Fibrosis quística

La enfermedad pulmonar resulta de la obstrucción de las vías respiratorias debido a la acumulación de moco, la disminución de la depuración mucociliar y la inflamación resultante . ^{[ 25 ] [ 26 ]} En etapas posteriores, los cambios en la arquitectura del pulmón, como la patología en las vías respiratorias principales ( bronquiectasias ), exacerban aún más las dificultades para respirar. Otros signos incluyen presión arterial alta en el pulmón ( hipertensión pulmonar ), insuficiencia cardíaca , dificultades para obtener suficiente oxígeno en el cuerpo ( hipoxia ) e insuficiencia respiratoria que requiere soporte con mascarillas de respiración, como máquinas de presión positiva binivel en las vías respiratorias o ventiladores . ^{[ 27 ]} Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa son los tres organismos más comunes que causan infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística. ^{[ 26 ] : 1254} Además, puede ocurrir una infección oportunista debido al complejo Burkholderia cepacia , especialmente a través de la transmisión de paciente a paciente. ^{[ 28 ]}

Además de las infecciones bacterianas típicas, las personas con fibrosis quística suelen desarrollar otros tipos de enfermedades pulmonares. Entre ellas se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica , en la que la respuesta del organismo al hongo común Aspergillus fumigatus provoca un empeoramiento de los problemas respiratorios. Otra es la infección por el complejo Mycobacterium avium , un grupo de bacterias relacionadas con la tuberculosis , que puede causar daño pulmonar y no responde a los antibióticos comunes. ^{[ 29 ]}

El moco en los senos paranasales es igualmente espeso y también puede causar obstrucción de los conductos sinusales, lo que lleva a una infección. Esto puede causar dolor facial, fiebre, secreción nasal y dolores de cabeza . Las personas con fibrosis quística pueden desarrollar un crecimiento excesivo del tejido nasal ( pólipos nasales ) debido a la inflamación por infecciones sinusales crónicas. ^{[ 30 ]} Los pólipos sinonasales recurrentes pueden ocurrir en el 10% al 25% de los pacientes con fibrosis quística. ^{[ 26 ] : 1254} Estos pólipos pueden obstruir los conductos nasales y aumentar las dificultades respiratorias. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Las complicaciones cardiorrespiratorias son las causas de muerte más comunes (alrededor del 80%) en pacientes en la mayoría de los centros de fibrosis quística en los Estados Unidos. ^{[ 26 ] : 1254}

Los problemas digestivos también son frecuentes en personas con fibrosis quística (FQ). Aproximadamente entre el 15 % y el 20 % de los recién nacidos diagnosticados con FQ experimentan obstrucción intestinal ( íleo meconial ), y pueden surgir otros problemas digestivos debido a la acumulación de moco en el páncreas. ^{[ 33 ]} En consecuencia, se produce una alteración en la producción de insulina, lo que conduce a la diabetes mellitus relacionada con la fibrosis quística. Además, la alteración del transporte de enzimas desde el páncreas hasta los intestinos produce problemas digestivos como diarrea recurrente o pérdida de peso. ^{[ 34 ]}

En la fibrosis quística, la secreción de cloruro se ve afectada por la mutación del gen CFTR . Esto altera el equilibrio iónico, provoca una secreción deficiente de bicarbonato y modifica el pH. Las enzimas pancreáticas, que actúan en un rango de pH específico, no pueden funcionar, ya que el quimo no se neutraliza con iones bicarbonato. Esto provoca una alteración en el proceso digestivo. ^{[ 35 ]}

La mucosidad espesa que se observa en los pulmones tiene su contraparte en las secreciones espesas del páncreas , órgano responsable de producir los jugos digestivos que ayudan a descomponer los alimentos. Estas secreciones bloquean el paso exocrino de las enzimas digestivas al duodeno y provocan un daño irreversible al páncreas, a menudo con inflamación dolorosa ( pancreatitis ). ^{[ 36 ]} En los casos más avanzados, que suelen observarse en niños mayores o adolescentes, los conductos pancreáticos se obstruyen por completo. ^{[ 26 ]} Esto causa atrofia de las glándulas exocrinas y fibrosis progresiva. ^{[ 26 ]}

Además, la protrusión de las membranas rectales internas ( prolapso rectal ) es más común, presentándose en hasta el 10% de los niños con FQ, ^{[ 26 ]} y es causada por el aumento del volumen fecal, la desnutrición y el aumento de la presión intraabdominal debido a la tos. ^{[ 37 ]}

^{Las personas con fibrosis} quística también tienen dificultades para absorber las vitaminas liposolubles A , D , E y K. ^{[ 38} ]

Además de los problemas pancreáticos, las personas con FQ experimentan más acidez estomacal , ^{[ 38 ]} obstrucción intestinal por intususcepción y estreñimiento . ^{[ 39 ]} Las personas mayores con FQ pueden desarrollar síndrome de obstrucción intestinal distal , que ocurre cuando las heces se espesan con moco ( inspistadas ) y pueden causar hinchazón, dolor y obstrucción intestinal incompleta o completa. ^{[ 40 ] [ 38 ]}

La insuficiencia pancreática exocrina ocurre en la mayoría (85-90%) de los pacientes con FQ. ^{[ 26 ] : 1253} Se asocia principalmente con mutaciones CFTR "graves", donde ambos alelos son completamente no funcionales (p. ej. ΔF508 ). ^{[ 26 ] : 1253} Ocurre en el 10-15% de los pacientes con una mutación CFTR "grave" y una "leve" donde todavía hay poca actividad CFTR, o donde existen dos mutaciones CFTR "leves". ^{[ 26 ] : 1253} En estos casos más leves, todavía hay una función pancreática exocrina suficiente por lo que no se requiere suplementación enzimática. ^{[ 26 ] : 1253} Por lo general, no ocurren otras complicaciones gastrointestinales en fenotipos con páncreas suficiente, y en general, estos individuos suelen tener un excelente crecimiento y desarrollo. ^{[ 26 ] : 1254} A pesar de esto, la pancreatitis crónica idiopática puede ocurrir en un subconjunto de individuos con fibrosis quística que tienen un páncreas funcional, y se asocia con dolor abdominal recurrente y complicaciones potencialmente mortales. ^{[ 26 ]}

