Cafeína

La cafeína se utiliza tanto para la prevención ^{[ 40 ]} como para el tratamiento ^{[ 41 ]} de la displasia broncopulmonar en bebés prematuros . Puede mejorar el aumento de peso durante la terapia ^{[ 42 ]} y reducir la incidencia de parálisis cerebral , así como disminuir el retraso del lenguaje y cognitivo. ^{[ 43 ] [ 44 ]} Por otro lado, son posibles efectos secundarios sutiles a largo plazo. ^{[ 45 ]}

La cafeína se utiliza como tratamiento primario para la apnea de la prematuridad , ^{[ 46 ]} pero no para su prevención. ^{[ 47 ] [ 48 ]} También se utiliza para el tratamiento de la hipotensión ortostática . ^{[ 49 ] [ 48 ] [ 50 ]}

Algunas personas utilizan bebidas con cafeína, como café o té, para tratar su asma . La evidencia que respalda esta práctica es escasa. ^{[ 51 ]} Parece que la cafeína en dosis bajas mejora la función de las vías respiratorias en personas con asma, aumentando el volumen espiratorio forzado (VEF1) entre un 5 % y un 18 % durante un máximo de cuatro horas. ^{[ 52 ]}

La adición de cafeína (100–130  mg) a analgésicos comúnmente recetados como el paracetamol o el ibuprofeno mejora modestamente la proporción de personas que logran alivio del dolor . ^{[ 53 ]}

El consumo de cafeína después de una cirugía abdominal acorta el tiempo de recuperación de la función intestinal normal y reduce la duración de la estancia hospitalaria. ^{[ 54 ]}

La cafeína se utilizaba anteriormente como tratamiento de segunda línea para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Se considera menos eficaz que el metilfenidato o la anfetamina , pero más que el placebo en niños con TDAH. ^{[ 55 ] [ 56 ]} Los niños, adolescentes y adultos con TDAH son más propensos a consumir cafeína, quizás como una forma de automedicación . ^{[ 56 ] [ 57 ]}

La cafeína del café y otras bebidas con cafeína puede afectar la motilidad gastrointestinal y la secreción de ácido gástrico . ^{[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]} En mujeres posmenopáusicas, el alto consumo de cafeína puede acelerar la pérdida ósea . ^{[ 96 ] [ 97 ]} La cafeína, junto con otros factores como el estrés y la fatiga, también puede aumentar la presión en varios músculos, incluidos los párpados . ^{[ 98 ]}

La ingestión aguda de cafeína en grandes dosis (al menos 250–300  mg, equivalente a la cantidad que se encuentra en 2–3 tazas de café o 5–8 tazas de té ) produce una estimulación a corto plazo de la producción de orina en personas que han estado privadas de cafeína durante un período de días o semanas. ^{[ 99 ]} Este aumento se debe tanto a una diuresis (aumento de la excreción de agua) como a una natriuresis (aumento de la excreción de solución salina); está mediado por el bloqueo de los receptores de adenosina del túbulo proximal. ^{[ 100 ]} El aumento agudo de la producción de orina puede aumentar el riesgo de deshidratación . Sin embargo, los usuarios crónicos de cafeína desarrollan tolerancia a este efecto y no experimentan un aumento en la producción de orina. ^{[ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]}

Los síntomas menores no deseados por la ingesta de cafeína, que no son lo suficientemente graves como para justificar un diagnóstico psiquiátrico, son comunes e incluyen ansiedad leve, nerviosismo, insomnio, mayor latencia del sueño y reducción de la coordinación. ^{[ 58 ] [ 105 ]} La cafeína puede tener efectos negativos en los trastornos de ansiedad . ^{[ 106 ]} Según una revisión de la literatura de 2011, el uso de cafeína puede inducir ansiedad y trastornos de pánico en personas con enfermedad de Parkinson . ^{[ 107 ]} En dosis altas, generalmente mayores de 300 a 400  mg de cafeína, puede causar y empeorar la ansiedad. ^{[ 108 ] [ 29 ]} Para algunas personas, suspender el uso de cafeína puede reducir significativamente la ansiedad. ^{[ 109 ]}

