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Articulo de referencia

Sistema de recompensas

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Ejemplos de recompensas primarias. [ 1 ] En el sentido de las agujas del reloj desde la parte superior izquierda: agua, comida, cuidado parental y afecto.

El sistema de recompensa (el circuito mesocorticolímbico) es un grupo de estructuras neuronales responsables de la saliencia de incentivo (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación ), el aprendizaje asociativo (principalmente refuerzo positivo y condicionamiento clásico ) y las emociones de valencia positiva , particularmente aquellas que involucran placer como componente central (por ejemplo, alegría , euforia y éxtasis ). [ 2 ] [ 3 ] La recompensa es la propiedad atractiva y motivacional de un estímulo que induce comportamiento apetitivo, también conocido como comportamiento de aproximación, y comportamiento consumatorio. [ 2 ] Un estímulo gratificante se ha descrito como "cualquier estímulo, objeto, evento, actividad o situación que tiene el potencial de hacernos acercarnos y consumirlo". [ 2 ] En el condicionamiento operante , los estímulos gratificantes funcionan como reforzadores positivos ; [ 1 ] sin embargo, la afirmación inversa también es cierta: los reforzadores positivos son gratificantes. [ 1 ] [ 4 ] El sistema de recompensa motiva a los animales a acercarse a estímulos o a participar en conductas que aumentan su aptitud (sexo, alimentos ricos en energía, etc.). La supervivencia de la mayoría de las especies animales depende de maximizar el contacto con estímulos beneficiosos y minimizar el contacto con estímulos dañinos. La cognición de recompensa sirve para aumentar la probabilidad de supervivencia y reproducción al causar aprendizaje asociativo, provocar comportamientos de acercamiento y consumo, y desencadenar emociones de valencia positiva . [ 1 ] Por lo tanto, la recompensa es un mecanismo que evolucionó para ayudar a aumentar la aptitud adaptativa de los animales. [ 5 ] En la adicción a las drogas , ciertas sustancias sobreactivan el circuito de recompensa, lo que lleva a una conducta compulsiva de búsqueda de sustancias como resultado de la plasticidad sináptica en el circuito. [ 6 ]

Las recompensas primarias son una clase de estímulos gratificantes que facilitan la supervivencia de uno mismo y de la descendencia, e incluyen recompensas homeostáticas (p. ej., comida apetitosa ) y reproductivas (p. ej., contacto sexual e inversión parental ). [ 2 ] [ 7 ] Las recompensas intrínsecas son recompensas no condicionadas que son atractivas y motivan el comportamiento porque son inherentemente placenteras. [ 2 ] Las recompensas extrínsecas (p. ej., dinero o ver ganar a tu equipo deportivo favorito) son recompensas condicionadas que son atractivas y motivan el comportamiento, pero no son inherentemente placenteras. [ 2 ] [ 8 ] Las recompensas extrínsecas derivan su valor motivacional como resultado de una asociación aprendida (es decir, condicionamiento) con recompensas intrínsecas. [ 2 ] Las recompensas extrínsecas también pueden provocar placer (p. ej., euforia por ganar mucho dinero en una lotería) después de haber sido condicionadas clásicamente con recompensas intrínsecas. [ 2 ]

Definición

Problema sin resolver en biología
¿Cómo y dónde evalúa el cerebro el valor de la recompensa y el esfuerzo (costo) para modular el comportamiento?
Más problemas sin resolver en biología.

En neurociencia, el sistema de recompensa es un conjunto de estructuras cerebrales y vías neuronales responsables de la cognición relacionada con la recompensa, incluyendo el aprendizaje asociativo (principalmente el condicionamiento clásico y el refuerzo operante ), la saliencia del incentivo (es decir, la motivación y el "deseo", anhelo o ansia de una recompensa) y las emociones de valencia positiva , particularmente las emociones que implican placer (es decir, el "gusto" hedónico). [ 1 ] [ 3 ]

Las actividades relacionadas con la recompensa, como la alimentación, el ejercicio, el sexo, el consumo de sustancias y las interacciones sociales, influyen en la elevación de los niveles de dopamina, lo que en última instancia altera el SNC (o sistema nervioso central). La dopamina es el neurotransmisor que regula el estado de ánimo, la motivación, la recompensa y el placer. [ 9 ]

Los términos que se usan comúnmente para describir el comportamiento relacionado con el componente de "deseo" o anhelo de la recompensa incluyen comportamiento apetitivo, comportamiento de aproximación, comportamiento preparatorio, comportamiento instrumental, comportamiento anticipatorio y búsqueda. [ 10 ] Los términos que se usan comúnmente para describir el comportamiento relacionado con el componente de "placer" o agrado de la recompensa incluyen comportamiento consumatorio y comportamiento de toma. [ 10 ]

Las tres funciones principales de las recompensas son su capacidad para:

  1. producir aprendizaje asociativo (es decir, condicionamiento clásico y refuerzo operante ); [ 1 ]
  2. afectar la toma de decisiones e inducir un comportamiento de aproximación (mediante la asignación de saliencia motivacional a estímulos gratificantes); [ 1 ]
  3. suscitan emociones de valencia positiva , en particular placer. [ 1 ]

Neuroanatomía

Descripción general

Las estructuras cerebrales que componen el sistema de recompensa se ubican principalmente dentro del circuito cortico-ganglios basales-tálamo-cortical ; [ 11 ] la porción de los ganglios basales del circuito impulsa la actividad dentro del sistema de recompensa. [ 11 ] La mayoría de las vías que conectan las estructuras dentro del sistema de recompensa son interneuronas glutamatérgicas , neuronas espinosas medianas GABAérgicas (MSN) y neuronas de proyección dopaminérgicas , [ 11 ] [ 12 ] aunque otros tipos de neuronas de proyección contribuyen (por ejemplo, neuronas de proyección orexinérgicas ). El sistema de recompensa incluye el área tegmental ventral , el estriado ventral (es decir, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio ), el estriado dorsal (es decir, el núcleo caudado y el putamen ), la sustancia negra (es decir, la pars compacta y la pars reticulata ), la corteza prefrontal , la corteza cingulada anterior , la corteza insular , el hipocampo , el hipotálamo (en particular, el núcleo orexinérgico en el hipotálamo lateral ), el tálamo (múltiples núcleos), el núcleo subtalámico , el globo pálido (tanto externo como interno ), el pálido ventral , el núcleo parabraquial , la amígdala y el resto de la amígdala extendida . [ 3 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] El núcleo del rafe dorsal y el cerebelo parecen modular algunas formas de cognición relacionada con la recompensa (es decir, aprendizaje asociativo , saliencia motivacional y emociones positivas ) y también comportamientos. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] El núcleo tegmental laterodorsal (LDT) , el núcleo pedunculopontino (PPTg) yLa habénula lateral (LHb) (tanto directa como indirectamente a través del núcleo tegmental rostromedial (RMTg) ) también es capaz de inducir saliencia aversiva y saliencia de incentivo a través de sus proyecciones al área tegmental ventral (VTA). [ 19 ] Tanto el LDT como el PPTg envían proyecciones glutamatérgicas al VTA que hacen sinapsis en neuronas dopaminérgicas, las cuales pueden producir saliencia de incentivo. La LHb envía proyecciones glutamatérgicas, la mayoría de las cuales hacen sinapsis en neuronas GABAérgicas del RMTg que a su vez impulsan la inhibición de las neuronas dopaminérgicas del VTA, aunque algunas proyecciones de la LHb terminan en interneuronas del VTA. Estas proyecciones de la LHb se activan tanto por estímulos aversivos como por la ausencia de una recompensa esperada, y la excitación de la LHb puede inducir aversión. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