Las enfermedades hepáticas son otra complicación común en pacientes con fibrosis quística. La prevalencia en los estudios osciló entre el 18 % a los dos años y el 41 % a los doce años, sin un aumento significativo posteriormente. ^{[ 41 ]} Otro estudio halló que los varones con fibrosis quística son más propensos a padecer enfermedades hepáticas que las mujeres, y que aquellos con íleo meconial tienen un mayor riesgo de desarrollarlas. ^{[ 42 ]}

Las secreciones espesas también pueden causar problemas hepáticos en pacientes con FQ. La bilis secretada por el hígado para ayudar en la digestión puede bloquear los conductos biliares , lo que provoca daño hepático. La digestión o absorción deficiente de lípidos puede producir esteatorrea . Con el tiempo, esto puede provocar cicatrices y nodularidad ( cirrosis ). El hígado no elimina las toxinas de la sangre y no produce proteínas importantes, como las responsables de la coagulación sanguínea . ^{[ 43 ] [ 44 ]} La enfermedad hepática es la tercera causa de muerte más común asociada con la FQ. ^{[ 26 ]}

Alrededor del 5-7% de las personas experimentan daño hepático lo suficientemente grave como para causar síntomas: típicamente cálculos biliares que causan cólico biliar . ^{[ 21 ] : Vías biliares}

El páncreas contiene los islotes de Langerhans , responsables de la producción de insulina , una hormona que ayuda a regular la glucosa en sangre . El daño al páncreas puede provocar la pérdida de las células de los islotes, lo que da lugar a un tipo de diabetes exclusivo de quienes padecen esta enfermedad. ^{[ 45 ]} Esta diabetes relacionada con la fibrosis quística comparte características de la diabetes tipo 1 y tipo 2 , y es una de las principales complicaciones no pulmonares de la FQ. ^{[ 46 ]}

La vitamina D interviene en la regulación del calcio y el fosfato . La absorción deficiente de vitamina D en la dieta debido a la malabsorción puede provocar osteoporosis, una enfermedad ósea en la que los huesos debilitados son más propensos a las fracturas . ^{[ 47 ]}

La infertilidad afecta tanto a hombres como a mujeres. Al menos el 97% de los hombres con fibrosis quística son infértiles, pero no estériles, y pueden tener hijos mediante técnicas de reproducción asistida. ^{[ 48 ]} La principal causa de infertilidad en hombres con fibrosis quística es la ausencia congénita del conducto deferente (que normalmente conecta los testículos con los conductos eyaculadores del pene ), pero potencialmente también por otros mecanismos que causan ausencia de espermatozoides , espermatozoides con forma anormal y pocos espermatozoides con poca motilidad . ^{[ 49 ]} Muchos hombres a los que se les diagnostica ausencia congénita del conducto deferente durante la evaluación de la infertilidad tienen una forma leve de FQ, previamente no diagnosticada. ^{[ 50 ]} Si bien las mujeres con FQ son generalmente fértiles, alrededor del 20% de las mujeres con FQ tienen dificultades de fertilidad debido al engrosamiento del moco cervical o la desnutrición. En casos graves, la desnutrición altera la ovulación y causa ausencia de menstruación . ^{[ 51 ]}

Hasta uno de cada 25 individuos de ascendencia nordeuropea se considera portador genético . ^{[ 58 ]} La enfermedad aparece solo cuando dos de estos portadores tienen hijos, ya que cada embarazo entre ellos tiene un 25 % de probabilidad de producir un hijo con la enfermedad. Aunque solo alrededor de uno de cada 3000 recién nacidos de la ascendencia afectada tiene FQ, desde el descubrimiento del gen CFTR en 1989, se han identificado más de 2000 variantes, pero solo unas 700 de ellas se han reconocido como responsables de causar FQ. ^{[ 59 ]} Las pruebas actuales buscan las mutaciones más comunes. ^{[ 58 ]}

Los alelos mutantes detectados por la prueba varían según el grupo étnico de la persona o la presencia de fibrosis quística (FQ) en la familia. Más de 10 millones de estadounidenses, incluyendo uno de cada 25 estadounidenses blancos, son portadores de un alelo mutante del gen de la FQ. La FQ está presente en otras razas , aunque no con tanta frecuencia como en las personas blancas. Aproximadamente uno de cada 46 hispanoamericanos, uno de cada 65 afroamericanos y uno de cada 90 asiático-americanos son portadores de una mutación del gen de la FQ. ^{[ 58 ]}

Los pulmones de las personas con fibrosis quística son colonizados e infectados por bacterias desde una edad temprana. Estas bacterias, que a menudo se propagan entre las personas con FQ, proliferan en el moco alterado que se acumula en las vías respiratorias pequeñas de los pulmones. Este moco da lugar a la formación de microambientes bacterianos conocidos como biopelículas , que son difíciles de penetrar para las células inmunitarias y los antibióticos. Las secreciones viscosas y las infecciones respiratorias persistentes dañan repetidamente los pulmones al remodelar gradualmente las vías respiratorias, lo que dificulta aún más la erradicación de la infección. ^{[ 75 ]} La historia natural de las infecciones pulmonares y la remodelación de las vías respiratorias en la FQ se comprende poco, debido en gran medida a la inmensa heterogeneidad espacial y temporal tanto dentro como entre los microbiomas de los pacientes con FQ. ^{[ 76 ]}