En dosis moderadas, la cafeína se ha asociado con una reducción de los síntomas de depresión y un menor riesgo de suicidio . ^{[ 110 ]} Dos revisiones indican que un mayor consumo de café y cafeína puede reducir el riesgo de depresión. ^{[ 111 ] [ 112 ]}

Algunas fuentes afirman que la cafeína es un euforizante suave , ^{[ 113 ] [ 114 ] [ 115 ]} mientras que otras afirman que no es un euforizante. ^{[ 116 ] [ 117 ]}

El trastorno de ansiedad inducido por cafeína es una subclase del diagnóstico del DSM-5 de trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicamentos. ^{[ 118 ]}

Es posible que la cafeína tenga un efecto neuroprotector contra la enfermedad de Alzheimer y la demencia, pero la evidencia no es concluyente. ^{[ 134 ] [ 135 ]}

La cafeína puede disminuir la gravedad del mal agudo de montaña si se toma unas horas antes de alcanzar una gran altitud. ^{[ 136 ]} Un metaanálisis ha encontrado que el consumo de cafeína está asociado con un riesgo reducido de diabetes tipo 2. [ ^{137 ] El} consumo regular de cafeína puede reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson y puede ralentizar su progresión. ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 26 ]}

La cafeína aumenta la presión intraocular en personas con glaucoma , pero no parece afectar a individuos sanos. ^{[ 140 ]}

El DSM-5 también incluye otros trastornos inducidos por la cafeína, como el trastorno de ansiedad inducido por la cafeína, el trastorno del sueño inducido por la cafeína y los trastornos relacionados con la cafeína no especificados. Los dos primeros trastornos se clasifican como "Trastorno de ansiedad" y "Trastorno del sueño-vigilia" debido a que comparten características similares. Otros trastornos que presentan malestar significativo y deterioro del funcionamiento diario que requieren atención clínica, pero que no cumplen los criterios para ser diagnosticados bajo ningún trastorno específico, se enumeran como "Trastornos relacionados con la cafeína no especificados". ^{[ 141 ]}

Se dice que la cafeína provoca una disminución de la energía varias horas después de su consumo, pero esto no está bien investigado. ^{[ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ]}

El alto consumo de cafeína en bebidas energéticas (al menos un litro o 320  mg de cafeína) se asoció con efectos secundarios cardiovasculares a corto plazo, como hipertensión, prolongación del intervalo QT y palpitaciones. Estos efectos secundarios cardiovasculares no se observaron con cantidades menores de cafeína en bebidas energéticas (menos de 200  mg). ^{[ 85 ]}

A partir de 2007No se conoce ningún antídoto ni agente reversor para la intoxicación por cafeína. El tratamiento de la intoxicación leve por cafeína se centra en el alivio de los síntomas; la intoxicación grave puede requerir diálisis peritoneal , hemodiálisis o hemofiltración . ^{[ 146 ] [ 150 ] [ 151 ]} La terapia de infusión de intralípidos está indicada en casos de riesgo inminente de paro cardíaco para eliminar la cafeína sérica libre. ^{[ 151 ]}

La muerte por ingestión de cafeína parece ser rara y, por lo general, causada por una sobredosis intencional de medicamentos. ^{[ 152 ]} En 2016, se notificaron 3702 exposiciones relacionadas con la cafeína a los Centros de Control de Envenenamiento en los Estados Unidos, de las cuales 846 requirieron tratamiento en un centro médico y 16 tuvieron un resultado grave; y se informan varias muertes relacionadas con la cafeína en estudios de casos. ^{[ 152 ]} La LD ₅₀ de cafeína en ratas es de 192 miligramos por kilogramo de masa corporal. La dosis fatal en humanos se estima en 150–200 miligramos por kilogramo, lo que es 10,5–14 gramos para un adulto típico de 70 kg (150 lb) , equivalente a unas 75–100 tazas de café . ^{[ 153 ] [ 154 ]} Hay casos en los que dosis tan bajas como 57 miligramos por kilogramo han sido fatales. ^{[ 155 ]} Varias muertes han sido causadas por sobredosis de suplementos de cafeína en polvo fácilmente disponibles, para los cuales la cantidad letal estimada es menor a una cucharada. ^{[ 156 ]} La dosis letal es menor en individuos cuya capacidad para metabolizar la cafeína está afectada debido a la genética o a una enfermedad hepática crónica. ^{[ 157 ]} En 2013 se informó de la muerte de un hombre con cirrosis hepática que sufrió una sobredosis de caramelos de menta con cafeína. ^{[ 158 ] [ 159 ]}  

