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Articulo de referencia

Etinilestradiol

El etinilestradiol ( EE ) es un medicamento estrogénico que se usa ampliamente en píldoras anticonceptivas en combinación con progestágenos . [ 8 ] [ 9 ] El etinilestradiol se u...

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El etinilestradiol ( EE ) es un medicamento estrogénico que se usa ampliamente en píldoras anticonceptivas en combinación con progestágenos . [ 8 ] [ 9 ] El etinilestradiol se usa ampliamente para diversas indicaciones, como el tratamiento de los síntomas de la menopausia , trastornos ginecológicos y ciertos cánceres hormonodependientes . Generalmente se toma por vía oral , pero también se usa en forma de parche y anillo vaginal . [ 8 ] [ 12 ]

Los efectos secundarios generales del etinilestradiol incluyen sensibilidad y agrandamiento de las mamas , dolor de cabeza , retención de líquidos y náuseas , entre otros. [ 8 ] En los hombres, el etinilestradiol también puede causar desarrollo mamario , feminización en general, hipogonadismo y disfunción sexual . Los efectos secundarios raros pero graves incluyen coágulos sanguíneos , daño hepático y cáncer de útero . [ 8 ]

El etinilestradiol es un estrógeno , o un agonista de los receptores de estrógeno , el objetivo biológico de estrógenos como el estradiol . [ 8 ] Es un derivado sintético del estradiol , un estrógeno natural , y difiere de él en varios aspectos. [ 8 ] En comparación con el estradiol, el etinilestradiol es más resistente al metabolismo , tiene una biodisponibilidad mucho mayor cuando se toma por vía oral y muestra efectos relativamente mayores en ciertas partes del cuerpo, como el hígado y el útero . [ 8 ] Estas diferencias hacen que el etinilestradiol sea más adecuado para su uso en píldoras anticonceptivas que el estradiol, aunque también conllevan un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y otros efectos adversos poco frecuentes. [ 8 ]

El etinilestradiol se desarrolló en la década de 1930 y se introdujo para uso médico en 1943. [ 13 ] [ 14 ] El medicamento comenzó a usarse en píldoras anticonceptivas en la década de 1960. [ 15 ] El etinilestradiol se encuentra en casi todas las formas combinadas de píldoras anticonceptivas y es casi el único estrógeno utilizado para este propósito, lo que lo convierte en uno de los estrógenos más utilizados. [ 16 ] [ 17 ] En 2023, la combinación con noretisterona fue el 79.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos con más de 8  millones de recetas. [ 18 ] [ 19 ] Hay disponibles medicamentos combinados de dosis fija que contienen etinilestradiol con otras hormonas. [ 18 ]

Usos médicos

El etinilestradiol se usa comúnmente como anticonceptivo en los anticonceptivos orales combinados (AOC), también conocidos como anticonceptivos , para prevenir el embarazo después de tener relaciones sexuales. El etinilestradiol en su formulación anticonceptiva no solo se usa para prevenir el embarazo, sino que también puede usarse para tratar la ausencia de menstruación, los síntomas durante la menstruación y el acné .

El etinilestradiol también se utiliza como terapia hormonal para la menopausia . [ 20 ] La principal razón para usar la TRH en mujeres menopáusicas es aliviar los síntomas vasomotores comunes , como sofocos , sudoración nocturna y rubor . Los estudios han demostrado que la terapia de reemplazo de estrógenos ayuda a mejorar estos síntomas en comparación con un placebo. [ 21 ] Otros síntomas comunes de la menopausia, como la sequedad vaginal (que puede causar dolor durante las relaciones sexuales), el picor vaginal y el estado de ánimo deprimido, pueden beneficiarse de la TRH. Además del tratamiento de los síntomas de la menopausia, el etinilestradiol se ha utilizado como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [ 22 ] Sin embargo, ya no se usa ni se recomienda comúnmente para este propósito, ya que el estradiol bioidéntico lo ha reemplazado en gran medida debido a su mayor seguridad y eficacia. [ 22 ]

El etinilestradiol también puede utilizarse para tratar el hipogonadismo en mujeres, prevenir la osteoporosis en mujeres y se ha utilizado como cuidados paliativos para el cáncer de próstata en hombres y el cáncer de mama en mujeres. [ 9 ] [ 23 ] También se ha utilizado para reducir el deseo sexual en delincuentes sexuales . [ 24 ] [ 25 ]

El etinilestradiol o cualquier estrógeno solo está contraindicado en mujeres con útero debido al mayor riesgo de cáncer de endometrio ; administrar un progestágeno con un estrógeno reduce el riesgo. [ 26 ]

Formularios disponibles

El etinilestradiol está disponible en combinación con un progestágeno en una gran cantidad de anticonceptivos orales combinados. [ 27 ] También está disponible en combinación con progestágenos como parche anticonceptivo transdérmico y como anillo vaginal anticonceptivo . [ 12 ] Además, existe una única preparación (nombre comercial FemHRT) que contiene dosis muy bajas de etinilestradiol (2,5 y 5 μg) más un progestágeno en un comprimido oral que se sigue utilizando para la terapia hormonal menopáusica. [ 12 ] [ 20 ] El etinilestradiol estaba disponible anteriormente solo bajo nombres comerciales como Estinyl y Lynoral en forma de comprimidos de 0,002, 0,01, 0,02, 0,025, 0,05, 0,1, 0,5 y 1,0 mg (2, 10, 20, 25, 50, 100, 500 y 1000 μg). [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]   

La cantidad de etinilestradiol en los anticonceptivos orales combinados se ha reducido con el paso de los años. [ 9 ] Anteriormente, los anticonceptivos orales combinados contenían altas dosis de etinilestradiol, de hasta 100  μg/día. [ 33 ] Se consideran altas las dosis de etinilestradiol superiores a 50  μg, bajas las de 30 y 35  μg, y  muy bajas las de 10 a 25 μg. [ 34 ] Los anticonceptivos orales combinados generalmente contienen de 10 a 50  μg de etinilestradiol. [ 34 ] Se suspendieron las dosis más altas de etinilestradiol debido al alto riesgo de tromboembolismo venoso y problemas cardiovasculares. [ 33 ]