La mayoría de las vías dopaminérgicas (es decir, neuronas que utilizan el neurotransmisor dopamina para comunicarse con otras neuronas) que se proyectan desde el área tegmental ventral son parte del sistema de recompensa; [ 11 ] en estas vías, la dopamina actúa sobre receptores tipo D1 o receptores tipo D2 para estimular (tipo D1) o inhibir (tipo D2) la producción de cAMP . [ 23 ] Las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del estriado también son componentes del sistema de recompensa. [ 11 ] Los núcleos de proyección glutamatérgica en el núcleo subtalámico, la corteza prefrontal, el hipocampo, el tálamo y la amígdala se conectan a otras partes del sistema de recompensa a través de vías glutamatérgicas. [ 11 ] El haz prosencefálico medial , que es un conjunto de muchas vías neuronales que median la recompensa por estimulación cerebral (es decir, la recompensa derivada de la estimulación electroquímica directa del hipotálamo lateral ), también es un componente del sistema de recompensa. [ 24 ]

Existen dos teorías con respecto a la actividad del núcleo accumbens y la generación de gusto y deseo. La hipótesis de inhibición (o hiperpolarización )propone que el núcleo accumbens ejerce efectos inhibitorios tónicos sobre estructuras posteriores como el pálido ventral, el hipotálamo o el área tegmental ventral, y que al inhibir las MSN en el núcleo accumbens (NAcc), estas estructuras se excitan, "liberando" conductas relacionadas con la recompensa. Si bien los agonistas del receptor GABA son capaces de provocar reacciones tanto de "gusto" como de "deseo" en el núcleo accumbens, las entradas glutamatérgicas de la amígdala basolateral , el hipocampo ventral y la corteza prefrontal medial pueden impulsar la saliencia de incentivo. Además, si bien la mayoría de los estudios encuentran que las neuronas del NAcc reducen su actividad en respuesta a la recompensa, varios estudios encuentran la respuesta opuesta. Esto llevó a la propuesta de la hipótesis de desinhibición (o despolarización ), que propone que la excitación de las neuronas del NAcc, o al menos ciertos subconjuntos, impulsa el comportamiento relacionado con la recompensa. [ 3 ] [ 25 ] [ 26 ]

Después de casi 50 años de investigación sobre la recompensa por estimulación cerebral, los expertos han certificado que docenas de sitios en el cerebro mantendrán la autoestimulación intracraneal . Las regiones incluyen el hipotálamo lateral y los haces prosencefálicos mediales, que son especialmente efectivos. La estimulación en estos lugares activa fibras que forman las vías ascendentes; las vías ascendentes incluyen la vía dopaminérgica mesolímbica , que se proyecta desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens . Hay varias explicaciones de por qué la vía dopaminérgica mesolímbica es central para los circuitos que median la recompensa. Primero, hay un marcado aumento en la liberación de dopamina de la vía mesolímbica cuando los animales realizan autoestimulación intracraneal. [ 5 ] Segundo, los experimentos indican consistentemente que la recompensa por estimulación cerebral estimula el refuerzo de vías que normalmente se activan por recompensas naturales , y la recompensa farmacológica o la autoestimulación intracraneal pueden ejercer una activación más potente de los mecanismos centrales de recompensa porque activan el centro de recompensa directamente en lugar de a través de los nervios periféricos . [ 5 ] [ 27 ] [ 28 ] En tercer lugar, cuando a los animales se les administran drogas adictivas o participan en comportamientos naturalmente gratificantes, como alimentarse o la actividad sexual, se produce una marcada liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens. [ 5 ] Sin embargo, la dopamina no es el único compuesto de recompensa en el cerebro.

Ruta clave

Diagrama que muestra algunos de los componentes clave del circuito mesocorticolímbico ("de recompensa").

Área tegmental ventral

  • El área tegmental ventral (ATV) es importante para responder a estímulos y señales que indican la presencia de una recompensa. Los estímulos gratificantes (y todas las drogas adictivas) actúan sobre el circuito activando el ATV para liberar señales de dopamina al núcleo accumbens , ya sea de forma directa o indirecta. El ATV tiene dos vías importantes: la vía mesolímbica, que se proyecta a las regiones límbicas (estriatales) y sustenta los comportamientos y procesos motivacionales, y la vía mesocortical, que se proyecta a la corteza prefrontal y sustenta las funciones cognitivas, como el aprendizaje de señales externas, etc. [ 29 ]
  • Las neuronas dopaminérgicas de esta región convierten el aminoácido tirosina en DOPA mediante la enzima tirosina hidroxilasa , que luego se convierte en dopamina mediante la enzima DOPA descarboxilasa . [ 30 ]

Cuerpo estriado (Núcleo accumbens)

  • El estriado participa ampliamente en la adquisición y la activación de conductas aprendidas en respuesta a una señal gratificante. El área tegmental ventral (VTA) proyecta hacia el estriado y activa las neuronas espinosas medianas GABAérgicas a través de los receptores D1 y D2 en el estriado ventral (núcleo accumbens) y dorsal. [ 31 ]
  • El estriado ventral (núcleo accumbens) participa ampliamente en la adquisición de conductas cuando recibe información del área tegmental ventral (VTA) y en la inducción de conductas cuando recibe información de la corteza prefrontal (PFC). La corteza del núcleo accumbens (NAc) proyecta al pálido y al VTA, regulando las funciones límbicas y autonómicas. Esto modula las propiedades reforzantes de los estímulos y los aspectos a corto plazo de la recompensa. El núcleo del NAc proyecta a la sustancia negra y participa en el desarrollo de conductas de búsqueda de recompensa y su expresión. Está involucrado en el aprendizaje espacial, la respuesta condicionada y la elección impulsiva; los elementos a largo plazo de la recompensa. [ 29 ]
  • El estriado dorsal está involucrado en el aprendizaje, el estriado dorsomedial en el aprendizaje dirigido a objetivos, y el estriado dorsolateral en el aprendizaje estímulo-respuesta fundamental para la respuesta pavloviana. [ 32 ] Tras la activación repetida por un estímulo, el núcleo accumbens puede activar el estriado dorsal a través de un bucle intraestriatal. La transmisión de señales del NAc al DS permite que las señales asociadas a la recompensa activen el DS sin que la recompensa en sí esté presente. Esto puede activar antojos y conductas de búsqueda de recompensa (y es responsable de desencadenar recaídas durante la abstinencia en la adicción). [ 33 ]

Corteza prefrontal

  • Las neuronas dopaminérgicas del VTA se proyectan a la PFC, activando neuronas glutamatérgicas que se proyectan a múltiples otras regiones, incluyendo el estriado dorsal y el NAc, lo que en última instancia permite que la PFC medie la prominencia y los comportamientos condicionados en respuesta a estímulos. [ 33 ]
  • Cabe destacar que la abstinencia de drogas adictivas activa la corteza prefrontal (CPF), la proyección glutamatérgica al núcleo accumbens (NAc), lo que genera fuertes antojos y modula la reinstauración de conductas adictivas como resultado de la abstinencia. La CPF también interactúa con el área tegmental ventral (ATV) a través de la vía mesocortical y ayuda a asociar señales ambientales con la recompensa. [ 33 ]
  • Varias partes del cerebro relacionadas con la corteza prefrontal intervienen en la toma de decisiones de diferentes maneras. La corteza cingulada anterior dorsal (dACC) registra el esfuerzo, el conflicto y los errores. La corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) se centra en lo que resulta gratificante y ayuda a tomar decisiones basadas en las preferencias personales. La corteza orbitofrontal (OFC) evalúa las opciones y predice sus resultados para guiar las decisiones. En conjunto, trabajan con las señales de dopamina para procesar las recompensas y las acciones. [ 34 ]