Según DSST , el alcohol provoca una disminución en el rendimiento en sus pruebas estandarizadas, y la cafeína provoca una mejora significativa. ^{[ 161 ]} Cuando se consumen alcohol y cafeína conjuntamente, los efectos de la cafeína cambian, pero los efectos del alcohol permanecen iguales. Por ejemplo, consumir cafeína adicional no reduce el efecto del alcohol. Sin embargo, el nerviosismo y el estado de alerta que produce la cafeína disminuyen cuando se consume alcohol adicional. ^{[ 162 ]} El consumo de alcohol por sí solo reduce tanto los aspectos inhibitorios como activadores del control conductual. La cafeína antagoniza el efecto del alcohol en el aspecto activador del control conductual, pero no tiene efecto en el control conductual inhibitorio. ^{[ 163 ]} Las Guías Alimentarias para los Estadounidenses recomiendan evitar el consumo concomitante de alcohol y cafeína, ya que tomarlos juntos puede llevar a un mayor consumo de alcohol, con un mayor riesgo de lesiones asociadas al alcohol.

Se ha demostrado que fumar tabaco aumenta la eliminación de cafeína en un 56% como resultado de la inducción de la enzima CYP1A2 por hidrocarburos aromáticos policíclicos. ^{[ 164 ] [ 11 ]} La enzima CYP1A2, que se induce al fumar, es responsable del metabolismo de la cafeína; el aumento de la actividad enzimática conlleva una mayor eliminación de cafeína y se asocia con un mayor consumo de café en fumadores habituales. ^{[ 165 ]}

Las píldoras anticonceptivas pueden prolongar la vida media de la cafeína hasta en un 40%, lo que exige una mayor atención al consumo de cafeína. ^{[ 166 ] [ 167 ]}

La cafeína a veces aumenta la eficacia de algunos medicamentos, como los que se usan para el dolor de cabeza . ^{[ 168 ]} Se determinó que la cafeína aumenta la potencia de algunos analgésicos de venta libre en un 40 %. ^{[ 169 ]}

Los efectos farmacológicos de la adenosina pueden verse atenuados en personas que toman grandes cantidades de metilxantinas como la cafeína. ^{[ 170 ]} Otros ejemplos de metilxantinas incluyen los medicamentos teofilina y aminofilina , que se recetan para aliviar los síntomas del asma o la EPOC . ^{[ 171 ]}

Densidad postsináptica

Canal de Ca ⁺⁺ dependiente de voltaje

vesícula sináptica

Transportador de neurotransmisores

Receptor

Neurotransmisor

Terminal del axón

Hendidura sináptica

Dendrita

Estructura de una sinapsis química típica

En ausencia de cafeína y cuando una persona está despierta y alerta, la adenosina presente en las neuronas del SNC es mínima. Con un estado de vigilia prolongado, la adenosina se acumula con el tiempo en la sinapsis neuronal , uniéndose y activando los receptores de adenosina presentes en ciertas neuronas del SNC. Al activarse, estos receptores producen una respuesta celular que, en última instancia, aumenta la somnolencia . Cuando se consume cafeína, esta antagoniza los receptores de adenosina; es decir, la cafeína impide que la adenosina active el receptor bloqueando el sitio de unión de la adenosina. Como resultado, la cafeína previene o alivia temporalmente la somnolencia y, por lo tanto, mantiene o restablece el estado de alerta. ^{[ 7 ]}