Contraindicaciones

Se debe evitar el etinilestradiol en personas con antecedentes o susceptibilidad conocida a la trombosis arterial o venosa ( coágulos sanguíneos ), debido a un mayor riesgo de problemas cardiovasculares como tromboembolismo venoso (TEV), infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico . [ 35 ] Esto incluye a mujeres con:

Excepto cuando se usa para tratarlo, el etinilestradiol debe evitarse en mujeres con cáncer de mama activo debido a un posible empeoramiento del pronóstico. [ 36 ]

También debe evitarse el etinilestradiol en mujeres lactantes con menos de 21 días de posparto debido a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso. [ 37 ] El uso de etinilestradiol en mujeres lactantes con al menos 21 días de posparto debe consultarse con un profesional de la salud e incluir información sobre las ventajas, desventajas y alternativas de su uso. [ 37 ]

Debido al riesgo de hepatotoxicidad colestásica , se considera ampliamente que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol deben evitarse en mujeres con antecedentes de colestasis del embarazo , tumores hepáticos , hepatitis activa y defectos familiares en la excreción biliar. [ 38 ]

Efectos secundarios

La gravedad de los efectos secundarios puede variar según la dosis y la vía de administración del etinilestradiol. [ 42 ] Los efectos secundarios generales del etinilestradiol son los mismos que para otros estrógenos e incluyen sensibilidad mamaria , dolor de cabeza , retención de líquidos ( hinchazón ), náuseas , mareos y aumento de peso . [ 10 ] [ 38 ] El componente estrogénico de los anticonceptivos orales, que casi siempre es etinilestradiol, puede causar sensibilidad y plenitud mamaria . [ 28 ] En los hombres, el etinilestradiol tiene efectos secundarios adicionales, incluyendo ginecomastia (desarrollo mamario), feminización en general, hipogonadismo , infertilidad y disfunción sexual (por ejemplo, disminución de la libido y disfunción eréctil ). En hombres que recibieron terapia con altas dosis de estrógeno con 200 μg/día de etinilestradiol oral durante más de tres meses, la ginecomastia se produjo en el 98% y la disminución de la libido se produjo en el 42 al 73%. [ 43 ] 

Efectos a largo plazo

coágulos de sangre

La tromboembolia venosa es un coágulo de sangre en una vena , e incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). [ 8 ] [ 45 ] [ 46 ] Se sabe que los estrógenos aumentan el riesgo de tromboembolia venosa debido a sus efectos sobre la síntesis hepática de factores de coagulación . [ 8 ] [ 45 ] [ 46 ] El etinilestradiol conlleva un mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos y tromboembolia venosa que el estradiol natural , lo que se cree que se debe a diferencias estructurales entre los dos compuestos y diferentes susceptibilidades a la inactivación hepática . [ 8 ]

Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de tromboembolismo venoso es de 2 por cada 10 000 mujeres para quienes no usan anticonceptivos, 8 por cada 10 000 mujeres para quienes usan píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y levonorgestrel , y de 10 a 15 por cada 10 000 mujeres para quienes usan píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y un progestágeno de tercera o cuarta generación como desogestrel o drospirenona . [ 47 ] En comparación, el riesgo absoluto de tromboembolismo venoso generalmente se estima en 1 a 5 por cada 10 000 mujeres-año para quienes no usan anticonceptivos, de 5 a 20 por cada 10 000 mujeres-año para el embarazo y de 40 a 65 por cada 10 000 mujeres-año para el período posparto . [ 47 ] Los anticonceptivos orales combinados se asocian con un riesgo de tromboembolismo venoso aproximadamente de 2 a 4 veces mayor que la no utilización. [ 47 ] La vía de administración del etinilestradiol no parece influir en el riesgo de tromboembolismo venoso, ya que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos que contienen etinilestradiol/progestina tienen el mismo riesgo o incluso mayor de tromboembolismo venoso que los anticonceptivos orales combinados. [ 47 ] [ 48 ] El embarazo se asocia con un aumento de aproximadamente 4,3 veces en el riesgo de tromboembolismo venoso. [ 47 ] Se ha estimado que al menos entre 300 y 400 mujeres jóvenes sanas mueren cada año en los Estados Unidos debido a tromboembolismo venoso causado por píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol. [ 49 ]

Los anticonceptivos orales combinados contienen de 10 a 35  μg de etinilestradiol, pero normalmente 20, 30 o 35  μg. [ 47 ] [ 50 ] Las formulaciones iniciales de anticonceptivos orales combinados que se introdujeron en la década de 1960 contenían de 100 a 150  μg de etinilestradiol. [ 51 ] [ 41 ] [ 50 ] Sin embargo, pronto se descubrió que el etinilestradiol está asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y que el riesgo depende de la dosis. [ 50 ] Después de estos eventos, la dosis de etinilestradiol se redujo considerablemente y ahora siempre es inferior a 50  μg. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] Estas dosis más bajas tienen un riesgo significativamente reducido de tromboembolismo venoso sin pérdida de eficacia anticonceptiva. [ 50 ] Gerstman et al. (1991) encontraron que los anticonceptivos orales combinados que contenían más de 50  μg de etinilestradiol tenían 1,7 veces y los anticonceptivos orales combinados que contenían 50  μg de etinilestradiol 1,5 veces el riesgo de tromboembolismo venoso que los anticonceptivos orales combinados que contenían menos de 50  μg. [ 39 ] Una revisión Cochrane de 2014 encontró que los anticonceptivos orales combinados que contenían 50  μg de etinilestradiol con levonorgestrel tenían de 2,1 a 2,3 veces el riesgo de los anticonceptivos orales combinados que contenían 30  μg o 20  μg de etinilestradiol con levonorgestrel, respectivamente. [ 47 ] Los anticonceptivos orales combinados que contienen 20  μg de etinilestradiol también se asocian con un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares que los anticonceptivos orales combinados que contienen 30 o 40  μg de etinilestradiol. [ 55 ] Sin embargo, la interrupción de los anticonceptivos orales combinados es más común con dosis de etinilestradiol de 10 a 20  μg debido a cambios problemáticos en los patrones de sangrado. [ 56 ]

Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo significativamente mayor de tromboembolismo venoso con anticonceptivos que contienen etinilestradiol que las mujeres sin trombofilia. [ 47 ] [ 48 ] Dependiendo de la condición, el riesgo de tromboembolismo venoso puede aumentar de 5 a 50 veces en comparación con la no utilización en dichas mujeres. [ 47 ] [ 48 ]

Los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) indican exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto del riesgo de tromboembolismo venoso y coagulación con terapia de estrógenos, aunque este tema ha sido debatido. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Los niveles de SHBG con píldoras anticonceptivas que contienen diferentes progestágenos aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel , de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno , de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest , y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona . [ 57 ] De igual manera, se ha encontrado que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. [ 57 ] Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (>50  μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo cual es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. [ 60 ] Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con estradiol , especialmente cuando se usa por vía parenteral. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] Se ha encontrado que la terapia parenteral con fosfato de poliestradiol en dosis altas aumenta los niveles de SHBG aproximadamente 1,5 veces. [ 64 ]

Problemas cardiovasculares

Cuando se usan por vía oral en dosis altas, por ejemplo como una forma de terapia de estrógenos de alta dosis en hombres con cáncer de próstata y en mujeres con cáncer de mama, los estrógenos sintéticos y no bioidénticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol se asocian con tasas bastante altas de complicaciones cardiovasculares graves como tromboembolismo venoso, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . [ 23 ] [ 66 ] [ 67 ] El dietilestilbestrol se ha asociado con un riesgo de hasta el 35% de toxicidad cardiovascular y muerte y una incidencia del 15% de tromboembolismo venoso en hombres tratados con él para el cáncer de próstata. [ 66 ] [ 67 ] El etinilestradiol tiene un riesgo de complicaciones cardiovasculares en cierto grado menor que el dietilestilbestrol cuando se usa en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [ 9 ] Sin embargo, tanto el etinilestradiol como el dietilestilbestrol tienen efectos altamente desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas , lo que se cree que es responsable de su toxicidad cardiovascular. [ 8 ] [ 67 ]

A diferencia de los estrógenos sintéticos orales como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol, no se ha encontrado que el fosfato de poliestradiol en dosis altas y el estradiol transdérmico aumenten el riesgo de mortalidad cardiovascular o tromboembolismo en hombres con cáncer de próstata. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Sin embargo, se ha observado un aumento significativo de la morbilidad cardiovascular con el fosfato de poliestradiol en dosis altas. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] En cualquier caso, estos estrógenos se consideran mucho más seguros que los estrógenos sintéticos orales como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Además, el sulfonato de etinilestradiol (EES), un profármaco oral de larga duración similar al parenteral del etinilestradiol, se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata y se dice que tiene un perfil de seguridad cardiovascular considerablemente mejor que el etinilestradiol. [ 9 ]

Debido a sus efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y los riesgos cardiovasculares asociados, los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol ya no se utilizan en la terapia hormonal para la menopausia. [ 9 ] También se están reemplazando por formas parenterales de estradiol, como el fosfato de poliestradiol y el estradiol transdérmico, en el tratamiento del cáncer de próstata. [ 67 ]

Daño hepático

En las dosis más bajas que ahora se usan en las píldoras anticonceptivas, el etinilestradiol se ha asociado raramente con hepatotoxicidad colestásica de manera similar a los andrógenos 17α-alquilados / esteroides anabólicos y progestinas 17α-etiniladas 19-nortestosterona . [ 70 ] [ 71 ] La colestasis puede manifestarse como prurito e ictericia . [ 72 ] Los metabolitos glucurónidos del etinilestradiol, a través de efectos sobre las proteínas ABCB11 (BSEP) y MRP2 (ABCC2) y los consiguientes cambios en el flujo biliar y la excreción de sales biliares , parecen ser responsables de la colestasis. [ 73 ] Las concentraciones muy altas de estradiol, a través de su metabolito glucurónido de estradiol , también están implicadas en la colestasis, por ejemplo en la colestasis del embarazo . [ 71 ] Sin embargo, la incidencia y la gravedad de la hepatotoxicidad colestásica parecen ser mucho mayores con etinilestradiol que con estradiol, lo que se cree que se debe a la sustitución etinilo C17α reactiva en el etinilestradiol, así como a su susceptibilidad muy reducida al metabolismo hepático. [ 38 ] [ 74 ] Mientras que las pruebas de función hepática (PFH) anormales se encuentran normalmente en alrededor del 1% de las mujeres que no toman píldoras anticonceptivas o que toman píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol en dosis bajas, esto aumenta a más del 10% de las mujeres que toman píldoras anticonceptivas que contienen 50 μg/día de etinilestradiol o más. [ 74 ] [ 72 ] Con las píldoras anticonceptivas que contienen 50 μg/día de etinilestradiol, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) aumentan un 50%, el hematocrito un 19% y los leucocitos un 50%, mientras que la gamma-glutamiltransferasa (GGT) disminuye un 30%. [ 74 ] Sin embargo, los valores generalmente se mantienen dentro del rango normal. [ 74 ] Además de las LFT anormales, se pueden observar cambios patológicos en funciones hepáticas parciales y morfología hepática en la mitad de las mujeres que toman píldoras anticonceptivas con 50 μg/día de etinilestradiol. [ 74 ]   Las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol también se han asociado con un aumento de 25 a 50 veces en el riesgo de tumores hepáticos benignos raros y un aumento de 3 a 6 veces en el riesgo de carcinoma hepatocelular , [ 72 ] [ 75 ] [ 76 ] así como un mayor riesgo de otras complicaciones hepáticas. [ 77 ] [ 78 ] En un momento dado, se estimó que las píldoras anticonceptivas que contenían etinilestradiol eran responsables del 84% de todo el daño hepático relacionado con fármacos y verificado histológicamente. [ 74 ] Sin embargo, estos riesgos ahora se reducen con las píldoras anticonceptivas modernas que contienen etinilestradiol en dosis más bajas, que contienen 35  μg/día de etinilestradiol o menos. [ 72 ] [ 76 ]