Hipocampo

  • El hipocampo tiene múltiples funciones, incluyendo la creación y el almacenamiento de recuerdos. En el circuito de recompensa, interviene en la memoria contextual y las señales asociadas. En última instancia, sustenta la reactivación de conductas de búsqueda de recompensa mediante señales y desencadenantes contextuales. [ 35 ]

Amígdala

  • La amígdala recibe información del área tegmental ventral (VTA) y envía señales al núcleo accumbens (NAc). La amígdala es importante para la creación de recuerdos vívidos y emocionales intensos , y probablemente sustenta la formación de recuerdos asociados a señales fuertes. [ 36 ] También es importante para mediar los efectos de ansiedad de la abstinencia y el aumento del consumo de drogas en la adicción. [ 37 ]

Centros de placer

El placer es un componente de la recompensa, pero no todas las recompensas son placenteras (por ejemplo, el dinero no produce placer a menos que esta respuesta esté condicionada). [ 2 ] Los estímulos que son naturalmente placenteros y, por lo tanto, atractivos, se conocen como recompensas intrínsecas , mientras que los estímulos que son atractivos y motivan el comportamiento de aproximación, pero que no son inherentemente placenteros, se denominan recompensas extrínsecas . [ 2 ] Las recompensas extrínsecas (por ejemplo, el dinero) son gratificantes como resultado de una asociación aprendida con una recompensa intrínseca. [ 2 ] En otras palabras, las recompensas extrínsecas funcionan como imanes motivacionales que provocan reacciones de "deseo", pero no de "gusto" una vez que se han adquirido. [ 2 ]

El sistema de recompensa contiene centros de placer o puntos clave hedónicos , es decir, estructuras cerebrales que median las reacciones de placer o "gusto" derivadas de recompensas intrínsecas. (A octubre de 2017)  ,Se han identificado puntos calientes hedónicos en subcompartimentos dentro de la corteza del núcleo accumbens , el pálido ventral , el núcleo parabraquial , la corteza orbitofrontal (COF) y la corteza insular . [ 3 ] [ 15 ] [ 38 ] El núcleo del rafe también ha sido implicado. [ 39 ] El punto caliente dentro de la corteza del núcleo accumbens se encuentra en el cuadrante rostrodorsal de la corteza medial, mientras que el punto frío hedónico se encuentra en una región más posterior. El pálido ventral posterior también contiene un punto caliente hedónico, mientras que el pálido ventral anterior contiene un punto frío hedónico. En ratas, las microinyecciones de opioides , endocannabinoides y orexina son capaces de mejorar las reacciones de agrado en estos puntos calientes. [ 3 ] Se ha demostrado que los puntos calientes hedónicos ubicados en la OFC anterior y la ínsula posterior responden a la orexina y los opioides en ratas, al igual que el punto frío hedónico superpuesto en la ínsula anterior y la OFC posterior. [ 38 ] Por otro lado, se ha demostrado que el punto caliente del núcleo parabraquial solo responde a los agonistas del receptor de benzodiazepinas. [ 3 ]

Los puntos calientes hedónicos están funcionalmente vinculados, de modo que la activación de uno de ellos conlleva la activación de los demás, como lo indica la expresión inducida de c-Fos , un gen de respuesta temprana inmediata . Además, la inhibición de un punto caliente atenúa los efectos de la activación de otro. [ 3 ] [ 38 ] Por lo tanto, se cree que la activación simultánea de todos los puntos calientes hedónicos dentro del sistema de recompensa es necesaria para generar la sensación de una euforia intensa . [ 40 ]

El sistema de recompensas durante la adolescencia

El sistema de recompensa se desarrolla hasta que el cerebro alcanza la madurez adulta, pero su actividad se intensifica particularmente durante la adolescencia. El desarrollo adecuado de los circuitos cerebrales implicados en la recompensa garantiza la eficiencia de los individuos en la toma de decisiones y la resolución de problemas . [ 41 ] El desarrollo del sistema de recompensa suele intensificarse durante la adolescencia debido al mayor deseo de los individuos por realizar actividades exploratorias, impulsado por eventos sociales y la influencia de sus pares. Además, durante este período se desarrollan habilidades sociales, emocionales y cognitivas, que pueden verse influenciadas por la recompensa y su valor posterior, lo que contribuye a la consolidación del sistema de recompensa. [ 42 ]

Un elemento clave en el desarrollo del sistema de recompensa durante la adolescencia es el papel del sistema dopaminérgico. [ 43 ] Los receptores D1 y D2 en el estriado alcanzan su máximo en la adolescencia como resultado de altas tasas de procesos de maduración neuronal, incluida la poda sináptica, lo que puede resultar en una sensibilidad a la recompensa alterada. [ 44 ] La expresión de estos receptores disminuye con la edad, lo que puede reducir la sensibilidad a la recompensa con el tiempo. [ 45 ] Los estudios han demostrado además que, cuando se experimentan durante la adolescencia, los eventos gratificantes liberan mayores niveles de dopamina en comparación con situaciones similares que ocurren en la edad adulta. [ 46 ]

Anatómicamente, el estriado ventral es un regulador clave en las conductas motivadas y de búsqueda de recompensa durante la adolescencia. Cuando hay anticipación de recompensa, los adolescentes experimentan una actividad reducida del estriado que resulta en conductas de riesgo extremo debido a la falta de señales internas de recompensa. [ 47 ] La desactivación del estriado puede motivar a los individuos a buscar recompensa en otro lugar, lo que puede llevar a un mayor atractivo de las conductas impulsivas y espontáneas. Por lo tanto, su desactivación puede influir en varios trastornos que son propensos a desarrollarse durante el desarrollo adolescente, incluidos los trastornos por consumo de sustancias, el juego, la adicción o la depresión. [ 48 ] Debido a su escalada durante la adolescencia, las interacciones sociales con pares también pueden influir en el desarrollo de conductas desadaptativas similares en la edad adulta. [ 42 ] La amígdala basolateral, un miembro del sistema límbico , es otro componente importante en el desarrollo del sistema de recompensa debido a su papel en la regulación de la emoción, la toma de decisiones y las conductas asociadas con la recompensa. Se considera un regulador clave en la interacción social, de modo que su activación de proyecciones neuronales a la corteza prefrontal reduce las tasas de interacción social. [ 42 ] El comportamiento social contribuye adicionalmente al desarrollo emocional y cognitivo de los adolescentes, y las alteraciones pueden tener repercusiones en comportamientos que se reflejan durante la edad adulta.

La evidencia sugiere que la mayor parte del desarrollo del sistema de recompensa ocurre en la adolescencia, debido principalmente a que es un período crítico para el desarrollo cerebral. [ 49 ] Existen varios factores clave que dan como resultado la trayectoria del desarrollo del sistema de recompensa adolescente, incluyendo, entre otros, la reorganización de los circuitos, las diferencias de sexo, el desarrollo de la vía mesocorticolímbica y la exposición a nuevas actividades relacionadas con la recompensa. [ 42 ] En conjunto, estos factores resaltan la adolescencia como una ventana crucial para moldear los patrones de procesamiento de la recompensa y el comportamiento asociado conectado con el desarrollo de nuestro sistema de recompensa cerebral.

