{[ 148 ]}

Equivalentes en procariotas

El citoesqueleto bacteriano contiene proteínas muy similares a los monómeros y polímeros de actina. La proteína bacteriana MreB se polimeriza en filamentos delgados no helicoidales y, ocasionalmente, en estructuras helicoidales similares a la actina F. ^{[ 109 ]}^{[ 149 ]} Además, su estructura cristalina es muy similar a la de la actina G (en términos de su conformación tridimensional), e incluso existen similitudes entre los protofilamentos de MreB y la actina F. El citoesqueleto bacteriano también contiene las proteínas FtsZ , que son similares a la tubulina . ^{[ 150 ]}

Por lo tanto, las bacterias poseen un citoesqueleto con elementos homólogos a la actina (por ejemplo, MreB, AlfA, ParM , FtsA y MamK), aunque la secuencia de aminoácidos de estas proteínas diverge de la presente en las células animales. Sin embargo, dichas proteínas tienen un alto grado de similitud estructural con la actina eucariota. Los microfilamentos altamente dinámicos formados por la agregación de MreB y ParM son esenciales para la viabilidad celular y están involucrados en la morfogénesis celular, la segregación cromosómica y la polaridad celular. ParM es un homólogo de la actina que está codificado en un plásmido y está involucrado en la regulación del ADN plasmídico. ^{[ 4 ]}^{[ 151 ]} Los ParM de diferentes plásmidos bacterianos pueden formar estructuras helicoidales sorprendentemente diversas que comprenden dos ^{[ 152 ]}^{[ 153 ]} o cuatro ^{[ 154 ]} hebras para mantener una herencia plasmídica fiel.

En las arqueas, el homólogo Ta0583 es aún más similar a las actinas eucariotas. ^{[ 155 ]}

Patología molecular

La mayoría de los mamíferos poseen seis genes de actina diferentes . De estos, dos codifican el citoesqueleto ( ACTB y ACTG1 ), mientras que los otros cuatro están involucrados en el músculo estriado esquelético ( ACTA1 ), el tejido muscular liso ( ACTA2 ), los músculos intestinales ( ACTG2 ) y el músculo cardíaco ( ACTC1 ). La actina del citoesqueleto está involucrada en los mecanismos patogénicos de muchos agentes infecciosos , incluido el VIH . La gran mayoría de las mutaciones que afectan a la actina son mutaciones puntuales con efecto dominante , con la excepción de seis mutaciones involucradas en la miopatía nemalínica . Esto se debe a que, en muchos casos, el monómero de actina mutante actúa como una "tapa" al impedir la elongación de la actina F. ^{[ 103 ]}

Patología asociada con ACTA1

ACTA1 es el gen que codifica la isoforma α de la actina, predominante en los músculos estriados esqueléticos humanos , aunque también se expresa en el músculo cardíaco y en la glándula tiroides .^{[ 156 ]} Su secuencia de ADN consta de siete exones que producen cinco transcritos conocidos .^{[ 157 ]} La mayoría de estos consisten en mutaciones puntuales que causan la sustitución de aminoácidos . En muchos casos, las mutaciones se asocian con un fenotipo que determina la gravedad y el curso de la afección.^{[ 103 ]}^{[ 157 ]}

La mutación altera la estructura y función de los músculos esqueléticos produciendo una de tres formas de miopatía : miopatía nemalínica tipo 3 , miopatía congénita con exceso de miofilamentos delgados (CM) y miopatía congénita con desproporción del tipo de fibra (CMFTD). También se han encontrado mutaciones que producen miopatías centrales . ^{[ 159 ]} Aunque sus fenotipos son similares, además de la miopatía nemalínica típica, algunos especialistas distinguen otro tipo de miopatía llamada miopatía nemalínica actínica. En la primera, se forman cúmulos de actina en lugar de las típicas varillas. Es importante señalar que un paciente puede mostrar más de uno de estos fenotipos en una biopsia . ^{[ 160 ]} Los síntomas más comunes consisten en una morfología facial típica ( facies miopática ), debilidad muscular, retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso de la enfermedad, su gravedad y la edad a la que aparece son variables y también se encuentran formas superpuestas de miopatía. Un síntoma de la miopatía nemalínica es la aparición de "varillas nemalínicas" en distintos lugares de las fibras musculares de tipo 1. Estas varillas son estructuras no patognomónicas que tienen una composición similar a la de los discos Z que se encuentran en el sarcómero . ^{[ 161 ]}