Con el tiempo, los tipos de bacterias y sus características cambian en las personas con FQ. En la etapa inicial, bacterias comunes como S.  aureus y H.  influenzae colonizan e infectan los pulmones. ^{[ 26 ]} Eventualmente, Pseudomonas aeruginosa (y a veces Burkholderia cepacia ) predomina. A los 18 años de edad, el 80% de los pacientes con FQ clásica albergan P.  aeruginosa , y el 3,5% albergan B.  cepacia . ^{[ 26 ]} Una vez dentro de los pulmones, estas bacterias se adaptan al ambiente y desarrollan resistencia a los antibióticos de uso común. Pseudomonas puede desarrollar características especiales que permiten la formación de grandes colonias, conocidas como Pseudomonas "mucoide" , que rara vez se observan en personas que no tienen FQ. ^{[ 75 ]} La evidencia científica sugiere que la vía de la interleucina 17 juega un papel clave en la resistencia y modulación de la respuesta inflamatoria durante la infección por P.  aeruginosa en la FQ. ^{[ 77 ]} En particular, la inmunidad mediada por interleucina 17 desempeña una actividad de doble filo durante la infección crónica de las vías respiratorias; por un lado, contribuye al control de la carga de P.  aeruginosa , mientras que por otro, propaga la neutrofilia pulmonar exacerbada y la remodelación tisular. ^{[ 77 ]}

La infección puede propagarse por transmisión entre diferentes personas con FQ. ^{[ 78 ]} En el pasado, las personas con FQ a menudo participaban en "campamentos de FQ" de verano y otras reuniones recreativas. ^{[ 79 ] [ 80 ]} Los hospitales agrupaban a los pacientes con FQ en áreas comunes y el equipo de rutina (como los nebulizadores ) ^{[ 81 ]} no se esterilizaba entre pacientes individuales. ^{[ 82 ]} Esto llevó a la transmisión de cepas bacterianas más peligrosas entre grupos de pacientes. Como resultado, las personas con FQ ahora se aíslan de forma rutinaria entre sí en el entorno sanitario, y se recomienda a los profesionales sanitarios que usen batas y guantes al examinar a los pacientes con FQ para limitar la propagación de cepas bacterianas virulentas. ^{[ 83 ]}

Los pacientes con FQ también pueden tener sus vías respiratorias colonizadas crónicamente por hongos filamentosos (como Aspergillus fumigatus , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) y/o levaduras (como Candida albicans ); otros hongos filamentosos aislados con menos frecuencia incluyen Aspergillus flavus y Aspergillus nidulans (que aparecen transitoriamente en las secreciones respiratorias de la FQ) y Exophiala dermatitidis y Scedosporium prolificans (colonizadores crónicos de las vías respiratorias); algunos hongos filamentosos como Penicillium emersonii y Acrophialophora fusispora se encuentran en pacientes casi exclusivamente en el contexto de la FQ. ^{[ 84 ]} El aclaramiento mucociliar defectuoso que caracteriza a la FQ está asociado con trastornos inmunológicos locales. Además, la terapia prolongada con antibióticos y tratamientos con corticosteroides también puede facilitar el crecimiento de hongos. Aunque la relevancia clínica de la colonización fúngica de las vías respiratorias sigue siendo objeto de debate, los hongos filamentosos pueden contribuir a la respuesta inflamatoria local y, por lo tanto, al deterioro progresivo de la función pulmonar, como suele ocurrir con la aspergilosis broncopulmonar alérgica  , la enfermedad fúngica más común en el contexto de la fibrosis quística, que implica una respuesta inmunitaria mediada por Th2 a las especies de Aspergillus . ^{[ 84 ] [ 85 ]}

Las mujeres embarazadas o las parejas que planean un embarazo pueden hacerse la prueba de las mutaciones del gen CFTR para determinar el riesgo de que su hijo nazca con fibrosis quística (FQ). Generalmente, la prueba se realiza primero a uno o ambos padres y, si el riesgo de FQ es alto, se realiza al feto. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedar embarazadas se hagan la prueba para saber si son portadoras. ^{[ 95 ]}

Debido a que el desarrollo de la fibrosis quística (FQ) en el feto requiere que cada progenitor transmita una copia mutada del gen CFTR y a que las pruebas de FQ son costosas, a menudo se realizan inicialmente a uno de los progenitores. Si las pruebas muestran que el progenitor es portador de una mutación del gen CFTR , se realizan pruebas al otro progenitor para calcular el riesgo de que sus hijos desarrollen FQ. La FQ puede ser consecuencia de más de mil mutaciones diferentes. ^{[ 55 ]} A partir de 2016Por lo general, solo se analizan las mutaciones más comunes, como la ΔF508. ^{[ 55 ]} La mayoría de las pruebas disponibles comercialmente buscan 32 o menos mutaciones diferentes. Si una familia tiene una mutación poco común conocida, se puede realizar una prueba de detección específica para esa mutación. Dado que no todas las mutaciones conocidas se detectan en las pruebas actuales, un resultado negativo no garantiza que un niño no vaya a tener fibrosis quística. ^{[ 96 ]}

Durante el embarazo, se pueden realizar pruebas en la placenta ( biopsia de vellosidades coriónicas ) o en el líquido amniótico ( amniocentesis ). Sin embargo, la biopsia de vellosidades coriónicas tiene un riesgo de muerte fetal de uno en 100 y la amniocentesis de uno en 200; ^{[ 97 ]} un estudio reciente ha indicado que este riesgo podría ser mucho menor, alrededor de uno en 1600. ^{[ 98 ]}

Desde el punto de vista económico, para las parejas portadoras de fibrosis quística, al comparar el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) con la concepción natural (CN) seguida de pruebas prenatales y aborto de los embarazos afectados, el DGP proporciona beneficios económicos netos hasta una edad materna de alrededor de 40 años, después de la cual la CN, las pruebas prenatales y el aborto tienen un mayor beneficio económico. ^{[ 99 ]}