Querer y gustar

Ajuste de las reacciones apetitivas y defensivas en la corteza del núcleo accumbens (arriba). El bloqueo de AMPA requiere la función de D1 para producir conductas motivadas, independientemente de la valencia, y la función de D2 para producir conductas defensivas. El agonismo de GABA, por otro lado, no requiere la función del receptor de dopamina (abajo). La expansión de las regiones anatómicas que producen conductas defensivas bajo estrés y conductas apetitivas en el entorno doméstico producidas por el antagonismo de AMPA. Esta flexibilidad es menos evidente con el agonismo de GABA. [ 25 ]

La saliencia de incentivo es el atributo de "deseo" o "anhelo", que incluye un componente motivacional, que la corteza del núcleo accumbens (NAcc) asigna a un estímulo gratificante. [ 2 ] [ 50 ] [ 51 ] El grado de neurotransmisión de dopamina en la corteza del NAcc desde la vía mesolímbica está altamente correlacionado con la magnitud de la saliencia de incentivo para los estímulos gratificantes. [ 50 ]

La activación de la región dorsorostral del núcleo accumbens se correlaciona con aumentos en el deseo sin aumentos concurrentes en el gusto. [ 52 ] Sin embargo, la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza del núcleo accumbens es responsable no solo de la saliencia motivacional apetitiva (es decir, saliencia de incentivo) hacia estímulos gratificantes, sino también de la saliencia motivacional aversiva, que dirige el comportamiento lejos de estímulos indeseables. [ 10 ] [ 53 ] [ 54 ] En el estriado dorsal, la activación de las MSN que expresan D1 produce saliencia de incentivo apetitiva, mientras que la activación de las MSN que expresan D2 produce aversión. En el NAcc, esta dicotomía no es tan clara, y la activación de las MSN D1 y D2 es suficiente para aumentar la motivación, [ 55 ] [ 56 ] probablemente a través de la desinhibición del VTA mediante la inhibición del pálido ventral. [ 57 ] [ 58 ]

La teoría de sensibilización al incentivo de Terry Robinson y Kent Berridge de 1993 propuso que la recompensa contiene componentes psicológicos separables: el deseo (incentivo) y el gusto (placer). [ 59 ] Para explicar el aumento del contacto con un estímulo determinado, como el chocolate, intervienen dos factores independientes: nuestro deseo de tener el chocolate (deseo) y el efecto placentero del chocolate (gusto). Según Robinson y Berridge, el deseo y el gusto son dos aspectos del mismo proceso, por lo que las recompensas suelen ser deseadas y gustadas simultáneamente. Sin embargo, el deseo y el gusto también cambian de forma independiente en determinadas circunstancias. Por ejemplo, las ratas que no comen después de recibir dopamina (experimentando una pérdida del deseo de comer) actúan como si aún les gustara la comida. En otro ejemplo, la activación de electrodos de autoestimulación en el hipotálamo lateral de ratas aumenta el apetito, pero también provoca reacciones más adversas a sabores como el azúcar y la sal; aparentemente, la estimulación aumenta el deseo, pero no el gusto. Estos resultados demuestran que el sistema de recompensa de las ratas incluye procesos independientes de deseo y gusto. Se cree que el componente de deseo está controlado por las vías dopaminérgicas , mientras que el componente de agrado está controlado por los sistemas de opiáceos-GABA-endocannabinoides. [ 5 ]

Sistema antirrecompensa

Koob y Le Moal propusieron la existencia de un circuito independiente responsable de la atenuación de la conducta de búsqueda de recompensa, al que denominaron circuito antirrecompensa. Este componente actúa como freno del circuito de recompensa, previniendo así la búsqueda excesiva de alimento, sexo, etc. Este circuito involucra múltiples partes de la amígdala (el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo central), el núcleo accumbens y moléculas de señalización como la norepinefrina, el factor liberador de corticotropina y la dinorfina. [ 60 ] También se hipotetiza que este circuito media los componentes desagradables del estrés y, por lo tanto, se cree que está involucrado en la adicción y la abstinencia. Mientras que el circuito de recompensa media el refuerzo positivo inicial involucrado en el desarrollo de la adicción, es el circuito antirrecompensa el que posteriormente predomina a través del refuerzo negativo que motiva la búsqueda de los estímulos gratificantes. [ 61 ]

Aprendiendo

Los estímulos gratificantes pueden impulsar el aprendizaje tanto en forma de condicionamiento clásico (condicionamiento pavloviano) como de condicionamiento operante (condicionamiento instrumental) . En el condicionamiento clásico, una recompensa puede actuar como un estímulo incondicionado que, al asociarse con el estímulo condicionado, provoca que este último genere respuestas tanto musculoesqueléticas (en forma de conductas simples de aproximación y evitación) como vegetativas. En el condicionamiento operante, una recompensa puede actuar como reforzador , ya que aumenta o apoya las acciones que conducen a ella misma. [ 1 ] Las conductas aprendidas pueden o no ser sensibles al valor de los resultados a los que conducen; las conductas que son sensibles a la contingencia de un resultado en la realización de una acción, así como al valor del resultado, están dirigidas a objetivos , mientras que las acciones generadas que son insensibles a la contingencia o al valor se denominan hábitos . [ 62 ] Se cree que esta distinción refleja dos formas de aprendizaje: libre de modelos y basado en modelos. El aprendizaje libre de modelos implica el simple almacenamiento en caché y actualización de valores. En contraste, el aprendizaje basado en modelos implica el almacenamiento y la construcción de un modelo interno de eventos que permite la inferencia y la predicción flexible. Si bien generalmente se asume que el condicionamiento pavloviano no requiere modelos, la prominencia del incentivo asignada a un estímulo condicionado es flexible con respecto a los cambios en los estados motivacionales internos. [ 63 ]

Distintos sistemas neuronales son responsables del aprendizaje de asociaciones entre estímulos y resultados, acciones y resultados, y estímulos y respuestas. Si bien el condicionamiento clásico no se limita al sistema de recompensa, la mejora del desempeño instrumental mediante estímulos (es decir, la transferencia pavloviana-instrumental ) requiere del núcleo accumbens. El aprendizaje instrumental habitual y el orientado a objetivos dependen del estriado lateral y del estriado medial, respectivamente. [ 62 ]

Durante el aprendizaje instrumental, se producen cambios opuestos en la proporción de receptores AMPA a NMDA y ERK fosforilada en las MSN de tipo D1 y D2 que constituyen las vías directa e indirecta , respectivamente. [ 64 ] [ 65 ] Estos cambios en la plasticidad sináptica y el aprendizaje que los acompaña dependen de la activación de los receptores D1 y NMDA estriatales. La cascada intracelular activada por los receptores D1 implica el reclutamiento de la proteína quinasa A y, a través de la fosforilación resultante de DARPP-32 , la inhibición de las fosfatasas que desactivan ERK. Los receptores NMDA activan ERK a través de una vía Ras-Raf-MEK-ERK diferente pero interrelacionada . La activación de ERK mediada por NMDA por sí sola es autolimitada, ya que la activación de NMDA también inhibe la inhibición mediada por PKA de las fosfatasas que desactivan ERK. Sin embargo, cuando las cascadas D1 y NMDA se coactivan, trabajan sinérgicamente, y la activación resultante de ERK regula la plasticidad sináptica en forma de reestructuración de espinas, transporte de receptores AMPA, regulación de CREB y aumento de la excitabilidad celular mediante la inhibición de Kv4.2 . [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