cáncer de útero

Las altas dosis de etinilestradiol que se usaban en los primeros anticonceptivos orales combinados se asociaron con un riesgo significativamente mayor de cáncer de endometrio en ciertas preparaciones, por ejemplo, las que contenían el progestágeno dimetisterona . [ 79 ] Los estrógenos sin oposición, como el etinilestradiol, tienen efectos carcinogénicos en el endometrio y los progestágenos protegen contra estos efectos, pero la dimetisterona es un progestágeno relativamente débil y no pudo antagonizar adecuadamente los efectos carcinogénicos endometriales del etinilestradiol, lo que a su vez resultó en un mayor riesgo de cáncer de endometrio. [ 79 ] Los anticonceptivos orales combinados que contenían dimetisterona se han descontinuado (y se han usado progestágenos más potentes en su lugar) y las dosis de etinilestradiol en los anticonceptivos orales combinados en general se han reducido drásticamente, eliminando el riesgo. [ 79 ] A su vez, la mayoría de los estudios sobre anticonceptivos orales combinados han encontrado un menor riesgo de cáncer de endometrio. [ 80 ]

Efectos ecológicos

Las aguas residuales contienen varios estrógenos, incluido el etinilestradiol, que no se descomponen completamente mediante los procedimientos de tratamiento de aguas residuales . [ 81 ] El aporte de estrógenos artificiales a los ecosistemas de agua dulce afecta a las poblaciones de peces y anfibios . La exposición crónica a bajos niveles de etinilestradiol durante siete años provocó el colapso de las poblaciones de carpín cabezón en un lago experimental en Ontario, Canadá . [ 81 ] El etinilestradiol cambió la ovogénesis en peces hembra y feminizó peces macho de tal manera que produjeron una proteína asociada con la maduración del huevo, vitelogenina , así como huevos en etapa temprana. [ 81 ] En anfibios, la exposición al etinilestradiol puede reducir el éxito de eclosión y alterar el desarrollo gonadal . [ 82 ] La exposición a hormonas puede cambiar el desarrollo gonadal de las ranas aunque esté codificado en sus genes . [ 82 ] Un estudio de ranas visón encontró más renacuajos intersexuales en aquellos expuestos experimentalmente a etinilestradiol que en aquellos no expuestos a etinilestradiol, y las ranas verdes mostraron tasas de éxito de eclosión mucho más bajas. [ 82 ]

Sobredosis

Los estrógenos como el etinilestradiol son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda .

Interacciones

El etinilestradiol es metabolizado por ciertas isoformas del citocromo P450 , incluyendo CYP3A4 y CYP2C9 . [ 83 ] Por lo tanto, los inductores de enzimas como CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones circulantes de etinilestradiol. [ 38 ] Ejemplos de inductores incluyen anticonvulsivos como fenitoína , primidona , etosuximida , fenobarbital y carbamazepina ; antifúngicos azólicos como fluconazol ; y antibióticos rifamicinos como rifampicina . [ 38 ] Por el contrario, los inhibidores de CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450 pueden aumentar los niveles circulantes de etinilestradiol. [ 38 ] Un ejemplo es la troleandomicina , que es un inhibidor potente y altamente selectivo de CYP3A4. [ 38 ]

Se ha observado que el paracetamol (acetaminofén) inhibe de forma competitiva la sulfatación del etinilestradiol, y que el pretratamiento con 1000  mg de paracetamol aumenta significativamente los niveles de AUC de etinilestradiol (en un 22 %) y disminuye los niveles de AUC de sulfato de etinilestradiol (sulfato de EE) en mujeres. [ 38 ] Se ha encontrado lo mismo para el ácido ascórbico (vitamina C) y el etinilestradiol, aunque la significación de la interacción se ha considerado dudosa. [ 38 ]

A diferencia del estradiol, es improbable que exista una interacción farmacocinética entre el tabaquismo (que induce potentemente ciertas enzimas del citocromo P450 y aumenta notablemente la 2-hidroxilación del estradiol) y el etinilestradiol. [ 38 ] Esto sugiere que el estradiol y el etinilestradiol se metabolizan mediante diferentes enzimas del citocromo P450. [ 38 ] Sin embargo, existe un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares con el tabaquismo y el etinilestradiol, de forma similar a como ocurre con el tabaquismo y otros estrógenos. [ 38 ]

Se sabe que el etinilestradiol inhibe varias enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 , y posiblemente sea un inductor de CYP2A6 . [ 84 ] Como resultado, puede afectar el metabolismo y las concentraciones de muchos otros fármacos. [ 84 ] Ejemplos de interacciones conocidas incluyen bupropión , cafeína , mefenitoína , midazolam , nicotina , nifedipino , omeprazol , propranolol , proguanil , selegilina , teofilina y tizanidina . [ 84 ] [ 38 ] Una de las interacciones más notables es que el etinilestradiol aumenta fuertemente los niveles de selegilina , un sustrato de CYP2B6 y CYP2C19. [ 84 ] El etinilestradiol también puede inducir la glucuronidación y posiblemente alterar la sulfatación . [ 84 ] Se ha descubierto que aumenta la eliminación y reduce las concentraciones de varios fármacos que se sabe que se glucuronidan. [ 84 ] Algunos ejemplos incluyen clofibrato , lamotrigina , lorazepam , oxazepam y propranolol . [ 84 ]