Muchas personas con fibrosis quística toman uno o más antibióticos de forma continua, incluso cuando están sanas, para suprimir profilácticamente las infecciones. La elección de antibióticos para la fibrosis quística depende de las bacterias específicas que causan la infección, así como de la edad, el peso y otras afecciones médicas del paciente. Los antibióticos son necesarios siempre que se sospeche neumonía o se observe una disminución notable de la función pulmonar, y generalmente se eligen en función de los resultados de un análisis de esputo y la respuesta previa de la persona. Esta terapia prolongada a menudo requiere hospitalización e inserción de una vía intravenosa más permanente , como un catéter central de inserción periférica o Port-a-Cath . La terapia inhalada con antibióticos como tobramicina , colistina y aztreonam se administra a menudo durante meses para mejorar la función pulmonar al impedir el crecimiento de bacterias colonizadoras. ^{[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]} La terapia con antibióticos inhalados ayuda a la función pulmonar combatiendo la infección, pero también tiene inconvenientes importantes como el desarrollo de resistencia a los antibióticos, tinnitus y cambios en la voz. ^{[ 111 ]} La levofloxacina inhalada puede utilizarse para tratar la infección por Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística. ^{[ 112 ]}

Los antibióticos orales, como la ciprofloxacina o la azitromicina, se administran para prevenir infecciones o controlar infecciones ya existentes. ^{[ 113 ]} Los antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, la tobramicina) utilizados pueden causar pérdida de audición , daño al sistema del equilibrio en el oído interno o insuficiencia renal con el uso prolongado. ^{[ 114 ]} Para prevenir estos efectos secundarios , se mide de forma rutinaria la cantidad de antibióticos en la sangre y se ajusta según sea necesario. ^{[ 115 ]}

Actualmente, no existe evidencia confiable de ensayos clínicos que demuestre la efectividad de los antibióticos para las exacerbaciones pulmonares en personas con fibrosis quística y complejo Burkholderia cepacia ^{[ 116 ]} o para el uso de antibióticos para tratar micobacterias no tuberculosas en personas con FQ . ^{[ 117 ]}

Los moduladores de CFTR son medicamentos orales que actúan sobre los defectos de la proteína CFTR, en lugar de solo tratar los síntomas secundarios de la fibrosis quística. ^{[ 86 ]} La elegibilidad para la terapia con moduladores de CFTR depende del genotipo CFTR de cada persona, ya que cada modulador es eficaz únicamente para variantes específicas de CFTR. ^{[ 86 ]} A partir de 2024, aproximadamente el 90 % de los pacientes presenta variantes que responden a un modulador de CFTR disponible. ^{[ 86 ]}

Ivacaftor es un modulador aprobado por primera vez en 2012 para el tratamiento de la FQ debido a varias mutaciones específicas que responden a la mejora de la proteína CFTR inducida por ivacaftor. ^{[ 122 ] [ 123 ]} Es un potenciador de CFTR, lo que significa que mejora la función de la proteína CFTR presente en la superficie celular. Ivacaftor se dirige a la variante patogénica G551D (presente en aproximadamente el 5% de los pacientes con FQ) ^{[ 86 ]} y mejora la función pulmonar en alrededor del 10%. ^{[ 122 ]} El primer año que estuvo en el mercado, el precio de lista era de más de $300,000 por año en los Estados Unidos. ^{[ 122 ]} En julio de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó lumacaftor/ivacaftor . ^{[ 124 ]} Mientras que ivacaftor es un potenciador de CFTR, lumacaftor es un corrector de CFTR, que mejora el procesamiento y el transporte de la proteína CFTR mal plegada a la superficie celular. En 2018, la FDA aprobó el fármaco combinado ivacaftor/tezacaftor ; el fabricante anunció un precio de lista de 292 000 dólares al año. ^{[ 125 ]} Tezacaftor ayuda a mover la proteína CFTR a la posición correcta en la superficie celular y está diseñado para tratar a personas con la mutación F508del (presente en aproximadamente el 90 % de los pacientes con fibrosis quística). ^{[ 126 ] [ 127 ]}

En 2019, el fármaco combinado elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor , comercializado como Trikafta, ^{[ 128 ]} fue aprobado para pacientes con FQ mayores de 12 años en Estados Unidos, ^{[ 129 ] [ 130 ]} y su aprobación se extendió a niños de 6 años o más en 2021. ^{[ 131 ]} En Europa, este fármaco fue aprobado en 2020 y comercializado como Kaftrio. ^{[ 132 ]} Se utiliza en personas que tienen al menos una mutación F508del. ^{[ 133 ]} Según la Fundación de Fibrosis Quística , "este medicamento representa el mayor avance terapéutico en la historia de la FQ, ya que ofrece un tratamiento para la causa subyacente de la enfermedad que podría eventualmente brindar terapia moduladora al 90 por ciento de las personas con FQ". ^{[ 128 ]} En un ensayo clínico, los participantes que recibieron el fármaco combinado experimentaron una disminución posterior del 63 % en las exacerbaciones pulmonares y una  disminución de 41,8 mmol/L en la concentración de cloruro en el sudor. ^{[ 134 ]} Otros estudios han encontrado mejoras sustanciales en la función pulmonar, aumento de peso y reducciones en los síntomas respiratorios como la tos y la producción de esputo. ^{[ 127 ] El tratamiento también se ha asociado con una reducción del absentismo escolar o laboral ,} así como con menos hospitalizaciones. [ ¹²⁷ ] Al mitigar un repertorio de síntomas asociados con la FQ, el fármaco combinado mejora significativamente las métricas de calidad de vida. ^{[ 134 ] [ 128 ]} También se sabe que el fármaco combinado interactúa con inductores del CYP3A, ^{[ 135 ]} como la carbamazepina utilizada en el tratamiento del trastorno bipolar, lo que provoca que elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor circulen en el cuerpo en concentraciones reducidas. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante. ^{[ 136 ]}

El fármaco combinado vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor (Alyftrek) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2024. ^{[ 137 ]}

Se ha informado que el precio de lista de los moduladores de CFTR supera los 270 000-310 000 dólares anuales en Estados Unidos; sin embargo, los gastos de bolsillo de los pacientes y los costos netos pagados por las aseguradoras y los sistemas de salud varían según la cobertura del seguro, los programas de asistencia financiera y los acuerdos de reembolso negociados. ^{[ 127 ]}