Trastornos

Adicción

La sobreexpresión de ΔFosB (DeltaFosB), un factor de transcripción genética , en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens es el factor común crucial entre prácticamente todas las formas de adicción (es decir, adicciones conductuales y adicciones a las drogas ) que induce comportamientos relacionados con la adicción y plasticidad neuronal . [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] En particular, ΔFosB promueve la autoadministración , la sensibilización a la recompensa y los efectos de sensibilización cruzada a la recompensa entre drogas y comportamientos adictivos específicos. [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 73 ] [ 74 ] Ciertas modificaciones epigenéticas de las colas de las proteínas histonas (es decir, modificaciones de histonas) en regiones específicas del cerebro también se sabe que juegan un papel crucial en la base molecular de las adicciones . [ 72 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]

Las drogas y conductas adictivas son gratificantes y reforzantes (es decir, son adictivas ) debido a sus efectos en la vía de recompensa de la dopamina . [ 14 ] [ 78 ]

El hipotálamo lateral y el haz prosencefálico medial han sido el sitio de recompensa de estimulación cerebral más estudiado, particularmente en estudios de los efectos de las drogas en la recompensa de estimulación cerebral. [ 79 ] El sistema de neurotransmisores que se ha identificado más claramente con las acciones formadoras de hábito de las drogas de abuso es el sistema dopaminérgico mesolímbico, con sus objetivos eferentes en el núcleo accumbens y sus aferencias GABAérgicas locales . Las acciones relevantes para la recompensa de la anfetamina y la cocaína están en las sinapsis dopaminérgicas del núcleo accumbens y quizás la corteza prefrontal medial . Las ratas también aprenden a presionar una palanca para inyecciones de cocaína en la corteza prefrontal medial, que funciona aumentando el recambio de dopamina en el núcleo accumbens. [ 80 ] [ 81 ] La nicotina infundida directamente en el núcleo accumbens también aumenta la liberación local de dopamina, presumiblemente por una acción presináptica en las terminales dopaminérgicas de esta región. Los receptores nicotínicos se localizan en los cuerpos celulares dopaminérgicos y las inyecciones locales de nicotina aumentan el disparo de las células dopaminérgicas que es crítico para la recompensa nicotínica. [ 82 ] [ 83 ] Es probable que algunas drogas adicionales que crean hábito también disminuyan la salida de las neuronas espinosas medianas como consecuencia, a pesar de activar las proyecciones dopaminérgicas. Para los opiáceos, el sitio de umbral más bajo para los efectos de recompensa involucra acciones en las neuronas GABAérgicas en el área tegmental ventral , un sitio secundario de acciones gratificantes de opiáceos en las neuronas de salida espinosas medianas del núcleo accumbens. Por lo tanto, lo siguiente forma el núcleo del circuito de recompensa de drogas caracterizado actualmente; Aferencias GABAérgicas a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (sustrato primario de la recompensa por opiáceos), las propias neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (sustrato primario de la recompensa por estimulantes psicomotores) y eferencias GABAérgicas a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (un sitio secundario de recompensa por opiáceos). [ 79 ]

Motivación

La saliencia motivacional disfuncional aparece en varios síntomas y trastornos psiquiátricos. La anhedonia , tradicionalmente definida como una capacidad reducida para sentir placer, se ha reexaminado como reflejo de una saliencia de incentivo atenuada, ya que la mayoría de las poblaciones anhedónicas exhiben un "gusto" intacto. [ 84 ] [ 85 ] En el otro extremo del espectro, la saliencia de incentivo aumentada que se reduce para estímulos específicos es característica de las adicciones conductuales y a las drogas. En el caso del miedo o la paranoia, la disfunción puede radicar en una saliencia aversiva elevada . [ 86 ] En la literatura moderna, la anhedonia se asocia con las dos formas propuestas de placer, "anticipatorio" y "consumatorio".

Estudios de neuroimagen en diagnósticos asociados con anhedonia han reportado actividad reducida en la OFC y el estriado ventral. [ 87 ] Un metaanálisis reportó que la anhedonia se asoció con una respuesta neuronal reducida a la anticipación de recompensa en el núcleo caudado, putamen, núcleo accumbens y corteza prefrontal medial (mPFC). [ 88 ]

El desarrollo del sistema de recompensa es particularmente importante en los adolescentes, ya que pueden ser propensos a un mayor riesgo de conductas de riesgo, trastornos por consumo de sustancias y desregulación del estado de ánimo. [ 89 ] Debido al papel de la dopamina en el procesamiento de la recompensa, esta puede vincularse con conductas adictivas que pueden surgir en la adolescencia. Se ha observado que las conductas de riesgo y la anticipación de recompensas monetarias aumentan la actividad del estriado ventral, una región clave en el desarrollo de las vías de recompensa. [ 89 ]

Trastornos del estado de ánimo

Ciertos tipos de depresión se asocian con una motivación reducida, evaluada por la disposición a esforzarse por obtener una recompensa. Estas anomalías se han vinculado tentativamente con una actividad reducida en áreas del estriado, y aunque se hipotetiza que las anomalías dopaminérgicas desempeñan un papel, la mayoría de los estudios que investigan la función de la dopamina en la depresión han reportado resultados inconsistentes. [ 90 ] [ 91 ] Aunque los estudios post mortem y de neuroimagen han encontrado anomalías en numerosas regiones del sistema de recompensa, pocos hallazgos se replican de manera consistente. Algunos estudios han reportado una actividad reducida del NAcc, el hipocampo, la corteza prefrontal medial (mPFC) y la corteza orbitofrontal (OFC), así como una actividad elevada de la amígdala basolateral y la corteza cingulada subgenual (sgACC) durante tareas relacionadas con la recompensa o estímulos positivos. Estas anomalías de neuroimagen se complementan con poca investigación post mortem, pero la poca investigación realizada sugiere una reducción de las sinapsis excitatorias en la mPFC. [ 92 ] La actividad reducida en la mPFC durante las tareas relacionadas con la recompensa parece estar localizada en regiones más dorsales (es decir, la corteza cingulada pregenual ), mientras que la sgACC más ventral está hiperactiva en la depresión. [ 93 ]

Los intentos de investigar los circuitos neuronales subyacentes en modelos animales también han arrojado resultados contradictorios. Se utilizan comúnmente dos paradigmas para simular la depresión, la derrota social crónica (DSC) y el estrés crónico leve (ECL), aunque existen muchos más. La DSC produce una preferencia reducida por la sacarosa, interacciones sociales reducidas y una mayor inmovilidad en la prueba de natación forzada. El ECL reduce de manera similar la preferencia por la sacarosa y la desesperación conductual evaluada mediante las pruebas de suspensión de la cola y natación forzada. Los animales susceptibles a la DSC exhiben un aumento de la descarga fásica del VTA, y la inhibición de las proyecciones VTA-NAcc atenúa los déficits conductuales inducidos por la DSC. [ 94 ] Sin embargo, la inhibición de las proyecciones VTA - mPFC exacerba el retraimiento social. Por otro lado, las reducciones asociadas al ECL en la preferencia por la sacarosa y la inmovilidad fueron atenuadas y exacerbadas por la excitación e inhibición del VTA, respectivamente. [ 95 ] [ 96 ] Aunque estas diferencias pueden atribuirse a diferentes protocolos de estimulación o paradigmas de traslación deficientes, los resultados variables también pueden deberse a la funcionalidad heterogénea de las regiones relacionadas con la recompensa. [ 97 ]