La patogenia de esta miopatía es muy variada. Muchas mutaciones ocurren en la región de la indentación de la actina cerca de sus sitios de unión de nucleótidos , mientras que otras ocurren en el Dominio 2, o en las áreas donde ocurre la interacción con proteínas asociadas. Esto ayuda a explicar en parte la gran variedad de cúmulos que se forman en estos casos, como los Cuerpos Nemalínicos o Intranucleares o los Cuerpos de Cebra. ^{[ 103 ]} Los cambios en el plegamiento de la actina ocurren en la miopatía nemalínica, así como cambios en su agregación y también hay cambios en la expresión de otras proteínas asociadas. En algunas variantes donde se encuentran cuerpos intranucleares, los cambios en el plegamiento enmascaran la señal de exportación de proteínas del núcleo de modo que la acumulación de la forma mutada de la actina ocurre en el núcleo celular . ^{[ 162 ]} Por otro lado, parece que las mutaciones en ACTA1 que dan lugar a una CFTDM tienen un mayor efecto en la función sarcomérica que en su estructura. ^{[ 163 ]} Investigaciones recientes han intentado comprender esta aparente paradoja, que sugiere que no existe una correlación clara entre el número de bastones y la debilidad muscular. Parece que algunas mutaciones pueden inducir una mayor tasa de apoptosis en las fibras musculares de tipo II. ^{[ 117 ]}

En el músculo liso

Existen dos isoformas que codifican las actinas en el tejido muscular liso :

ACTG2 codifica la isoforma de actina más grande, que tiene nueve exones , uno de los cuales, el ubicado en el extremo 5', no se traduce .^{[ 144 ]} Es una γ-actina que se expresa en el músculo liso entérico. No se han encontrado mutaciones en este gen que correspondan a patologías, aunque los microarrays han demostrado que esta proteína se expresa con mayor frecuencia en casos resistentes a la quimioterapia con cisplatino .^{[ 164 ]}

ACTA2 codifica una α-actina ubicada en el músculo liso, y también en el músculo liso vascular. Se ha observado que la mutación MYH11 podría ser responsable de al menos el 14% de los aneurismas aórticos torácicos hereditarios , particularmente el tipo 6. Esto se debe a que la variante mutada produce un ensamblaje filamentoso incorrecto y una capacidad reducida para la contracción del músculo liso vascular.Se ha registrado degradación de la capa media aórtica en estos individuos, con áreas de desorganización e hiperplasia , así como estenosis de los vasa vasorum de la aorta .^{[ 165 ]} El número de afecciones en las que está implicado el gen está aumentando. Se ha relacionado con la enfermedad de Moyamoya y parece probable que ciertas mutaciones en heterocigosis puedan conferir una predisposición a muchas patologías vasculares, como el aneurisma aórtico torácico y la cardiopatía isquémica .^{[ 166 ]} La α-actina que se encuentra en los músculos lisos también es un marcador interesante para evaluar el progreso de la cirrosis hepática .^{[ 167 ]}

En el músculo cardíaco

El gen ACTC1 codifica la isoforma α-actina presente en el músculo cardíaco. Fue secuenciado por primera vez por Hamada y colaboradores en 1982, cuando se descubrió que está interrumpido por cinco intrones. ^{[ 168 ]} Fue el primero de los seis genes en los que se encontraron alelos implicados en procesos patológicos. ^{[ 169 ]}

Se han descrito varios trastornos estructurales asociados a mutaciones puntuales de este gen que causan disfunción cardíaca, como la miocardiopatía dilatada tipo 1R y la miocardiopatía hipertrófica tipo 11. Recientemente se han descrito ciertos defectos del tabique interauricular que también podrían estar relacionados con estas mutaciones. ^{[ 171 ]}^{[ 172 ]}

Se han estudiado dos casos de miocardiopatía dilatada que implican una sustitución de aminoácidos altamente conservados pertenecientes a los dominios proteicos que se unen y se intercalan con los discos Z. Esto ha llevado a la teoría de que la dilatación se produce por un defecto en la transmisión de la fuerza contráctil en los miocitos . ^{[ 173 ]}^{[ 169 ]}

Las mutaciones en ACTC1 son responsables de al menos el 5% de las miocardiopatías hipertróficas. ^{[ 174 ]} También se ha encontrado la existencia de varias mutaciones puntuales: ^{[ 175 ]}

Mutación E101K: cambios en la carga neta y formación de un enlace electrostático débil en el sitio de unión de la actomiosina.
P166A: zona de interacción entre monómeros de actina.
A333P: zona de interacción actina-miosina.