La cafeína del café u otras bebidas se absorbe en el intestino delgado dentro de los 45 minutos posteriores a la ingestión y se distribuye por todos los tejidos corporales. ^{[ 190 ]} La concentración máxima en sangre se alcanza dentro de 1 a 2  horas. ^{[ 191 ]} Se elimina mediante cinética de primer orden . ^{[ 192 ]} La cafeína también puede absorberse por vía rectal, como lo demuestran los supositorios de tartrato de ergotamina y cafeína (para el alivio de la migraña ) ^{[ 193 ]} y de clorobutanol y cafeína (para el tratamiento de la hiperemesis ). ^{[ 194 ]} _{Sin embargo, la absorción rectal es menos eficiente que la oral: la concentración máxima} ( Cmax ) y la cantidad total absorbida ( AUC ) son aproximadamente el 30 % (es decir, 1/3,5) de las cantidades orales. ^{[ 195 ]}

La vida media biológica de la cafeína  —el tiempo que tarda el cuerpo en eliminar la mitad de una dosis—  varía ampliamente entre individuos según factores como el embarazo, otros medicamentos, el nivel de función de las enzimas hepáticas (necesarias para el metabolismo de la cafeína) y la edad. En adultos sanos, la vida media de la cafeína es de entre 3 y 7  horas. ^{[ 7 ]} La vida media disminuye entre un 30 y un 50 % en hombres adultos fumadores , se duplica aproximadamente en mujeres que toman anticonceptivos orales y se prolonga en el último trimestre del embarazo . En los recién nacidos, la vida media puede ser de 80  horas o más, disminuyendo rápidamente con la edad, posiblemente hasta ser inferior al valor de un adulto a los 6 meses. ^{[ 133 ]} El antidepresivo fluvoxamina (Luvox) reduce la eliminación de cafeína en más del 90 % y aumenta su vida media de eliminación más de diez veces, de 4,9  horas a 56  horas. ^{[ 196 ]}

La cafeína se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático de la oxidasa del citocromo P450 (en particular por la isoenzima CYP1A2 ) en tres dimetilxantinas , [ ^{197 ] cada} una de las cuales tiene sus propios efectos en el cuerpo:

• Paraxantina (84%): Aumenta la lipólisis , lo que conlleva niveles elevados de glicerol y ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo .
• Teobromina (12%): Dilata los vasos sanguíneos y aumenta el volumen de orina . La teobromina es también el principal alcaloide del grano de cacao ( chocolate ).
• Teofilina (4%): Relaja los músculos lisos de los bronquios y se utiliza para tratar el asma . Sin embargo, la dosis terapéutica de teofilina es muchas veces mayor que los niveles alcanzados mediante el metabolismo de la cafeína. ^{[ 52 ]}

El ácido 1,3,7-trimetilúrico es un metabolito menor de la cafeína. ^{[ 7 ]} La 7-metilxantina también es un metabolito de la cafeína. ^{[ 198 ] [ 199 ]} Cada uno de los metabolitos mencionados se metaboliza posteriormente y luego se excreta en la orina. La cafeína puede acumularse en personas con enfermedad hepática grave , aumentando su vida media. ^{[ 200 ]}

Una revisión de 2011 encontró que el aumento en la ingesta de cafeína estaba asociado con una variación en dos genes que incrementan la tasa de catabolismo de la cafeína . Los sujetos que presentaban esta mutación en ambos cromosomas consumían 40  mg más de cafeína por día que los demás. ^{[ 201 ]} Esto se debe presumiblemente a la necesidad de una mayor ingesta para lograr un efecto deseado comparable, y no a que el gen condujera a una predisposición a una mayor habituación.

La cafeína puede ser fácilmente protonada por ácidos fuertes para formar las sales de cafenio correspondientes. ^{[ 202 ] [ 203 ] [ 204 ]} Son de interés porque estos cationes son una de las especies principales en un medio ácido.