La estimulación optogenética de la corteza prefrontal medial (mPFC) en su conjunto produce efectos antidepresivos. Este efecto parece estar localizado en el homólogo roedor de la corteza cingulada anterior pregenual (pgACC), ya que la estimulación del homólogo roedor de la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) (la corteza infralímbica) no produce efectos conductuales. Además, la estimulación cerebral profunda en la corteza infralímbica, que se cree que tiene un efecto inhibitorio, también produce un efecto antidepresivo. Este hallazgo es congruente con la observación de que la inhibición farmacológica de la corteza infralímbica atenúa las conductas depresivas. [ 97 ]

Esquizofrenia

La esquizofrenia se asocia con déficits en la motivación, comúnmente agrupados bajo otros síntomas negativos como la reducción del habla espontánea . La experiencia de "gusto" se reporta frecuentemente como intacta, [ 98 ] tanto conductual como neuralmente, aunque los resultados pueden ser específicos para ciertos estímulos, como las recompensas monetarias. [ 99 ] Además, el aprendizaje implícito y las tareas simples relacionadas con la recompensa también están intactas en la esquizofrenia. [ 100 ] Más bien, los déficits en el sistema de recompensa son evidentes durante tareas relacionadas con la recompensa que son cognitivamente complejas. Estos déficits se asocian tanto con actividad anormal del cuerpo estriado y la corteza orbitofrontal (COF), como con anomalías en regiones asociadas con funciones cognitivas como la corteza prefrontal dorsolateral (CPDL). [ 101 ]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

En las personas con TDAH , aspectos fundamentales del sistema de recompensa están poco activos, lo que dificulta obtener recompensa de las actividades cotidianas. Quienes padecen este trastorno experimentan un aumento de la motivación tras una conducta altamente estimulante que desencadena la liberación de dopamina. Tras este aumento y la recompensa, el retorno a los niveles basales produce una caída inmediata de la motivación. [ 102 ]

Las personas con más conductas asociadas al TDAH muestran respuestas cerebrales más débiles ante la anticipación de la recompensa (no ante su obtención), especialmente en el núcleo accumbens. Si bien se produce un aumento inicial de la motivación y la liberación de dopamina, como se mencionó anteriormente, existe un mayor riesgo de una disminución notable de la motivación.

Se considera que las alteraciones de la función dopaminérgica y serotoninérgica son factores clave en el TDAH. [ 103 ] Estas alteraciones pueden provocar disfunción ejecutiva , como la desregulación del procesamiento de la recompensa y la disfunción motivacional, incluida la anhedonia. [ 104 ]

Historia

Caja de Skinner

La primera pista sobre la existencia de un sistema de recompensa en el cerebro surgió de un descubrimiento accidental realizado por James Olds y Peter Milner en 1954. Descubrieron que las ratas realizaban comportamientos como presionar una palanca para administrar una breve descarga de estimulación eléctrica en puntos específicos de su cerebro. Este fenómeno se denomina autoestimulación intracraneal o recompensa por estimulación cerebral . Normalmente, las ratas presionan una palanca cientos o miles de veces por hora para obtener esta estimulación cerebral, deteniéndose solo cuando se agotan. Al intentar enseñar a las ratas a resolver problemas y recorrer laberintos, la estimulación de ciertas regiones del cerebro donde se localizaba la estimulación parecía proporcionarles placer. Intentaron lo mismo con humanos y los resultados fueron similares. La explicación de por qué los animales realizan un comportamiento que no tiene valor para la supervivencia ni de ellos mismos ni de su especie es que la estimulación cerebral activa el sistema subyacente a la recompensa. [ 105 ]

En un descubrimiento fundamental realizado en 1954, los investigadores James Olds y Peter Milner hallaron que la estimulación eléctrica de bajo voltaje de ciertas regiones del cerebro de la rata actuaba como recompensa al enseñar a los animales a recorrer laberintos y resolver problemas. [ 106 ] [ 107 ] Parecía que la estimulación de esas partes del cerebro les producía placer a los animales, [ 106 ] y en trabajos posteriores los humanos informaron de sensaciones placenteras derivadas de dicha estimulación. Cuando se probó a ratas en cajas de Skinner donde podían estimular el sistema de recompensa presionando una palanca, las ratas la presionaron durante horas. [ 107 ] La investigación de las dos décadas siguientes estableció que la dopamina es una de las principales sustancias químicas que ayudan a la señalización neuronal en estas regiones, y se sugirió que la dopamina era la "sustancia química del placer" del cerebro. [ 108 ]

Más recientemente, en 2018, Ivan De Araujo y sus colegas utilizaron nutrientes dentro del intestino para estimular el sistema de recompensa a través del nervio vago. [ 109 ]

Historia anterior

Ivan Pavlov fue un psicólogo que utilizó el sistema de recompensa para estudiar el condicionamiento clásico a finales del siglo XIX. Pavlov empleó este sistema premiando a los perros con comida después de que oyeran una campana u otro estímulo. De esta manera, los perros asociaban la comida (la recompensa) con la campana (el estímulo). [ 110 ] Casi al mismo tiempo, Edward Thorndike utilizó el sistema de recompensa para estudiar el condicionamiento operante. Comenzó colocando gatos en una caja rompecabezas y poniendo comida fuera de ella para que el gato quisiera escapar. Los gatos se esforzaban por salir de la caja para alcanzar la comida. Aunque los gatos comían la comida después de escapar, Thorndike descubrió que intentaban escapar incluso sin la recompensa de la comida. Thorndike utilizó las recompensas de comida y libertad para estimular el sistema de recompensa de los gatos. De esta forma, Thorndike observó cómo los gatos aprendían a escapar de la caja. [ 111 ]

Otras especies

Los animales aprenden rápidamente a presionar una palanca para recibir una inyección de opiáceos directamente en el tegmento del mesencéfalo o en el núcleo accumbens . Estos mismos animales no se esfuerzan por obtener los opiáceos si las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica están inactivadas. Desde esta perspectiva, los animales, al igual que los humanos, realizan comportamientos que aumentan la liberación de dopamina.

Kent Berridge , investigador en neurociencia afectiva , descubrió que los sabores dulce ( agradable ) y amargo ( desagradable ) producían expresiones orofaciales distintas , y que estas expresiones eran similares en recién nacidos humanos, orangutanes y ratas. Esto demostró que el placer (específicamente, el gusto ) tiene características objetivas y es esencialmente el mismo en diversas especies animales. La mayoría de los estudios neurocientíficos han demostrado que cuanta más dopamina se libera con la recompensa, más efectiva es esta. Esto se conoce como impacto hedónico, que puede modificarse según el esfuerzo realizado para obtener la recompensa y la recompensa misma. Berridge descubrió que bloquear los sistemas dopaminérgicos no parecía alterar la reacción positiva a algo dulce (medida mediante la expresión facial). En otras palabras, el impacto hedónico no variaba según la cantidad de azúcar. Esto refutó la suposición convencional de que la dopamina media el placer. Incluso con alteraciones más intensas de la dopamina, los datos parecían permanecer constantes. [ 112 ] Sin embargo, un estudio clínico de enero de 2019 que evaluó el efecto de un precursor de la dopamina ( levodopa ), un antagonista ( risperidona ) y un placebo en las respuestas de recompensa a la música  , incluyendo el grado de placer experimentado durante los escalofríos musicales , medido por cambios en la actividad electrodérmica y calificaciones subjetivas  , encontró que la manipulación de la neurotransmisión de dopamina regula bidireccionalmente la cognición del placer (específicamente, el impacto hedónico de la música ) en sujetos humanos. [ 113 ] [ 114 ] Esta investigación demostró que el aumento de la neurotransmisión de dopamina actúa como una condición sine qua non para las reacciones hedónicas placenteras a la música en humanos. [ 113 ] [ 114 ]