La patogénesis parece implicar un mecanismo compensatorio: las proteínas mutadas actúan como toxinas con un efecto dominante, disminuyendo la capacidad del corazón para contraerse y causando un comportamiento mecánico anormal, de modo que la hipertrofia, que suele ser tardía, es consecuencia de la respuesta normal del músculo cardíaco al estrés . ^{[ 176 ]}

^{Estudios recientes han descubierto mutaciones en} ACTC1 que están implicadas en otros dos procesos patológicos: la miocardiopatía restrictiva idiopática infantil [ ¹⁷⁷^] y la no compactación del miocardio ventricular izquierdo ^[¹⁷⁸^] .

En actinas citoplasmáticas

ACTB es un locus altamente complejo. Existen varios pseudogenes distribuidos por todo el genoma , y su secuencia contiene seis exones que pueden dar lugar a hasta 21 transcripciones diferentes mediante empalme alternativo , conocidas como β-actinas. En consonancia con esta complejidad, sus productos también se encuentran en diversas localizaciones y forman parte de una amplia variedad de procesos ( citoesqueleto ,complejo histona -aciltransferasa NuA4, núcleo celular ) y, además, están asociados a los mecanismos de numerosos procesos patológicos ( carcinomas , distonía juvenil , mecanismos de infección, malformaciones del sistema nervioso e invasión tumoral, entre otros).^{[ 179 ]} Se ha descubierto una nueva forma de actina, la actina kappa, que parece sustituir a la β-actina en procesos relacionados con tumores .^{[ 180 ]}

Hasta el momento se han descubierto tres procesos patológicos causados por una alteración directa en la secuencia genética:

El hemangiopericitoma con translocaciones t(7;12)(p22;q13) es una afección rara, en la que una mutación translocacional causa la ^fusión del gen ACTB sobre GLI1 en el cromosoma 12. ^[¹⁸² ]
La distonía de inicio juvenil es una enfermedad degenerativa rara que afecta al sistema nervioso central ; en particular, afecta áreas de la neocorteza y el tálamo , donde se forman inclusiones eosinofílicas en forma de varilla . Los individuos afectados presentan un fenotipo con deformidades en la línea media, pérdida auditiva neurosensorial y distonía. Está causada por una mutación puntual en la que el aminoácido triptófano reemplaza a la arginina en la posición 183. Esto altera la interacción de la actina con el sistema ADF/ cofilin , que regula la dinámica de la formación del citoesqueleto de las células nerviosas . ^{[ 183 ]}
También se ha descubierto una mutación puntual dominante que causa disfunción de los granulocitos neutrófilos e infecciones recurrentes . Al parecer, la mutación modifica el dominio responsable de la unión entre la profilina y otras proteínas reguladoras. La afinidad de la actina por la profilina se reduce considerablemente en este alelo. ^{[ 184 ]}

El locus ACTG1 codifica la proteína γ-actina citosólica, responsable de la formación de los microfilamentos del citoesqueleto . Contiene seis exones que dan lugar a 22 ARNm diferentes , los cuales producen cuatro isoformas completas cuya expresión probablemente depende del tipo de tejido en el que se encuentran. También posee dos promotores de ADN distintos . ^{[ 185 ]} Se ha observado que las secuencias traducidas de este locus y del de la β-actina son muy similares a las predichas, lo que sugiere una secuencia ancestral común que sufrió duplicación y conversión genética. ^{[ 186 ]}

En términos patológicos, se ha asociado con procesos como amiloidosis , retinosis pigmentaria , mecanismos infecciosos, enfermedades renales y diversos tipos de pérdida auditiva congénita. ^{[ 185 ]}

Se han encontrado seis mutaciones puntuales autosómicas dominantes en la secuencia que causan diversos tipos de pérdida auditiva, en particular la hipoacusia neurosensorial vinculada al locus DFNA 20/26. Parece que afectan a los estereocilios de las células ciliadas presentes en el órgano de Corti del oído interno . La β-actina es la proteína más abundante en el tejido humano, pero no es muy abundante en las células ciliadas, lo que explica la localización de la patología. Por otro lado, parece que la mayoría de estas mutaciones afectan a las áreas implicadas en la unión con otras proteínas, en particular la actomiosina. ^{[ 103 ]} Algunos experimentos han sugerido que el mecanismo patológico de este tipo de pérdida auditiva se relaciona con que la F-actina en las mutaciones es más sensible a la cofilina que la normal. ^{[ 187 ]}