Entre los medicamentos en aerosol que ayudan a fluidificar las secreciones se incluyen la dornasa alfa y la solución salina hipertónica . ^{[ 138 ]} La dornasa alfa es una desoxirribonucleasa humana recombinante que degrada el ADN del esputo, disminuyendo así su viscosidad. ^{[ 139 ]} La dornasa alfa puede mejorar la función pulmonar; sin embargo, no hay evidencia sólida de que sea mejor que otras terapias hiperosmolares. ^{[ 140 ]} Se cree que la solución salina hipertónica (7%) inhalada atrae agua a las vías respiratorias, rehidratando el moco y mejorando su eliminación. ^{[ 86 ]}

El denufosol , un fármaco en fase de investigación, abre un canal de cloruro alternativo, lo que ayuda a licuar la mucosidad. ^{[ 141 ]} No está claro si los corticosteroides inhalados son útiles, pero suspender la terapia con corticosteroides inhalados es seguro. ^{[ 142 ]} Existe evidencia débil de que el tratamiento con corticosteroides pueda causar daño al interferir con el crecimiento. ^{[ 142 ]} La vacunación neumocócica no se ha estudiado hasta 2014.. ^{[ 143 ]} A partir de 2014No hay evidencia clara de ensayos controlados aleatorios de que la vacuna contra la influenza sea beneficiosa para las personas con fibrosis quística. ^{[ 144 ]} Se ha utilizado ácido ursodesoxicólico , una sal biliar ; sin embargo, un estudio de 2021 cuyo objetivo era evaluar si la incidencia de enfermedad hepática grave difería entre los centros de fibrosis quística que prescribían o no prescribían UDCA de forma rutinaria no encontró reducción en la hipertensión portal. ^{[ 145 ]}

No se sabe con certeza si la suplementación con vitamina A o betacaroteno tiene algún efecto sobre los problemas oculares y cutáneos causados ​​por la deficiencia de vitamina A. ^{[ 146 ]}

No hay evidencia sólida de que las personas con fibrosis quística puedan prevenir la osteoporosis aumentando su ingesta de vitamina D. ^{[ 147 ]}

Para las personas con deficiencia de vitamina E y fibrosis quística, hay evidencia de que la suplementación con vitamina E puede mejorar los niveles de vitamina E, aunque todavía no está claro qué efecto tiene la suplementación sobre los trastornos específicos de la deficiencia de vitamina E o sobre la función pulmonar. ^{[ 148 ]}

A fecha de 2020, no existe evidencia sólida sobre los efectos de la suplementación con vitamina K en personas con fibrosis quística. ^{[ 149 ]}

Diversos estudios han examinado los efectos de la suplementación con ácidos grasos omega-3 en personas con fibrosis quística, pero la evidencia es incierta en cuanto a si tiene algún beneficio o efectos adversos. ^{[ 150 ]}

Se utilizan diversas técnicas para desalojar el esputo y favorecer su expectoración. Una técnica eficaz para la limpieza de las vías respiratorias a corto plazo es la fisioterapia torácica, en la que un terapeuta respiratorio percute el tórax del paciente manualmente varias veces al día para aflojar las secreciones. Este "efecto percusivo" también puede administrarse mediante dispositivos específicos que utilizan oscilación de la pared torácica o ventilación percusiva intrapulmonar . Otros métodos, como la ventilación con coraza bifásica y el modo de limpieza asociado disponible en dichos dispositivos, integran una fase de asistencia a la tos, así como una fase de vibración para desalojar las secreciones. Estos dispositivos son portátiles y están adaptados para uso doméstico. ^{[ 14 ]}

Otra técnica es la presión espiratoria positiva, una técnica de limpieza de las vías respiratorias que consiste en proporcionar contrapresión a las vías respiratorias durante la espiración. Este efecto se logra mediante dispositivos que consisten en una mascarilla o una boquilla en la que la resistencia se aplica solo durante la fase de espiración. ^{[ 151 ]} Los principios de funcionamiento de esta técnica parecen ser el aumento de la presión del gas detrás del moco a través de la ventilación colateral junto con un aumento temporal de la capacidad residual funcional que previene el colapso prematuro de las vías respiratorias pequeñas durante la exhalación. ^{[ 152 ] [ 153 ]}

A medida que la enfermedad pulmonar empeora, puede ser necesario el soporte respiratorio mecánico. Las personas con fibrosis quística pueden necesitar usar mascarillas especiales por la noche para ayudar a impulsar el aire hacia sus pulmones. Estas máquinas, conocidas como ventiladores de presión positiva binivel en las vías respiratorias (BiPAP), ayudan a prevenir los bajos niveles de oxígeno en sangre durante el sueño. Los ventiladores no invasivos pueden usarse durante la fisioterapia para mejorar la eliminación de esputo. ^{[ 154 ]}Se desconoce si este tipo de terapia tiene un impacto en las exacerbaciones pulmonares o la progresión de la enfermedad. ^{[ 154 ]} Se desconoce qué papel tiene la terapia de ventilación no invasiva en la mejora de la capacidad de ejercicio en personas con fibrosis quística. ^{[ 154 ]} Sin embargo, los autores señalaron que "la ventilación no invasiva puede ser un complemento útil para otras técnicas de limpieza de las vías respiratorias, particularmente en personas con fibrosis quística que tienen dificultad para expectorar esputo". ^{[ 154 ]} Durante una enfermedad grave, se puede colocar un tubo en la garganta (un procedimiento conocido como traqueostomía ) para permitir la respiración asistida por un ventilador. ^{[ 155 ] [ 156 ]}

En el caso de los niños, los estudios preliminares muestran que la terapia de masaje puede ayudar a mejorar la calidad de vida de las personas y sus familias. ^{[ 157 ]}

Algunas infecciones pulmonares requieren la extirpación quirúrgica de la parte infectada del pulmón. Si esto es necesario en varias ocasiones, la función pulmonar se reduce gravemente. ^{[ 158 ]} No está claro cuáles son las opciones de tratamiento más eficaces para las personas con fibrosis quística que presentan neumotórax espontáneo o recurrente . ^{[ 159 ]}