La biosíntesis de cafeína es un ejemplo de evolución convergente entre diferentes especies. ^{[ 214 ] [ 215 ] [ 216 ]}

La cafeína puede sintetizarse en el laboratorio a partir de 1,3-dimetilurea y ácido malónico . ^{[ 212 ] [ 213 ] [ 217 ]}

Industrialmente, la cafeína se sintetiza a partir de urea y ácido cloroacético . ^{[ 218 ]} También existen diversos procesos alternativos. La mayoría de los procesos para sintetizar cafeína son antiguos, ya que fueron patentados entre las décadas de 1940 y 1960. La síntesis de cafeína es económica. ^{[ 219 ]}

Alemania, cuna del café descafeinado, alberga varias plantas descafeinadoras, entre ellas la más grande del mundo, Coffein Compagnie. ^{[ 220 ]} Más de la mitad del café descafeinado que se vende en Estados Unidos viaja primero desde los trópicos hasta Alemania para eliminar la cafeína antes de llegar a los consumidores estadounidenses. Los fabricantes de café recuperan la cafeína y la revenden para su uso en refrescos y tabletas de cafeína de venta libre. ^{[ 221 ]}

La eficiencia y selectividad de la eliminación de cafeína dependen del método de descafeinización utilizado. Los procesos basados ​​en agua y la extracción con dióxido de carbono supercrítico suelen ser más selectivos, ya que eliminan la cafeína conservando una mayor proporción de compuestos volátiles del sabor en comparación con algunos métodos con disolventes orgánicos. ^{[ 222 ]}

La extracción de cafeína del café, para producir café con cafeína y descafeinado, se puede realizar utilizando diversos disolventes. A continuación se describen los principales métodos:

• Extracción con agua: Los granos de café se remojan en agua. El agua, que contiene muchos otros compuestos además de cafeína y contribuye al sabor del café, se pasa luego por carbón activado , que elimina la cafeína. Posteriormente, el agua se puede volver a mezclar con los granos y evaporar, obteniendo así un café descafeinado con su sabor original. ^{[ 221 ]}
• Extracción con dióxido de carbono supercrítico: El dióxido de carbono supercrítico es un excelente disolvente no polar para la cafeína y es más seguro que los disolventes orgánicos que se utilizan habitualmente. El proceso de extracción es sencillo: se fuerza el paso de CO₂ a través de los granos de café verde a temperaturas superiores a 31,1 _° C y presiones superiores a 73 atm . En estas condiciones, _el CO₂ se encuentra en estado supercrítico : posee propiedades gaseosas que le permiten penetrar profundamente en los granos, pero también propiedades líquidas que disuelven entre el 97 % y el 99 % de la cafeína. El CO₂ cargado de cafeína se rocía con agua a alta presión para eliminarla. La cafeína puede aislarse mediante adsorción con carbón activado (como _se describió anteriormente) o mediante destilación , recristalización u ósmosis inversa . ^{[ 221 ]} 
• Extracción mediante disolventes orgánicos: Ciertos disolventes orgánicos, como el acetato de etilo, presentan riesgos para la salud y el medio ambiente mucho menores que los disolventes orgánicos clorados y aromáticos utilizados anteriormente. Otro método consiste en utilizar aceites de triglicéridos obtenidos de los posos de café usados. ^{[ 221 ]}

La descafeinización no es completa; parte de la cafeína permanece en los granos de café. Algunos productos de café descafeinado disponibles comercialmente contienen niveles considerables. Un estudio halló que el café descafeinado contenía 10  mg de cafeína por taza, en comparación con aproximadamente 85  mg de cafeína por taza en el café regular. ^{[ 223 ]}

La cafeína puede cuantificarse en sangre, plasma o suero para monitorizar la terapia en neonatos , confirmar un diagnóstico de intoxicación o facilitar una investigación médico-legal de una muerte. Los niveles plasmáticos de cafeína suelen estar entre 2 y 10  mg/L en bebedores de café, entre 12 y 36  mg/L en neonatos que reciben tratamiento para la apnea y entre 40 y 400  mg/L en víctimas de sobredosis aguda. La concentración urinaria de cafeína se mide con frecuencia en programas deportivos de competición, donde un nivel superior a 15  mg/L se considera generalmente indicativo de abuso. ^{[ 224 ]}

Se han creado algunas sustancias análogas que imitan las propiedades de la cafeína, ya sea en su función, estructura o ambas. Entre estas últimas se encuentran las xantinas DMPX ^{[ 225 ]} y la 8-cloroteofilina , un ingrediente de la dramamina . A menudo se proponen miembros de una clase de xantinas sustituidas con nitrógeno como posibles alternativas a la cafeína. ^{[ 226 ]} También se han dilucidado muchos otros análogos de xantinas que constituyen la clase de antagonistas del receptor de adenosina. ^{[ 227 ]}