Los progestágenos, que a menudo se usan en combinación con etinilestradiol, también son conocidos por inhibir las enzimas del citocromo P450, lo que puede contribuir a interacciones farmacológicas con anticonceptivos que contienen etinilestradiol. [ 84 ] Algunos ejemplos son el gestodeno , el desogestrel y el etonogestrel , que son inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19. [ 84 ] Además, se sabe que estos progestágenos inhiben progresivamente el metabolismo del etinilestradiol y aumentan sus concentraciones. [ 38 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El etinilestradiol es un estrógeno similar a los estrógenos naturales como el estradiol y los estrógenos conjugados (Premarin) y los estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol . Se une y activa ambas isoformas del receptor de estrógeno , ERα y ERβ . [ 9 ] En un estudio, se encontró que el etinilestradiol tiene 233% y 38% de la afinidad del estradiol por ERα y ERβ, respectivamente. [ 85 ] En otro estudio, se encontró que posee 194% y 151% de la afinidad del estradiol por ERα y ERβ, respectivamente. [ 86 ] El etinilestradiol también parece actuar como un potente agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (afinidad desconocida), un receptor de estrógeno de membrana , de manera similar al estradiol. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] Los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos a través de la activación del ERα. [ 91 ] Como anticonceptivo, el etinilestradiol actúa en conjunto con un progestágeno para inhibir el pico de mitad de ciclo de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) a través de sus efectos antigonadotrópicos, inhibiendo así la foliculogénesis y previniendo la ovulación y, por lo tanto, la posibilidad de embarazo . [ 92 ] [ 93 ]

El etinilestradiol es un estrógeno de acción prolongada, con una retención nuclear de aproximadamente 24  horas. [ 40 ]

Por vía oral, el etinilestradiol es aproximadamente 100  veces más potente por peso que los estrógenos naturales como el estradiol micronizado y los estrógenos conjugados, lo que se debe en gran medida a una resistencia sustancialmente mayor al metabolismo de primer paso . [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] Específicamente, es entre 80 y 200  veces más potente que el estropipato (sulfato de piperazina estrona), que tiene una potencia similar al estradiol micronizado, en términos de potencia estrogénica sistémica. [ 97 ] [ 98 ] Por el contrario, las potencias del etinilestradiol y los estrógenos naturales son similares cuando se administran por vía intravenosa , debido a que evitan el metabolismo de primer paso. [ 50 ] En relación con su profármaco mestranol , el etinilestradiol es aproximadamente 1,7  veces más potente por peso por vía oral. [ 95 ]

Efectos antiandrogénicos y antigonadotrópicos

Niveles de testosterona sin tratamiento y con diversos estrógenos en hombres con cáncer de próstata. [ 118 ] Las determinaciones se realizaron con un radioinmunoensayo (RIA) temprano. [ 118 ] La fuente fue Shearer et al. (1973). [ 118 ]

El etinilestradiol es un potente antiandrógeno funcional tanto en mujeres como en hombres. [ 119 ] Sus efectos antiandrogénicos se median mediante: 1) la estimulación de la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado , lo que disminuye las concentraciones libres y, por lo tanto, bioactivas de testosterona en la sangre; y 2) la supresión de la secreción de hormona luteinizante (LH) de la hipófisis , lo que disminuye la producción de testosterona por las gónadas . [ 119 ] [ 120 ] [ 27 ] [ 121 ] Las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol son útiles en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné y el hirsutismo gracias a sus efectos antiandrogénicos. [ 119 ] [ 122 ]

Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol reducen los niveles totales de testosterona en un 30% en promedio, aumentan los niveles circulantes de SHBG aproximadamente 3 veces en promedio (pero variable dependiendo del progestágeno, rango de aumento de 1,5 a 5 veces) y reducen las concentraciones de testosterona libre en un 60% en promedio (rango de 40 a 80%). [ 123 ] [ 57 ] [ 124 ] [ 27 ] Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol pueden aumentar los niveles de SHBG en las mujeres hasta 5 a 10 veces. [ 60 ] Esto es similar al aumento de 5 a 10 veces en los niveles de SHBG que ocurre durante el embarazo . [ 60 ] Debido al marcado aumento en los niveles de SHBG, los niveles de testosterona libre se vuelven muy bajos durante el tratamiento con píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol. [ 10 ] En hombres, un estudio encontró que el tratamiento con una dosis relativamente baja de 20  μg/día de etinilestradiol durante cinco semanas aumentó los niveles circulantes de SHBG en un 150% y, debido a la disminución concomitante de los niveles de testosterona libre, aumentó los niveles circulantes totales de testosterona en un 50% (a través de la regulación positiva de la producción de testosterona gonadal debido a la reducción de la retroalimentación negativa de los andrógenos en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal ). [ 120 ] La estimulación de la producción hepática de SHBG por el etinilestradiol es mucho más fuerte que con otros estrógenos como el estradiol, debido a la alta resistencia del etinilestradiol a la inactivación en el hígado y por lo tanto sus efectos desproporcionados en esta parte del cuerpo. [ 8 ] [ 10 ] [ 125 ]

Los estrógenos son antigonadotropinas y pueden suprimir la secreción de LH y FSH de la glándula pituitaria y, por extensión, la producción de testosterona gonadal. [ 126 ] [ 127 ] La terapia con estrógenos en dosis altas , incluyendo con etinilestradiol, puede suprimir los niveles de testosterona en hombres en alrededor del 95%, o en el rango de castración/femenino. [ 128 ] [ 126 ] [ 127 ] La dosis de etinilestradiol requerida para su uso como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero preoperatorias es de 50 a 100  μg/día. [ 129 ] Esta dosis alta se asocia con una alta incidencia de tromboembolismo venoso, particularmente en aquellos mayores de 40  años, y se ha dicho que no debe usarse. [ 129 ] La dosis de etinilestradiol utilizada en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres es de 150 a 1000  μg/día (0,15–1,0  mg/día). [ 9 ] [ 130 ] Se ha encontrado que una dosis de etinilestradiol de 50  μg dos veces al día (100  μg/día en total) suprime los niveles de testosterona en hombres en una medida equivalente a 3  mg/día de dietilestilbestrol oral , que es la dosis mínima de dietilestilbestrol requerida para suprimir consistentemente los niveles de testosterona en el rango de castración. [ 131 ] La dosis inhibidora de la ovulación de etinilestradiol por sí solo y no en combinación con un progestágeno en mujeres es de 100  μg/día. [ 132 ] [ 133 ] Sin embargo, se ha encontrado que es aproximadamente del 75 al 90% efectivo para inhibir la ovulación a una dosis de 20  μg/día y aproximadamente del 97 o 98% efectivo a una dosis de 50  μg/día. [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] En otro estudio, la ovulación ocurrió en el 25,2% con una dosis de etinilestradiol de 50  μg/día. [ 138 ]