El trasplante de pulmón puede ser necesario para las personas con fibrosis quística (FQ) a medida que disminuyen la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio . Si bien el trasplante de un solo pulmón es posible en otras enfermedades, las personas con FQ deben someterse a un trasplante de ambos pulmones, ya que el pulmón restante podría contener bacterias que podrían infectar el pulmón trasplantado. Se puede realizar un trasplante de páncreas o de hígado al mismo tiempo para aliviar la enfermedad hepática y/o la diabetes. ^{[ 160 ]} El trasplante de pulmón se considera cuando la función pulmonar disminuye hasta el punto en que se requiere asistencia de dispositivos mecánicos o la supervivencia está en peligro. ^{[ 161 ]} Según el Manual Merck , "el trasplante bilateral de pulmón para la enfermedad pulmonar grave se está volviendo más rutinario y exitoso gracias a la experiencia y las técnicas mejoradas. Entre los adultos con FQ, la supervivencia media después del trasplante es de aproximadamente 9 años". ^{[ 162 ]}

Los problemas del sistema gastrointestinal, incluyendo el estreñimiento y la obstrucción del tracto gastrointestinal, como el síndrome de obstrucción intestinal distal, son complicaciones frecuentes en personas con fibrosis quística. ^{[ 40 ]} El tratamiento de los problemas gastrointestinales es necesario para prevenir una obstrucción completa, reducir otros síntomas de la FQ y mejorar la calidad de vida. ^{[ 40 ]} Si bien a menudo se sugieren ablandadores de heces, laxantes y procinéticos (tratamientos centrados en el tracto gastrointestinal), no existe un consenso claro entre los expertos sobre cuál es el mejor enfoque y el que conlleva menos riesgos. ^{[ 40 ]} También se sugieren a veces mucolíticos o tratamientos sistémicos dirigidos a la CFTR disfuncional para mejorar los síntomas. ^{[ 163 ]} La evidencia que respalda estas recomendaciones es muy débil y se necesita más investigación para comprender cómo prevenir y tratar los problemas gastrointestinales en personas con FQ. ^{[ 163 ]} Además, existe riesgo de malignidad gastrointestinal, especialmente en el paciente trasplantado, y se pueden considerar procedimientos de detección a una edad más temprana. ^{[ 164 ]}

Los recién nacidos con obstrucción intestinal generalmente requieren cirugía, mientras que los adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal generalmente no. El tratamiento de la insuficiencia pancreática mediante la reposición de las enzimas digestivas deficientes permite que el duodeno absorba adecuadamente los nutrientes y vitaminas que de otro modo se perderían en las heces. Sin embargo, la dosis y la forma óptimas de la reposición de enzimas pancreáticas no están claras, al igual que los riesgos y la eficacia a largo plazo de este tratamiento. ^{[ 165 ]}

Hasta el momento, no se ha realizado ninguna investigación a gran escala sobre la incidencia de aterosclerosis y cardiopatía coronaria en adultos con fibrosis quística. Esto probablemente se deba a que la gran mayoría de las personas con fibrosis quística no viven lo suficiente como para desarrollar aterosclerosis o cardiopatía coronaria clínicamente significativas. ^{[ 166 ]}

La diabetes es la complicación no pulmonar más común de la FQ. Combina características de la diabetes tipo 1 y tipo 2 y se reconoce como una entidad distinta, la diabetes relacionada con la fibrosis quística . ^{[ 46 ] [ 167 ]} Si bien a veces se utilizan antidiabéticos orales, el tratamiento recomendado es el uso de inyecciones de insulina o una bomba de insulina , ^{[ 168 ]} y, a diferencia de la diabetes tipo 1 y 2, no se recomiendan restricciones dietéticas. ^{[ 46 ]} Si bien Stenotrophomonas maltophilia es relativamente común en personas con fibrosis quística, la evidencia sobre la efectividad de los antibióticos para S. maltophilia es incierta. ^{[ 169 ]}

Los bisfosfonatos administrados por vía oral o intravenosa pueden utilizarse para mejorar la densidad mineral ósea en personas con fibrosis quística, pero no hay pruebas de que esto reduzca las fracturas ni aumente las tasas de supervivencia. ^{[ 170 ]} Al administrar bisfosfonatos por vía intravenosa, pueden presentarse efectos adversos como dolor y síntomas similares a los de la gripe. ^{[ 170 ]} Se desconocen los efectos adversos de los bisfosfonatos administrados por vía oral sobre el tracto gastrointestinal. ^{[ 170 ]}

El crecimiento deficiente puede evitarse mediante la inserción de una sonda de alimentación para aumentar la energía alimentaria a través de alimentos suplementarios o mediante la administración de hormona de crecimiento inyectada . ^{[ 171 ]}

Las infecciones sinusales se tratan con ciclos prolongados de antibióticos. El desarrollo de pólipos nasales u otros cambios crónicos en las fosas nasales puede limitar gravemente el flujo de aire a través de la nariz y, con el tiempo, disminuir el sentido del olfato. La cirugía sinusal se utiliza con frecuencia para aliviar la obstrucción nasal y limitar futuras infecciones. Los esteroides nasales, como el propionato de fluticasona, se utilizan para disminuir la inflamación nasal. ^{[ 172 ]}

La infertilidad femenina puede superarse mediante técnicas de reproducción asistida , en particular la transferencia de embriones . La infertilidad masculina causada por la ausencia de los conductos deferentes puede superarse mediante la extracción de espermatozoides testiculares , es decir, la recolección de espermatozoides directamente de los testículos. Si la muestra recolectada contiene muy pocos espermatozoides para que sea probable la fecundación espontánea, se puede realizar la inyección intracitoplasmática de espermatozoides . ^{[ 173 ]} La reproducción asistida con donantes también es una posibilidad para las mujeres con fibrosis quística. No está claro si la ingesta de antioxidantes afecta los resultados. ^{[ 174 ]}

El ejercicio físico suele formar parte de la atención ambulatoria para personas con fibrosis quística. ^{[ 175 ]} El ejercicio aeróbico parece ser beneficioso para la capacidad de ejercicio aeróbico, la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud; sin embargo, la calidad de la evidencia fue deficiente. ^{[ 175 ]}