Sin embargo, aunque no hay constancia de ningún caso, se sabe que la γ-actina también se expresa en los músculos esqueléticos, y aunque está presente en pequeñas cantidades, los organismos modelo han demostrado que su ausencia puede dar lugar a miopatías. ^{[ 188 ]}

Otros mecanismos patológicos

Algunos agentes infecciosos utilizan la actina, especialmente la actina citoplasmática, en su ciclo de vida . En las bacterias existen dos formas básicas :

Listeria monocytogenes , algunas especies de Rickettsia , Shigella flexneri y otros gérmenes intracelulares escapan de las vacuolas fagocíticas recubriéndose con una cápsula de filamentos de actina. Tanto L. monocytogenes como S. flexneri generan una cola en forma de "cola de cometa" que les proporciona movilidad. Cada especie presenta pequeñas diferencias en el mecanismo de polimerización molecular de sus "colas de cometa". Se han observado diferentes velocidades de desplazamiento; por ejemplo, se ha descubierto que Listeria y Shigella son las más rápidas.^{[ 189 ]} Muchos experimentos han demostrado este mecanismo in vitro . Esto indica que las bacterias no utilizan un motor proteico similar a la miosina, y parece que su propulsión se adquiere a partir de la presión ejercida por la polimerización que tiene lugar cerca de la pared celular del microorganismo. Las bacterias han estado previamente rodeadas por ABP del huésped, y como mínimo la cubierta contiene el complejo Arp2/3 , proteínas Ena/VASP , cofilina, una proteína amortiguadora y promotores de nucleación, como el complejo de vinculina . Mediante estos movimientos forman protrusiones que alcanzan las células vecinas, infectándolas también, de modo que el sistema inmunitario solo puede combatir la infección a través de la inmunidad celular. El movimiento podría ser causado por la modificación de la curva y la desramificación de los filamentos.^{[ 190 ]} Otras especies, como Mycobacterium marinum y Burkholderia pseudomallei , también son capaces de polimerizar localmente la actina celular para facilitar su movimiento a través de un mecanismo centrado en el complejo Arp2/3. Además, el virus vacunal Vaccinia también utiliza elementos del citoesqueleto de actina para su diseminación.^{[ 191 ]}
Pseudomonas aeruginosa es capaz de formar una biopelícula protectora para evadir las defensas del organismo huésped , especialmente los glóbulos blancos y los antibióticos . La biopelícula se construye utilizando ADN y filamentos de actina del organismo huésped.^{[ 192 ]}

Además del ejemplo citado anteriormente, la polimerización de actina se estimula en las etapas iniciales de la internalización de algunos virus, especialmente el VIH , por ejemplo, mediante la inactivación del complejo cofilina. ^{[ 193 ]}

Aún no se ha determinado el papel que desempeña la actina en el proceso de invasión de las células cancerosas. ^{[ 194 ]}

En condiciones de alta lipoperoxidación, se ha demostrado que la actina se modifica postraduccionalmente por el producto de lipoperoxidación 4-hidroxinonenal (4-HNE). ^{[ 195 ]} Esta modificación impide la remodelación del citoesqueleto de actina, que es esencial para la motilidad celular. Además, otra proteína funcional, la coronina-1A, que estabiliza los filamentos de actina F, también se modifica covalentemente por el 4-HNE. Estas modificaciones pueden afectar la migración transendotelial de las células inmunitarias o su capacidad fagocítica, ^{[ 195 ]} lo que podría conducir a una disminución de la respuesta inmunitaria en enfermedades caracterizadas por un alto estrés oxidativo , como la malaria, el cáncer, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la artritis reumatoide, las enfermedades neurodegenerativas y la preeclampsia. ^{[ 196 ]}

Aplicaciones

La actina se utiliza en laboratorios científicos y tecnológicos como vía de transporte para motores moleculares como la miosina (tanto en el tejido muscular como fuera de él) y como componente esencial para el funcionamiento celular. También puede emplearse como herramienta de diagnóstico, ya que varias de sus variantes anómalas se relacionan con la aparición de patologías específicas.