Las dosis más bajas de etinilestradiol también tienen efectos antigonadotrópicos significativos. [ 129 ]  Se ha descrito una dosis "muy baja" de 15 μg/día de etinilestradiol como la cantidad "límite" necesaria para la supresión de los niveles de LH y testosterona en hombres, y un estudio encontró que los niveles de LH y testosterona se suprimieron "confiablemente" en hombres con una dosis de 30  μg/día de etinilestradiol. [ 9 ] Sin embargo, otros estudios clínicos han encontrado que 20  μg/día de etinilestradiol aumentaron los niveles de testosterona en un 50% en hombres (como se describió anteriormente) [ 120 ] y que las dosis de 32  μg/día y 42  μg/día de etinilestradiol suprimieron los niveles de FSH en hombres pero no afectaron significativamente los niveles de LH. [ 9 ] Se observó una supresión más fuerte de los niveles de testosterona en hombres después del tratamiento diario con un anticonceptivo oral combinado que contenía 50  μg de etinilestradiol y 0,5  mg de norgestrel durante 9  días. [ 9 ] Sin embargo, la investigación reveló que el progestágeno era el componente más importante responsable de la supresión de los niveles de testosterona. [ 9 ] En consecuencia, el componente progestágeno de los anticonceptivos orales combinados es el principal responsable de la inhibición de la ovulación en las mujeres. [ 9 ] Se encontró que una combinación de 20  μg/día de etinilestradiol y 10  mg/día de metiltestosterona suprimía la secreción de FSH en hombres en una medida suficiente para detener la espermatogénesis . [ 9 ] Estudios en mujeres han encontrado que 50  μg/día de etinilestradiol suprimen los niveles de LH y FSH en aproximadamente un 70% en mujeres posmenopáusicas. [ 98 ]

Además de sus efectos antigonadotrópicos, el etinilestradiol puede suprimir significativamente la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales en altas concentraciones. [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ] Un estudio encontró que el tratamiento con una dosis alta de 100  μg/día de etinilestradiol suprimió los niveles circulantes de andrógenos suprarrenales entre un 27 y un 48 % en mujeres transgénero. [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ] Esto puede contribuir adicionalmente a la supresión de los niveles de andrógenos por los estrógenos. [ 9 ] [ 139 ] [ 140 ]

Efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas

El etinilestradiol tiene efectos marcados sobre la síntesis de proteínas hepáticas , incluso a dosis bajas e independientemente de la vía de administración . [ 9 ] [ 8 ] Estos efectos están mediados por su actividad estrogénica. [ 9 ] [ 8 ] El medicamento aumenta de forma dosis-dependiente los niveles circulantes de SHBG, globulina fijadora de corticosteroides (CBG) y globulina fijadora de tiroxina (TBG), y también afecta a una amplia gama de otras proteínas hepáticas. [ 9 ] [ 8 ] El etinilestradiol afecta los niveles de triglicéridos a una dosis tan baja como 1  μg/día y los niveles de colesterol LDL y HDL a una dosis tan baja como 2,5  μg/día. [ 141 ] El etinilestradiol afecta a varias proteínas hepáticas a una dosis tan baja como 5  μg/día. [ 9 ] A dosis superiores a 20  μg/día, los efectos incrementales del etinilestradiol sobre la síntesis de proteínas hepáticas se vuelven continuamente menores. [ 9 ]

Se ha descubierto que el etinilestradiol a 5  μg/día aumenta los niveles de SHBG en un 100% en mujeres posmenopáusicas, mientras que una dosis de 20  μg/día de etinilestradiol los aumenta en un 200%. [ 9 ] Los andrógenos disminuyen la producción hepática de SHBG y se ha descubierto que se oponen a los efectos del etinilestradiol sobre los niveles de SHBG. [ 9 ] Esto es de particular relevancia cuando se considera que muchos progestágenos utilizados en anticonceptivos orales combinados tienen diversos grados de actividad androgénica débil. [ 9 ] Una combinación de 20  μg/día de etinilestradiol y 0,25  mg/día de levonorgestrel , un progestágeno con androgenicidad relativamente alta, disminuye los niveles de SHBG en un 50%; 30  μg/día de etinilestradiol y 0,25  mg/día de levonorgestrel no tienen efecto sobre los niveles de SHBG; 30  μg/día de etinilestradiol y 0,15  mg/día de levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG en un 30%; y los anticonceptivos orales combinados trifásicos que contienen etinilestradiol y levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG en un 100 a 150%. [ 9 ] La combinación de 30  μg/día de etinilestradiol y 150  μg/día de desogestrel , un progestágeno con androgenicidad relativamente más débil que el levonorgestrel, aumenta los niveles de SHBG en un 200%, mientras que la combinación de 35  μg/día de etinilestradiol y 2  mg/día de acetato de ciproterona , un progestágeno con potente actividad antiandrogénica , aumenta los niveles de SHBG en un 400%. [ 9 ] Por lo tanto, el tipo y la dosis de progestágeno que contienen los anticonceptivos orales combinados moderan potentemente los efectos del etinilestradiol sobre los niveles de SHBG. [ 9 ]