Debido al uso de antibióticos aminoglucósidos, la ototoxicidad es frecuente. Los síntomas pueden incluir tinnitus, pérdida de audición, hiperacusia, sensación de oído tapado, mareos y vértigo. ^{[ 176 ]}

Las enfermedades crónicas pueden ser difíciles de manejar. La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad crónica que afecta los tractos digestivo y respiratorio, lo que resulta en desnutrición generalizada e infecciones respiratorias crónicas. ^{[ 180 ]} Las secreciones espesas obstruyen las vías respiratorias en los pulmones, lo que a menudo causa inflamación e infecciones pulmonares graves. ^{[ 181 ] [ 182 ]} Si se ve comprometida, afecta la calidad de vida de una persona con FQ y su capacidad para realizar las actividades de la vida diaria (AVD). ^{[ 183 ]}

Según Schmitz y Goldbeck (2006), la FQ aumenta significativamente el estrés emocional tanto en el individuo como en la familia, "y la rutina diaria de tratamiento, que consume mucho tiempo, puede tener efectos negativos adicionales en la calidad de vida". ^{[ 184 ]} Sin embargo, Havermans y colegas (2006) han establecido que los pacientes ambulatorios jóvenes con FQ que han participado en el Cuestionario de Fibrosis Quística Revisado "calificaron algunos dominios de la calidad de vida más alto que sus padres". ^{[ 185 ]} En consecuencia, los pacientes ambulatorios con FQ tienen una perspectiva más positiva de sí mismos. Como señala el Manual Merck , "con el apoyo adecuado, la mayoría de los pacientes pueden realizar una adaptación apropiada para su edad en el hogar y la escuela. A pesar de la multitud de problemas, los éxitos educativos, laborales y matrimoniales de los pacientes son impresionantes". ^{[ 162 ]}

Además, existen muchas maneras de mejorar la calidad de vida de los pacientes con fibrosis quística (FQ). Se promueve el ejercicio para aumentar la función pulmonar. Integrar un régimen de ejercicio en la rutina diaria del paciente con FQ puede mejorar significativamente su calidad de vida. ^{[ 186 ]} No se conoce una cura definitiva para la FQ, pero se utilizan diversos medicamentos, como mucolíticos, broncodilatadores, esteroides y antibióticos, que tienen como objetivo fluidificar la mucosidad, dilatar las vías respiratorias, disminuir la inflamación y combatir las infecciones pulmonares, respectivamente. ^{[ 187 ]}

Se estima que la mutación ΔF508 ocurrió hace hasta 52 000 años. ^{[ 207 ]} Se han propuesto numerosas hipótesis sobre por qué un alelo tan letal ha persistido y se ha extendido en la población humana. Se ha descubierto que otras enfermedades autosómicas recesivas comunes, como la anemia falciforme, protegen a los portadores de otras enfermedades, una compensación evolutiva conocida como ventaja del heterocigoto . Se ha propuesto la resistencia a las siguientes como posibles fuentes de la ventaja del heterocigoto:

• Cólera : Tras el descubrimiento de que la toxina del cólera requiere proteínas CFTR normales del huésped para funcionar correctamente, se planteó la hipótesis de que los portadores de alelos CFTR mutantes se beneficiaban de la resistencia al cólera y otras causas de diarrea. ^{[ 208 ] [ 209 ]} Estudios posteriores no han confirmado esta hipótesis. ^{[ 210 ] [ 211 ]}
• Fiebre tifoidea : Las proteínas CFTR normales también son esenciales para la entrada de Salmonella Typhi en las células, ^{[ 212 ]} lo que sugiere que los portadores de genes CFTR mutantes podrían ser resistentes a la fiebre tifoidea . Ningún estudio in vivo ha confirmado esto todavía. En ambos casos, el bajo nivel de fibrosis quística fuera de Europa, en lugares donde tanto el cólera como la fiebre tifoidea son endémicos , no se explica de inmediato.
• Diarrea : La prevalencia de la fibrosis quística en Europa podría estar relacionada con el desarrollo de la domesticación del ganado. Según esta hipótesis, los portadores de un único alelo mutante del gen CFTR tenían cierta protección contra la diarrea causada por la intolerancia a la lactosa , antes de que aparecieran las mutaciones que generaban la tolerancia a la lactosa. ^{[ 213 ]}
• Tuberculosis : Otra posible explicación es que los portadores del alelo mutante podrían tener cierta resistencia a la tuberculosis. ^{[ 214 ] [ 215 ]} Esta hipótesis se basa en la tesis de que los portadores del alelo mutante CFTR tienen una actividad insuficiente en una de sus enzimas, la arilsulfatasa, que es necesaria para la virulencia de Mycobacterium tuberculosis . Dado que M. tuberculosis usaría las fuentes de su huésped para afectar al individuo, y debido a la falta de la enzima no podría presentar su virulencia, ser portador del alelo mutante CFTR podría proporcionar resistencia contra la tuberculosis. ^{[ 216 ]}

La terapia génica se ha explorado como una posible cura para la fibrosis quística. Los resultados de los ensayos clínicos han mostrado un éxito limitado hasta 2016.y no se sugiere el uso de la terapia génica como terapia de rutina. ^{[ 227 ]} Un pequeño estudio publicado en 2015 encontró un pequeño beneficio. ^{[ 228 ]}

El objetivo principal de la investigación en terapia génica para la fibrosis quística (FQ) es intentar introducir una copia normal del gen CFTR en las células afectadas. La transferencia del gen CFTR normal a las células epiteliales afectadas daría como resultado la producción de proteína CFTR funcional en todas las células diana, sin reacciones adversas ni respuesta inflamatoria; esto se conoce como terapia celular somática. Para prevenir las manifestaciones pulmonares de la FQ, solo se necesita entre el 5 % y el 10 % de la cantidad normal de expresión del gen CFTR. ^{[ 229 ]} Se han probado múltiples enfoques para la transferencia génica, como liposomas y vectores virales en modelos animales y ensayos clínicos. Sin embargo, se ha comprobado que ambos métodos son opciones de tratamiento relativamente ineficientes, ^{[ 230 ]} principalmente porque muy pocas células captan el vector y expresan el gen, por lo que el tratamiento tiene poco efecto. Además, se han observado problemas en la recombinación del ADNc, de modo que el gen introducido por el tratamiento se vuelve inutilizable. ^{[ 231 ]} Se ha producido una reparación funcional en cultivo de CFTR mediante CRISPR/Cas9 en organoides de células madre intestinales de pacientes con fibrosis quística. ^{[ 232 ]}