Berridge desarrolló la hipótesis de la saliencia del incentivo para abordar el aspecto del deseo en las recompensas. Explica el uso compulsivo de drogas por parte de los drogadictos incluso cuando la droga ya no produce euforia, y los antojos que experimentan incluso después de haber superado el síndrome de abstinencia. Algunos adictos responden a ciertos estímulos que implican cambios neuronales causados ​​por las drogas. Esta sensibilización en el cerebro es similar al efecto de la dopamina, ya que se producen reacciones de deseo y placer . Los cerebros y comportamientos humanos y animales experimentan cambios similares en relación con los sistemas de recompensa debido a la prominencia de estos sistemas. [ 112 ]

Véase también

Referencias

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  12. ↑ Taylor SB, Lewis CR, Olive MF (2013). "El neurocircuito de la adicción a psicoestimulantes ilícitos: efectos agudos y crónicos en humanos" . Subst Abuse Rehabil . 4 : 29–43 . doi : 10.2147/SAR.S39684 . PMC 3931688. PMID 24648786. Las regiones de los ganglios basales, que incluyen el estriado dorsal y ventral, los segmentos interno y externo del globo pálido, el núcleo subtalámico y los cuerpos celulares dopaminérgicos en la sustancia negra, están altamente implicadas no solo en el control motor fino sino también en la función de la corteza prefrontal (PFC).43 De estas regiones, el núcleo accumbens (NAc) (descrito anteriormente) y el estriado dorsal (DS) (descrito a continuación) son los que se examinan con mayor frecuencia con respecto a la adicción. Por lo tanto, aquí solo se mencionará una breve descripción del papel modulador de los ganglios basales en los circuitos relevantes para la adicción. La salida general de los ganglios basales se produce predominantemente a través del tálamo, que luego se proyecta de vuelta a la corteza prefrontal (CPF) para formar bucles cortico-estriatales-tálamo-corticales (CSTC). Se propone que tres bucles CSTC modulan la función ejecutiva, la selección de acciones y la inhibición conductual. En el circuito prefrontal dorsolateral, los ganglios basales modulan principalmente la identificación y selección de objetivos, incluidas las recompensas.44 El circuito de la corteza orbitofrontal (COF) modula la toma de decisiones y la impulsividad, y el circuito cingulado anterior modula la evaluación de las consecuencias.44 Estos circuitos son modulados por las entradas dopaminérgicas del área tegmental ventral (ATV) para, en última instancia, guiar las conductas relevantes para la adicción, incluida la persistencia y la reducción del repertorio conductual hacia la búsqueda de drogas y el consumo continuado de drogas a pesar de las consecuencias negativas.43–45  
  13. ↑ Grall-Bronnec M, Sauvaget A (2014). "El uso de estimulación magnética transcraneal repetitiva para modular el deseo y las conductas adictivas: una revisión crítica de la literatura sobre la eficacia, las consideraciones técnicas y metodológicas" . Neurosci . Biobehav. Rev. 47 : 592–613 . doi : 10.1016 /j.neubiorev.2014.10.013 . PMID 25454360. Los estudios han demostrado que los deseos están sustentados por la activación de los circuitos de recompensa y motivación (McBride et al., 2006, Wang et al., 2007, Wing et al., 2012, Goldman et al., 2013, Jansen et al., 2013 y Volkow et al., 2013). Según estos autores, las principales estructuras neuronales implicadas son: el núcleo accumbens, el estriado dorsal, la corteza orbitofrontal, la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la amígdala, el hipocampo y la ínsula. 
  14. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: Fundamentos para la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 365–366 , 376. ISBN   978-0-07-148127-4Los sustratos neuronales que subyacen a la percepción de recompensa y al fenómeno del refuerzo positivo son un conjunto de estructuras interconectadas del prosencéfalo llamadas vías de recompensa cerebrales; estas incluyen el núcleo accumbens (NAc; el componente principal del estriado ventral), el prosencéfalo basal (cuyos componentes se han denominado amígdala extendida, como se analiza más adelante en este capítulo), el hipocampo, el hipotálamo y las regiones frontales de la corteza cerebral. Estas estructuras reciben una rica inervación dopaminérgica del área tegmental ventral (ATV) del mesencéfalo. Las drogas adictivas son gratificantes y reforzantes porque actúan en las vías de recompensa cerebrales para aumentar la liberación de dopamina o los efectos de la dopamina en el NAc o estructuras relacionadas, o porque producen efectos similares a los de la dopamina.  ... Una macroestructura que se postula que integra muchas de las funciones de este circuito es descrita por algunos investigadores como la amígdala extendida. Se dice que la amígdala extendida comprende varias estructuras del prosencéfalo basal que comparten una morfología, características inmunocitoquímicas y conectividad similares, y que son idóneas para mediar en aspectos de la función de recompensa; estas incluyen el núcleo del lecho de la estría terminal, la amígdala medial central, la corteza del NAc y la sustancia innominada sublenticular.
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  71. 1 2 Olsen CM (diciembre de 2011). " Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones no farmacológicas" . Neuropharmacology . 61 (7): 1109– 1122. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704. PMID 21459101 . Estudios de neuroimagen funcional en humanos han demostrado que el juego (Breiter et al, 2001), las compras (Knutson et al, 2007), el orgasmo ( Komisaruk et al, 2004), jugar videojuegos (Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008) y la vista de comida apetitosa (Wang et al, 2004a) activan muchas de las mismas regiones cerebrales (es decir, el sistema mesocorticolímbico y la amígdala extendida) que las drogas de abuso (Volkow et al, 2004). ... La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado de DA en NAc ... Como se describió para la recompensa alimentaria, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en el NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de la conducta sexual repetida (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural de delta FosB o la sobreexpresión viral de delta FosB dentro del NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo de delta FosB en el NAc atenúa esta conducta (Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionada para un entorno asociado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ... En algunas personas, hay una transición de la participación "normal" a la compulsiva en recompensas naturales (como comida o sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no relacionadas con drogas (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). En humanos, el papel de la señalización dopaminérgica en los procesos de sensibilización a los incentivos se ha puesto de relieve recientemente mediante la observación de un síndrome de desregulación dopaminérgica en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento (o una participación compulsiva) inducido por la medicación en recompensas no farmacológicas como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).      Tabla 1: Resumen de la plasticidad observada tras la exposición a fármacos o reforzadores naturales .