Otros análogos de la cafeína:

• Dipropilciclopentilxantina
• 8-Ciclopentil-1,3-dimetilxantina
• 8-Fenilteofilina

La cafeína, al igual que otros alcaloides como la cinconina , la quinina o la estricnina , precipita polifenoles y taninos . Esta propiedad puede utilizarse en un método de cuantificación. ^{[ 228 ]}

El cacao en polvo desgrasado (14% de grasa) contiene 230  mg de cafeína por cada 100  g. ^{[ 245 ]}

El contenido de cafeína varía entre las distintas variedades de granos de cacao . Contenido de cafeína mg/g (ordenado de menor a mayor contenido de cafeína): ^{[ 246 ]}

• Forastero (desgrasado): 1,3 mg/g
• Nacional (desgrasado): 2,4 mg/g
• Trinitario (desgrasado): 6,3 g/g
• Criollo (desgrasado): 11,3 mg/g

Las tabletas ofrecen varias ventajas sobre el café, el té y otras bebidas con cafeína, incluyendo comodidad, dosis conocida y la posibilidad de evitar la ingesta concomitante de azúcar o ácidos. El uso de cafeína en esta forma puede aumentar el estado de alerta. ^{[ 262 ]} Estas tabletas son utilizadas comúnmente por estudiantes que se preparan para sus exámenes y por personas que trabajan o conducen durante largas horas. ^{[ 263 ]}

Una empresa estadounidense comercializa tiras de cafeína solubles por vía oral. ^{[ 264 ]} Otra vía de administración es SpazzStick , un bálsamo labial con cafeína . ^{[ 265 ]} El chicle con cafeína Alert Energy se introdujo en Estados Unidos en 2013, pero se retiró voluntariamente tras el anuncio de una investigación de la FDA sobre los efectos en la salud de la cafeína añadida a los alimentos. ^{[ 266 ]}

Hay evidencia débil de que el uso de enjuagues bucales con cafeína podría ayudar al rendimiento cognitivo. ^{[ 267 ]}

De forma similar a un cigarrillo electrónico , un inhalador de cafeína puede utilizarse para administrar cafeína o un estimulante como el guaraná mediante vapeo . ^{[ 268 ]} En 2012, la FDA envió una carta de advertencia a una de las empresas que comercializaban un inhalador, expresando su preocupación por la falta de información de seguridad disponible sobre la cafeína inhalada. ^{[ 269 ] [ 270 ]}

• Algunas bebidas combinan alcohol con cafeína para crear una bebida alcohólica con cafeína . Los efectos estimulantes de la cafeína pueden enmascarar los efectos depresores del alcohol, lo que podría reducir la percepción del consumidor sobre su nivel de intoxicación . Estas bebidas han sido prohibidas debido a problemas de seguridad. En particular, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha clasificado la cafeína añadida a las bebidas de licor de malta como un "aditivo alimentario inseguro". ^{[ 271 ]}
• Ya ba contiene una combinación de metanfetamina y cafeína.
• Los analgésicos como la propifenazona/paracetamol/cafeína combinan cafeína con un analgésico .
• En combinación con cannabis , se conoce como “speedball hippie”.
• La combinación de ECA , que incluye efedrina , cafeína y aspirina , se utiliza para perder peso y mejorar el rendimiento.