Nanotecnología . Los sistemas de actina-miosina actúan como motores moleculares que permiten el transporte de vesículas y orgánulos por todo el citoplasma. Es posible que la actina se aplique a la nanotecnología , ya que su capacidad dinámica se ha aprovechado en varios experimentos, incluidos los realizados en sistemas acelulares. La idea subyacente es utilizar los microfilamentos como guías para motores moleculares que puedan transportar una carga determinada. Es decir, la actina podría utilizarse para definir un circuito a lo largo del cual una carga se puede transportar de forma más o menos controlada y dirigida. En términos de aplicaciones generales, podría utilizarse para el transporte dirigido de moléculas para su depósito en ubicaciones determinadas, lo que permitiría el ensamblaje controlado de nanoestructuras. ^{[ 197 ]} Estas características podrían aplicarse a procesos de laboratorio como en el laboratorio en un chip , en la mecánica de nanocomponentes y en nanotransformadores que convierten energía mecánica en energía eléctrica. ^{[ 198 ]}

La actina se utiliza como control interno en los Western blots para asegurar que se haya cargado la misma cantidad de proteína en cada carril del gel. En el ejemplo de Western blot que se muestra a la izquierda, se cargaron 75 μg de proteína total en cada pocillo. El Western blot se incubó con un anticuerpo anti-β-actina (para más detalles sobre el Western blot, consulte la referencia ^{[ 199 ]} ).

El uso de la actina como control interno se basa en la suposición de que su expresión es prácticamente constante e independiente de las condiciones experimentales. Al comparar la expresión del gen de interés con la de la actina, es posible obtener una cantidad relativa que puede compararse entre diferentes experimentos, ^{[ 200 ]} siempre que la expresión de esta última sea constante. Cabe señalar que la actina no siempre presenta la estabilidad deseada en su expresión génica . ^{[ 201 ]}

Salud. Algunos alelos de actina causan enfermedades; por esta razón, se han desarrollado técnicas para su detección. Además, la actina puede utilizarse como marcador indirecto en patología quirúrgica: es posible usar variaciones en el patrón de su distribución en el tejido como marcador de invasión en neoplasias , vasculitis y otras afecciones. ^{[ 202 ]} Asimismo, debido a la estrecha asociación de la actina con el aparato de contracción muscular, sus niveles en el músculo esquelético disminuyen cuando estos tejidos se atrofian , por lo que puede utilizarse como marcador de este proceso fisiológico. ^{[ 203 ]}
Tecnología alimentaria . Es posible determinar la calidad de ciertos alimentos procesados, como las salchichas , cuantificando la cantidad de actina presente en la carne que los compone. Tradicionalmente, se ha utilizado un método basado en la detección de 3-metilhistidina en muestras hidrolizadas de estos productos, ya que este compuesto está presente en la actina y en la cadena pesada de la miosina F (ambas son componentes principales del músculo). La generación de este compuesto en la carne se debe a la metilación de los residuos de histidina presentes en ambas proteínas. ^{[ 204 ]}^{[ 205 ]}

Historia

La actina fue observada experimentalmente por primera vez en 1887 por WD Halliburton , quien extrajo una proteína del músculo que "coagulaba" preparaciones de miosina que él llamó "fermento de miosina". ^{[ 206 ]} Sin embargo, Halliburton no pudo refinar más sus hallazgos, y el descubrimiento de la actina se le atribuye en cambio a Brunó Ferenc Straub , un joven bioquímico que trabajaba en el laboratorio de Albert Szent-Györgyi en el Instituto de Química Médica de la Universidad de Szeged , Hungría .

Tras el descubrimiento de Ilona Banga y Szent-Györgyi en 1941 de que la coagulación solo ocurre en algunas extracciones de miosina y se revierte al añadir ATP, ^{[ 207 ]} Straub identificó y purificó la actina de aquellas preparaciones de miosina que sí coagulaban. Partiendo del método de extracción original de Banga, desarrolló una nueva técnica para extraer proteína muscular que le permitió aislar cantidades sustanciales de actina relativamente pura , publicada en 1942. ^{[ 208 ]} El método de Straub es esencialmente el mismo que se utiliza en los laboratorios hoy en día. Dado que la proteína de Straub era necesaria para activar la coagulación de la miosina, se la denominó actina . ^{[ 207 ]}^{[ 209 ]} Al darse cuenta de que las preparaciones de miosina coagulante de Banga también contenían actina, Szent-Györgyi denominó a la mezcla de ambas proteínas actomiosina . ^{[ 210 ]}