Se ha descubierto que una dosis de 10  μg/día de etinilestradiol aumenta los niveles de CBG en un 50%, mientras que una dosis de 20  μg/día de etinilestradiol los aumenta en un 100%. [ 9 ] Los progestágenos que son derivados de la progesterona no tienen efecto sobre los niveles de CBG, mientras que los progestágenos androgénicos como los derivados de la 19-nortestosterona tienen solo un efecto débil sobre los niveles de CBG. [ 9 ] Los anticonceptivos orales combinados pueden aumentar los niveles de CBG en un 100 a 150%. [ 9 ] Se ha descubierto que una dosis de 5  μg/día de etinilestradiol aumenta los niveles de TBG en un 40%, mientras que una dosis de 20  μg/día de etinilestradiol los aumenta en un 60%. [ 9 ] Los progestágenos que son derivados de la progesterona no afectan los niveles de TBG, mientras que los progestágenos con actividad androgénica pueden disminuir los niveles de TBG. [ 9 ] Se ha observado que una combinación de 30  μg/día de etinilestradiol y 1  mg/día de noretisterona , un progestágeno moderadamente androgénico, aumenta los niveles de TBG entre un 50 y un 70%, mientras que la combinación de 30  μg/día de etinilestradiol y 150  μg/día de desogestrel los aumenta en un 100%. [ 9 ]

Efectos sobre los niveles de hormonas hipofisarias

Los estrógenos regulan directamente la expresión de la hormona pituitaria oxitocina a través de un elemento de respuesta a estrógenos (ERE) presente en el gen que codifica para la hormona. [ 142 ] [ 143 ] Relativamente, se ha descubierto que aumentan la secreción de oxitocina y también aumentan la expresión de su receptor , el receptor de oxitocina , en el cerebro . [ 144 ] En mujeres, se ha descubierto que una dosis única de etinilestradiol es suficiente para aumentar las concentraciones circulantes de oxitocina. [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] Una  dosis oral única de 1 mg de etinilestradiol aumentó los niveles de oxitocina en 1,9 veces, de aproximadamente 2,4  pg/mL a aproximadamente 4,4  pg/mL, en mujeres sanas en un estudio. [ 145 ] [ 147 ] Los niveles comenzaron a aumentar a las 12  horas posteriores a la dosis, alcanzaron su punto máximo entre las 18 y las 36  horas posteriores a la dosis y comenzaron a disminuir a las 42  horas posteriores a la dosis. [ 145 ] [ 147 ] En otro estudio, una  dosis de 100 μg de mestranol , un profármaco del etinilestradiol, aumentó los niveles de oxitocina en 1,7 veces, de aproximadamente 2,0  pg/mL a 3,5  pg/mL, con niveles que aumentaron a las 12  horas posteriores a la dosis, se estabilizaron entre las 12 y las 36  horas posteriores a la dosis y comenzaron a disminuir a partir de las 48  horas posteriores a la dosis. [ 145 ] [ 148 ] Otros estudios también han informado aumentos en los niveles de oxitocina con etinilestradiol o mestranol. [ 145 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] El etinilestradiol se está estudiando como una posible prueba de provocación para el diagnóstico de la deficiencia de oxitocina , por ejemplo, en personas con deficiencia de arginina vasopresina (diabetes insípida central). [ 145 ] [ 153 ]

Diferencias con el estradiol

Cambios en los niveles de proteínas sensibles a los estrógenos después del tratamiento con estradiol oral o etinilestradiol oral en mujeres posmenopáusicas. [ 64 ] [ 65 ] La FSH es una proteína hipofisaria y representa el efecto estrogénico general/sistémico, mientras que la SHBG y la proteína PZP (proteína de la zona de embarazo ) son proteínas hepáticas y representan el efecto estrogénico del hígado. [ 64 ] [ 65 ]
Niveles de SHBG en hombres con 1) inyección intramuscular de 320 mg de fosfato de poliestradiol una vez cada 4 semanas sola; 2) la combinación de inyección intramuscular de 80 mg de fosfato de poliestradiol una vez cada 4 semanas más 150 μg/día de etinilestradiol oral; 3) orquiectomía sola. [ 63 ]

El etinilestradiol muestra efectos fuertes y desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas en relación con el estradiol. [ 8 ] Tanto el hígado como el útero expresan la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD), y esta enzima sirve para inactivar el estradiol y suprimir eficazmente su potencia en estos tejidos al convertirlo reversiblemente en el estrógeno mucho menos potente estrona (que tiene aproximadamente el 4% de la actividad estrogénica del estradiol). [ 8 ] A diferencia del estradiol, el grupo 17α-etinilo del etinilestradiol previene la oxidación de la posición C17β del etinilestradiol por la 17β-HSD, y por esta razón, el etinilestradiol no se inactiva en estos tejidos y tiene una actividad estrogénica relativa mucho más fuerte en ellos. [ 8 ] [ 154 ] [ 11 ] Este es el mecanismo de los efectos desproporcionadamente fuertes del etinilestradiol sobre la producción de proteínas hepáticas, [ 8 ] [ 154 ] lo que resulta en una magnitud de efecto mucho mayor sobre el tromboembolismo venoso y los riesgos cardiovasculares en relación con el estradiol. [ 155 ]

Por otro lado, debido a la pérdida de la inactivación del etinilestradiol por la 17β-HSD en el endometrio (útero), el etinilestradiol es relativamente más activo que el estradiol en el endometrio y, por esta razón, se asocia con una incidencia significativamente menor de sangrado vaginal y manchado en comparación. [ 8 ] Esto es particularmente cierto en el caso de la terapia combinada de estrógenos y progestágenos (como en los anticonceptivos orales combinados o la TRH menopáusica), ya que los progestágenos inducen la expresión de la 17β-HSD en el endometrio. [ 8 ] La reducción del sangrado vaginal y el manchado con etinilestradiol es una de las principales razones por las que se utiliza en los anticonceptivos orales combinados en lugar del estradiol, [ 3 ] a pesar de su perfil de seguridad potencialmente inferior (relacionado con sus efectos adversos sobre la síntesis de proteínas hepáticas y la incidencia de tromboembolismo venoso). [ 156 ]