La terapia con bacteriófagos ( terapia con fagos ) se está estudiando para bacterias multirresistentes en personas con fibrosis quística (FQ). ^{[ 233 ] [ 234 ]} La terapia con bacteriófagos es un método de tratamiento que utiliza virus, conocidos como bacteriófagos , para atacar y destruir bacterias dañinas en el cuerpo. A diferencia de los antibióticos, que pueden matar una amplia gama de bacterias y potencialmente alterar la microbiota normal del cuerpo, la terapia con fagos es altamente específica, atacando solo las bacterias dañinas mientras deja intactas las beneficiosas. Como tal, la terapia con bacteriófagos es una alternativa prometedora para tratar infecciones causadas por bacterias multirresistentes ^{[ 235 ]} , como Staphylococcus aureus ^{[ 236 ]} , Haemophilus influenzae , Bordetella bronchialis ^{[ 237 ]} y Pseudomonas aeruginosa ^{[ 238 ] [ 239 ]} en pacientes con FQ, que a menudo están protegidas por biopelículas y por lo tanto resistentes a los antibióticos convencionales.

La terapia con bacteriófagos utiliza virus como agentes antimicrobianos para superar la resistencia a los antibióticos en bacterias con biopelículas ^{[ 240 ].} La terapia con fagos se utiliza para tratar la infección por Pseudomonas aeruginosa en los pulmones, que se observa con frecuencia en pacientes con fibrosis quística, ya que estas bacterias producen biopelículas que les confieren resistencia a múltiples fármacos. ^{[ 241 ].}

Se están desarrollando varias moléculas pequeñas destinadas a compensar diversas mutaciones del gen CFTR . Las terapias con moduladores de CFTR se han utilizado en lugar de otros tipos de terapias genéticas. Estas terapias se centran en la expresión de una mutación genética en lugar del gen mutado en sí. Los moduladores se dividen en dos clases: potenciadores y correctores. Los potenciadores actúan sobre los canales iónicos CFTR que están integrados en la membrana celular, y estos fármacos ayudan a abrir el canal para permitir el flujo transmembrana. Los correctores están diseñados para ayudar en el transporte de proteínas nacientes, proteínas que se forman en los ribosomas antes de que adquieran una forma específica, hacia la superficie celular para su incorporación a la membrana celular. ^{[ 242 ]}

La mayoría se dirige a la etapa de transcripción de la expresión genética. Un enfoque ha sido intentar desarrollar medicamentos que logren que el ribosoma supere el codón de parada y produzca una proteína CFTR de longitud completa. Aproximadamente el 10 % de los casos de fibrosis quística se deben a un codón de parada prematuro en el ADN, lo que provoca la terminación prematura de la síntesis de proteínas y la producción de proteínas truncadas. Estos fármacos se dirigen a mutaciones sin sentido como la G542X, que consiste en la sustitución del aminoácido glicina en la posición 542 por un codón de parada. Los antibióticos aminoglucósidos interfieren con la síntesis de proteínas y la corrección de errores. En algunos casos, pueden hacer que la célula supere un codón de parada prematuro insertando un aminoácido aleatorio, lo que permite la expresión de una proteína de longitud completa. La investigación futura sobre estos moduladores se centra en las dianas celulares que pueden verse afectadas por un cambio en la expresión de un gen. De lo contrario, se utilizará la terapia génica como tratamiento cuando las terapias con moduladores no funcionen, dado que el 10 % de las personas con fibrosis quística no se ven afectadas por estos fármacos. ^{[ 243 ]}

Elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor fue aprobado en Estados Unidos en 2019 para la fibrosis quística. ^{[ 244 ]} Esta combinación de medicamentos desarrollados previamente puede tratar hasta al 90% de las personas con fibrosis quística. ^{[ 242 ] [ 244 ]} Este medicamento restaura cierta eficacia de la proteína CFTR para que pueda funcionar como un canal iónico en la superficie celular. ^{[ 245 ]}

Se ha demostrado previamente que las interacciones entre especies contribuyen de manera importante a la patología de las infecciones pulmonares en la fibrosis quística (FQ). Algunos ejemplos incluyen la producción de enzimas degradadoras de antibióticos, como las β-lactamasas, y la producción de subproductos metabólicos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), por especies anaerobias, lo que puede aumentar la patogenicidad de patógenos tradicionales como Pseudomonas aeruginosa . ^{[ 246 ]} Debido a esto, se ha sugerido que la alteración directa de la composición de la comunidad microbiana y la función metabólica en la FQ proporcionaría una alternativa a las terapias antibióticas tradicionales. ^{[ 76 ]}

Se está investigando la terapia antisentido para tratar un subconjunto de mutaciones que tienen una respuesta limitada o nula a los moduladores de CFTR. ^{[ 247 ]} Dichas mutaciones se dividen en dos clases: de empalme (p. ej., c.3718-2477C>T) y sin sentido (p. ej., G542X, W1282X), ambas resultan en una expresión muy baja de la proteína CFTR, aunque la proteína en sí generalmente no se ve afectada. Esto es contrario a las mutaciones más comunes, como ΔF508, que tienen una expresión normal de CFTR pero en una forma no funcional. Los moduladores solo sirven para corregir estas proteínas aberrantes y son de poco o ningún beneficio en caso de expresión insuficiente. Los oligonucleótidos antisentido (ASO) pueden resolver este problema mediante la promoción de la degradación del ARNm o mediante el cambio del empalme del pre-ARNm, la degradación del ARNm mediada por mutaciones sin sentido o la traducción, aumentando así la expresión de CFTR. ^{[ 248 ]}