Las hostilidades de la Segunda Guerra Mundial impidieron que Szent-Gyorgyi publicara el trabajo de su laboratorio en revistas científicas occidentales . Por lo tanto, la actina no se dio a conocer en Occidente hasta 1945, cuando su artículo se publicó como suplemento de la Acta Physiologica Scandinavica . ^[²¹¹^] Straub continuó trabajando en la actina y, en 1950, informó que la actina contiene ATP unido ^[²¹²^] y que, durante la polimerización de la proteína en microfilamentos , el nucleótido se hidroliza a ADP y fosfato inorgánico (que permanecen unidos al microfilamento). Straub sugirió que la transformación de la actina unida a ATP en actina unida a ADP desempeñaba un papel en la contracción muscular. De hecho, esto solo es cierto en el músculo liso y no se confirmó experimentalmente hasta 2001. ^[²¹²^]^[²¹³^]

La secuenciación de aminoácidos de la actina fue completada por M. Elzinga y colaboradores en 1973. ^{[ 99 ]} La estructura cristalina de la G-actina fue resuelta en 1990 por Kabsch y colegas. ^{[ 104 ]} En el mismo año, Holmes y colegas propusieron un modelo para la F-actina tras experimentos de cocristalización con diferentes proteínas. ^{[ 106 ]} El procedimiento de cocristalización con diferentes proteínas se utilizó repetidamente durante los años siguientes, hasta que en 2001 la proteína aislada se cristalizó junto con ADP. Sin embargo, todavía no existe una estructura de rayos X de alta resolución de la F-actina. La cristalización de la G-actina fue posible gracias al uso de un conjugado de rodamina que impide la polimerización al bloquear el aminoácido cys-374 . ^{[ 1 ]} Christine Oriol-Audit falleció el mismo año en que se cristalizó la actina por primera vez, pero fue la investigadora que en 1977 cristalizó la actina por primera vez en ausencia de proteínas de unión a la actina (ABP). Sin embargo, los cristales resultantes eran demasiado pequeños para la tecnología disponible en ese momento. ^{[ 214 ]}

Aunque actualmente no existe un modelo de alta resolución de la forma filamentosa de la actina, en 2008 el equipo de Sawaya logró producir un modelo más exacto de su estructura basado en múltiples cristales de dímeros de actina que se unen en diferentes lugares. ^{[ 215 ]} Este modelo fue posteriormente perfeccionado por Sawaya y Lorenz. Otros enfoques, como el uso de microscopía crioelectrónica y radiación sincrotrón, han permitido recientemente aumentar la resolución y comprender mejor la naturaleza de las interacciones y los cambios conformacionales implicados en la formación de filamentos de actina. ^{[ 216 ]}^{[ 109 ]}^{[ 112 ]}

Investigación

inhibidores químicos

Varias toxinas naturales que interfieren con la dinámica de la actina se utilizan ampliamente en la investigación para estudiar su función en biología. La latrunculina , una toxina producida por esponjas , se une a la actina G, impidiendo que se una a los microfilamentos. ^{[ 217 ]} La citocalasina D , producida por ciertos hongos , actúa como factor de bloqueo, uniéndose al extremo (+) de un filamento e impidiendo la adición de más moléculas de actina. ^{[ 217 ]} Por el contrario, la toxina de esponja jasplakinolida promueve la nucleación de nuevos filamentos de actina al unirse y estabilizar pares de moléculas de actina. ^{[ 218 ]} La faloidina , del hongo Amanita phalloides , se une a moléculas de actina adyacentes dentro del filamento de actina F, estabilizando el filamento e impidiendo su despolimerización. ^{[ 218 ]}

La faloidina se suele marcar con colorantes fluorescentes para visualizar los filamentos de actina mediante microscopía de fluorescencia . ^{[ 218 ]}

Véase también

Remodelación de la actina : efecto sobre la estructura y la forma celular.
materia activa
Filopodios
Filamento intermedio
Lamelipodio
Ley de Vida
Proteína motora : convierte la energía química en trabajo mecánico.
Neurona
Falotoxina

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Enlaces externos

Técnicas de tinción de actina (tinción de células vivas y fijas)
Motivo lineal eucariota, clase de motivo LIG_Actin_RPEL_3
Motivo lineal eucariota, clase de motivo LIG_Actin_WH2_1
Motivo lineal eucariota, clase de motivo LIG_Actin_WH2_2
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