Según la leyenda china, el emperador Shennong , que se cree que reinó alrededor del año 3000 a. C., descubrió el té de forma inadvertida al observar que, al caer ciertas hojas en agua hirviendo, se obtenía una bebida fragante y reconstituyente. ^{[ 272 ]} Shennong también se menciona en el Cha Jing de Lu Yu , una famosa obra temprana sobre el tema del té. ^{[ 273 ]}

La evidencia más antigua y fidedigna del consumo de café o del conocimiento de la planta del café aparece a mediados del siglo XV, en los monasterios sufíes de Yemen , en el sur de Arabia. ^{[ 274 ]} Desde Mokha , el café se extendió a Egipto y el norte de África, y para el siglo XVI, había llegado al resto de Oriente Medio, Persia y Turquía . Desde Oriente Medio, el consumo de café se extendió a Italia, luego al resto de Europa, y los holandeses transportaron plantas de café a las Indias Orientales y a América. ^{[ 275 ]}

El uso de la nuez de cola parece tener orígenes antiguos. Se mastica en muchas culturas de África Occidental , tanto en entornos privados como sociales, para recuperar la vitalidad y aliviar el hambre. ^{[ 276 ]}

La evidencia más antigua del uso del cacao proviene de los residuos encontrados en una vasija maya antigua que data del 600 a. C. Además, el chocolate se consumía en una bebida amarga y picante llamada xocolatl , a menudo sazonada con vainilla , chile y achiote . Se creía que el xocolatl combatía la fatiga, una creencia probablemente atribuible a su contenido de teobromina y cafeína. El chocolate era un importante bien de lujo en toda la Mesoamérica precolombina , y los granos de cacao se usaban frecuentemente como moneda. ^{[ 277 ]}

El xocolatl fue introducido en Europa por los españoles y se convirtió en una bebida popular hacia 1700. Los españoles también introdujeron el árbol del cacao en las Indias Occidentales ^{[ 278 ]} y Filipinas . ^{[ 279 ]}

Las hojas y los tallos del acebo yaupon ( Ilex vomitoria ) eran utilizados por los nativos americanos para preparar un té llamado asi o la " bebida negra ". ^{[ 280 ]} Los arqueólogos han encontrado evidencia de este uso en la antigüedad, ^{[ 281 ]} posiblemente datando de la época arcaica tardía . ^{[ 280 ]}

En 1819, el químico alemán Friedlieb Ferdinand Runge aisló la cafeína por primera vez; la llamó "Kaffebase" (es decir, una base que existe en el café). ^{[ 282 ] [ 283 ]} En 1821, la cafeína fue aislada tanto por el químico francés Pierre Jean Robiquet como por otro par de químicos franceses, Pierre-Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou , según el químico sueco Jöns Jacob Berzelius en su diario anual. Además, Berzelius afirmó que los químicos franceses habían hecho sus descubrimientos independientemente de cualquier conocimiento del trabajo de Runge o del de los demás. ^{[ 284 ]} Sin embargo, Berzelius reconoció más tarde la prioridad de Runge en la extracción de cafeína, afirmando: ^{[ 285 ]} "Sin embargo, en este punto, no debe pasarse por alto que Runge (en sus Descubrimientos fitoquímicos , 1820, páginas 146-147) especificó el mismo método y describió la cafeína con el nombre de Caffeebase un año antes que Robiquet, a quien se suele atribuir el descubrimiento de esta sustancia, habiendo hecho el primer anuncio oral al respecto en una reunión de la Sociedad de Farmacia en París."

El artículo de Pelletier sobre la cafeína fue el primero en utilizar el término impreso (en su forma francesa, Caféine, derivada de la palabra francesa para café: café ). ^{[ 286 ]} Corrobora el relato de Berzelius:

Cafeína, sustantivo (femenino). Sustancia cristalizable descubierta en el café en 1821 por el Sr. Robiquet. Durante ese mismo período  —mientras buscaban quinina en el café, ya que varios médicos lo consideran un medicamento para reducir la fiebre y porque pertenece a la misma familia que el árbol de la cinchona (  de la que se extrae la quinina)—, los Sres. Pelletier y Caventou obtuvieron cafeína; pero como su investigación tenía un objetivo diferente y aún no había concluido, dejaron la prioridad en manos del Sr. Robiquet. Desconocemos por qué el Sr. Robiquet no publicó el análisis del café que presentó a la Sociedad Farmacéutica. Su publicación habría permitido dar a conocer mejor la cafeína y obtener información precisa sobre su composición  .