  72. 1 2 Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Regulación epigenética en la adicción a las drogas". Ann. Agric. Environ. Med . 19 (3): 491– 496. PMID 23020045 . Por estas razones, ΔFosB se considera un factor de transcripción primario y causal en la creación de nuevas conexiones neuronales en el centro de recompensa, la corteza prefrontal y otras regiones del sistema límbico. Esto se refleja en el nivel aumentado, estable y duradero de sensibilidad a la cocaína y otras drogas, y la tendencia a recaer incluso después de largos períodos de abstinencia. Estas redes recién construidas funcionan de manera muy eficiente a través de nuevas vías tan pronto como se consumen más drogas de abuso ... De esta forma, la inducción de la expresión del gen CDK5 ocurre junto con la supresión del gen G9A que codifica la dimetiltransferasa que actúa sobre la histona H3. Se puede observar un mecanismo de retroalimentación en la regulación de estos dos factores cruciales que determinan la respuesta epigenética adaptativa a la cocaína. Esto depende de que ΔFosB inhiba la expresión del gen G9a, es decir, la síntesis de H3K9me2, que a su vez inhibe los factores de transcripción de ΔFosB. Por esta razón, la hiperexpresión observada de G9a, que asegura altos niveles de la forma dimetilada de la histona H3, elimina los efectos estructurales y de plasticidad neuronal causados ​​por la cocaína mediante esta retroalimentación que bloquea la transcripción de ΔFosB.  
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  99. ↑ Young, Anticevic y Barch 2018 , p. 215a, "Varias revisiones recientes (por ejemplo, Cohen y Minor, 2010) han encontrado que las personas con esquizofrenia muestran respuestas emocionales autoinformadas relativamente intactas a estímulos que provocan afecto, así como otros indicadores de respuesta intacta... Un panorama más mixto surge de los estudios de neuroimagen funcional que examinan las respuestas cerebrales a otros tipos de estímulos placenteros en la esquizofrenia (Paradiso et al., 2003)"
  100. ↑ Young, Anticevic y Barch 2018 , p. 215b: "Resulta sorprendente que los estudios conductuales hayan sugerido que el aprendizaje por refuerzo permanece intacto en la esquizofrenia cuando el aprendizaje es relativamente implícito (aunque, véase Siegert et al., 2008 para evidencia de deterioro en el aprendizaje de tareas de tiempo de reacción serial), pero se ve más afectado cuando se necesitan representaciones explícitas de contingencias estímulo-recompensa (véase Gold et al., 2008). Este patrón ha dado lugar a la teoría de que el sistema de aprendizaje por refuerzo gradual mediado por el cuerpo estriado puede estar intacto en la esquizofrenia, mientras que los sistemas de aprendizaje más rápidos, en línea y mediados por la corteza están deteriorados."
  101. ↑ Young, Anticevic y Barch 2018 , p. 216, "Recientemente hemos demostrado que las personas con esquizofrenia pueden mostrar un mejor desempeño en el control cognitivo cuando la información sobre recompensas se presenta externamente, pero no cuando deben mantenerse internamente (Mann et al., 2013), con cierta evidencia de que las deficiencias en la activación del DLPFC y el cuerpo estriado durante el mantenimiento interno de la información de recompensa están asociadas con las diferencias individuales en la motivación (Chung y Barch, 2016)".
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  112. 1 2 Berridge, Kent C.; Kringelbach, Morten L. (agosto de 2008). " Neurociencia afectiva del placer: recompensa en humanos y animales" . Psicofarmacología . 199 (3): 457– 480. doi : 10.1007/s00213-008-1099-6 . PMC 3004012. PMID 18311558 .  
  113. 1 2 Ferreri L, Mas-Herrero E, Zatorre RJ, Ripollés P, Gomez-Andres A, Alicart H, Olivé G, Marco-Pallarés J, Antonijoan RM, Valle M, Riba J, Rodriguez-Fornells A (enero de 2019). "La dopamina modula las experiencias de recompensa provocadas por la música" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (9): 3793– 3798. Código bibliográfico : 2019PNAS..116.3793F . doi : 10.1073/pnas.1811878116 . PMC 6397525 . PMID 30670642 . Escuchar música placentera suele ir acompañada de reacciones corporales medibles, como escalofríos o piel de gallina, comúnmente llamados «escalofríos» o «frissons». ... En general, nuestros resultados revelaron claramente que las intervenciones farmacológicas modularon bidireccionalmente las respuestas de recompensa provocadas por la música. En particular, encontramos que la risperidona afectó la capacidad de los participantes para experimentar placer musical, mientras que la levodopa lo potenció. ... Aquí, en contraste, al estudiar las respuestas a recompensas abstractas en sujetos humanos, mostramos que la manipulación de la transmisión dopaminérgica afecta tanto al placer (es decir, la cantidad de tiempo que informan escalofríos y excitación emocional medida por EDA) como a los componentes motivacionales de la recompensa musical (dinero dispuesto a gastar). Estos hallazgos sugieren que la señalización dopaminérgica es una condición sine qua non no solo para las respuestas motivacionales, como se ha demostrado con las recompensas primarias y secundarias, sino también para las reacciones hedónicas a la música. Este resultado respalda hallazgos recientes que demuestran que la dopamina también media la sensación de placer percibida que se obtiene con otros tipos de recompensas abstractas y cuestiona hallazgos previos en modelos animales sobre recompensas primarias, como la comida.    
  114. 1 2 Goupil L, Aucouturier JJ (febrero de 2019). "Placer musical y emociones musicales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (9): 3364– 3366. Bibcode : 2019PNAS..116.3364G . doi : 10.1073/pnas.1900369116 . PMC 6397567. PMID 30770455. En un estudio farmacológico publicado en PNAS, Ferreri et al . (1) presentan evidencia de que mejorar o inhibir la señalización de dopamina usando levodopa o risperidona modula el placer experimentado al escuchar música. ... En un último intento por establecer no solo la correlación sino también la implicación causal de la dopamina en el placer musical, los autores recurrieron a la manipulación directa de la señalización dopaminérgica en el cuerpo estriado, primero aplicando estimulación magnética transcraneal excitatoria e inhibitoria sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda de sus participantes, una región conocida por modular la función del cuerpo estriado (5), y finalmente, en el presente estudio, administrando agentes farmacéuticos capaces de alterar la disponibilidad sináptica de la dopamina (1), ambos influyeron en el placer percibido, las medidas fisiológicas de excitación y el valor monetario asignado a la música en la dirección prevista. ... Si bien la cuestión de la expresión musical de la emoción tiene una larga historia de investigación, incluso en PNAS (6), y la línea de investigación psicofisiológica de la década de 1990 ya había establecido que el placer musical podía activar el sistema nervioso autónomo (7), la demostración de los autores sobre la implicación del sistema de recompensa en las emociones musicales se tomó como prueba inaugural de que estas eran emociones verídicas cuyo estudio tiene plena legitimidad para informar la neurobiología de nuestras funciones cognitivas, sociales y afectivas cotidianas (8). Casualmente, esta línea de trabajo, que culmina en el artículo de Ferreri et al. (1), probablemente ha hecho más para atraer financiación para la investigación en el campo de las ciencias musicales que cualquier otra en esta comunidad. La evidencia de Ferreri et al. (1) proporciona el apoyo más reciente a un modelo neurobiológico convincente en el que el placer musical surge de la interacción de antiguos sistemas de recompensa/valoración (estriatal-límbico-paralímbico) con sistemas de percepción/predicción filogenéticamente más avanzados (temporofrontal).    
  • Young, Jared W.; Anticevic, Alan; Barch, Deanna M. (2018). «Neurociencia cognitiva y motivacional de los trastornos psicóticos». En Charney, Dennis S.; Sklar, Pamela; Buxbaum, Joseph D.; Nestler, Eric J. (eds.). Neurobiología de la enfermedad mental de Charney y Nestler (5.ª  ed.). Nueva York: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-068142-5.
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