Robiquet fue uno de los primeros en aislar y describir las propiedades de la cafeína pura, ^{[ 287 ]} mientras que Pelletier fue el primero en realizar un análisis elemental . ^{[ 288 ]}

En 1827, M. Oudry aisló la "teína" del té, ^{[ 289 ]} pero en 1838 Mulder ^{[ 290 ]} y Carl Jobst ^{[ 291 ]} demostraron que la teína era en realidad lo mismo que la cafeína.

En 1895, el químico alemán Hermann Emil Fischer (1852-1919) sintetizó por primera vez la cafeína a partir de sus componentes químicos (es decir, una " síntesis total "), y dos años después, también derivó la fórmula estructural del compuesto. ^{[ 292 ]} Esto formó parte del trabajo por el que Fischer recibió el Premio Nobel en 1902. ^{[ 293 ]}

Debido a que se reconoció que el café contenía algún compuesto que actuaba como estimulante, primero el café y luego también la cafeína han sido objeto de regulación en ocasiones. Por ejemplo, en el siglo XVI, los islamistas en La Meca y en el Imperio Otomano ilegalizaron el café para ciertas clases. ^{[ 294 ] [ 295 ] [ 296 ]} Carlos II de Inglaterra intentó prohibirlo en 1676, ^{[ 297 ] [ 298 ]} Federico II de Prusia lo prohibió en 1777, ^{[ 299 ] [ 300 ]} y el café fue prohibido en Suecia en varias ocasiones entre 1756 y 1823.

En 1911, la cafeína se convirtió en el centro de uno de los primeros escándalos sanitarios documentados, cuando el gobierno estadounidense confiscó 40 barriles y 20 toneles de jarabe de Coca-Cola en Chattanooga, Tennessee , alegando que la cafeína de la bebida era "perjudicial para la salud". ^{[ 301 ]} Aunque la Corte Suprema falló posteriormente a favor de Coca-Cola en el caso Estados Unidos contra Cuarenta Barriles y Veinte Toneles de Coca-Cola , en 1912 se presentaron dos proyectos de ley ante la Cámara de Representantes de Estados Unidos para enmendar la Ley de Alimentos y Medicamentos Puros , añadiendo la cafeína a la lista de sustancias "adictivas" y "nocivas", que deben figurar en la etiqueta del producto. ^{[ 302 ]}

Se estima que el consumo mundial de cafeína asciende a 120 000  toneladas anuales, lo que la convierte en la sustancia psicoactiva más popular del mundo. ^{[ 21 ]} El consumo de cafeína se ha mantenido estable entre 1997 y 2015. El café, el té y los refrescos son las fuentes de cafeína más comunes, mientras que las bebidas energéticas contribuyen poco a la ingesta total de cafeína en todos los grupos de edad. ^{[ 307 ]}

Algunas religiones creen que no se debe consumir una sustancia psicoactiva no médica, o que no se debe consumir una sustancia adictiva. La Iglesia Adventista del Séptimo Día pidió a sus miembros que se abstuvieran de consumir bebidas con cafeína, pero eliminó esta recomendación de los votos bautismales (aunque sigue recomendando la abstención como norma). ^{[ 308 ]} La Iglesia de Jesucristo de los Santos de los Últimos Días ha declarado lo siguiente con respecto a las bebidas con cafeína: «...la revelación de la Iglesia que detalla las prácticas de salud ( Doctrina y Convenios 89 ) no menciona el uso de cafeína. Las directrices de salud de la Iglesia prohíben las bebidas alcohólicas, fumar o masticar tabaco y las "bebidas calientes", que los líderes de la Iglesia enseñan a referirse específicamente al té y al café». ^{[ 309 ]}

Los vaisnavas gaudiya generalmente también se abstienen de la cafeína, porque creen que nubla la mente y sobreestimula los sentidos. ^{[ 310 ]} Para ser iniciado bajo un gurú, uno debe haber estado libre de cafeína, alcohol, nicotina u otras drogas durante al menos un año. ^{[ 311 ]}

Las bebidas con cafeína son ampliamente consumidas por los musulmanes . En el siglo XVI, algunas autoridades musulmanas intentaron, sin éxito, prohibirlas como "bebidas embriagantes" prohibidas según las leyes dietéticas islámicas . ^{[ 312 ] [ 313 ]}