Se ha descubierto que el etinilestradiol tiene efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y el riesgo de tromboembolismo venoso, independientemente de si la vía de administración es oral, transdérmica o vaginal, lo que indica que el uso de vías parenterales sobre la vía oral no resulta en que el etinilestradiol tenga acciones hepáticas proporcionales en relación con las acciones no hepáticas. [ 154 ] [ 9 ] Sin embargo, la potencia del etinilestradiol sobre la síntesis de proteínas hepáticas se reduce en cualquier caso con la administración parenteral. [ 9 ]  Se ha descubierto que una dosis de 10 μg/día de etinilestradiol vaginal es equivalente a 50  μg de etinilestradiol oral en términos de efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas, como la estimulación de la producción hepática de SHBG. [ 9 ] Por lo tanto, se ha descubierto que el etinilestradiol parenteral, que evita el primer paso por el hígado que ocurre con el etinilestradiol oral, tiene un impacto 5 veces menor en la síntesis de proteínas hepáticas en peso que el etinilestradiol oral. [ 9 ] A diferencia del etinilestradiol y del estradiol oral, el estradiol transdérmico muestra pocos o ningún efecto sobre la síntesis de proteínas hepáticas en las dosis típicas de la menopausia. [ 8 ]

Farmacocinética

Absorción

Niveles de EE en ayunas o con una comida rica en grasas tras la ingestión de comprimidos que contienen una dosis oral única de 20  μg de etinilestradiol y 2  mg de acetato de noretisterona en mujeres. [ 157 ] [ 8 ]

La biodisponibilidad oral del etinilestradiol es del 45% en promedio, con un amplio rango del 20% al 74% (aunque más comúnmente entre el 38 y el 48%) que se debe a la alta variabilidad interindividual . [ 10 ] [ 4 ] Aunque relativamente baja, la biodisponibilidad oral del etinilestradiol es considerablemente mayor que la del estradiol micronizado (5%). [ 2 ] [ 10 ] Después de una dosis única de 20 μg de etinilestradiol en combinación con 2 mg de acetato de noretisterona en mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado que las concentraciones de etinilestradiol alcanzan un máximo de 50 pg/mL en un promedio de 1,5 horas. [ 8 ] Después de la primera dosis, los niveles medios de etinilestradiol en general aumentan aún más en aproximadamente un 50% hasta que se alcanzan las concentraciones de estado estacionario ; [ 8 ] [ 157 ] el estado estacionario se alcanza después de una semana de administración diaria. [ 9 ] Para comparar, los niveles máximos medios de estradiol alcanzados con 2 mg de estradiol micronizado o valerato de estradiol son 40 pg/mL después de la primera dosis y 80 pg/mL después de tres semanas de administración. [ 8 ] Estas concentraciones máximas de estradiol están en el mismo rango que las concentraciones de etinilestradiol que se producen con una dosis oral de etinilestradiol que es 100 veces menor en peso, lo que está de acuerdo con la potencia oral aproximadamente 100 veces mayor del etinilestradiol en relación con el estradiol. [ 94 ] [ 8 ] De acuerdo con la alta variabilidad interindividual en la biodisponibilidad oral del etinilestradiol, existe un gran grado de variación interindividual en los niveles de etinilestradiol. [ 8 ] [ 158 ] Se ha encontrado que una dosis de etinilestradiol de 50 μg/día alcanza un amplio rango de niveles circulantes de etinilestradiol de aproximadamente 100 a 2000 pg/mL. [ 159 ] [ 158 ] Se ha encontrado que tomar etinilestradiol en combinación con una comida rica en grasas disminuye significativamente sus concentraciones máximas. [ 157 ] [ 8 ]          

Los niveles de etinilestradiol tras una  dosis única de 50 μg administrada por vía intravenosa son varias veces superiores a los niveles de etinilestradiol tras una  dosis única de 50 mg administrada por vía oral. [ 159 ] Además de la diferencia en los niveles, el curso de eliminación es similar para ambas vías. [ 159 ]

Puede haber diferencias específicas de género en la farmacocinética del etinilestradiol, de modo que el etinilestradiol puede tener mayor potencia oral en mujeres que en hombres. [ 9 ] Un estudio encontró que una combinación de 60  μg/día de etinilestradiol y 0,25  mg/día de levonorgestrel en mujeres y hombres resultó en niveles máximos de etinilestradiol de 495  pg/mL y 251  pg/mL, niveles de área bajo la curva de etinilestradiol de 6,216  pg/mL/hora y 2,850  pg/mL/hora, y vidas medias de eliminación de 16,5  horas y 10,2  horas, respectivamente. [ 9 ] Se ha sugerido que este fenómeno podría representar un "mecanismo de protección" de los hombres contra la exposición ambiental a estrógenos . [ 9 ]

Distribución

La unión del etinilestradiol a las proteínas plasmáticas es del 97 al 98%, y se une casi exclusivamente a la albúmina . [ 5 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 160 ] A diferencia del estradiol, que se une con alta afinidad a la SHBG, el etinilestradiol tiene una afinidad muy baja por esta proteína, alrededor del 2% de la del estradiol, y por lo tanto no se une a ella de manera significativa. [ 161 ]

Metabolismo

Debido al alto metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado , solo el 1% de una dosis oral de etinilestradiol aparece en la circulación como etinilestradiol mismo. [ 8 ] Durante el metabolismo de primer paso, el etinilestradiol se conjuga extensamente a través de glucuronidación y sulfatación en los glucurónidos de etinilestradiol hormonalmente inertes y sulfato de etinilestradiol (sulfato de EE), y los niveles de sulfato de etinilestradiol en circulación son entre 6 y 22 veces más altos que los de etinilestradiol. [ 8 ] [ 4 ] En comparación, con la administración oral de 2  mg de estradiol micronizado, los niveles de estrona y sulfato de estrona son entre 4 y 6 veces y 200 veces más altos que los de estradiol, respectivamente. [ 8 ] A diferencia del estradiol, el etinilestradiol, debido al impedimento estérico de su grupo etinilo C17α, no es metabolizado ni inactivado por la 17β-HSD, [ 11 ] y este es el factor principal responsable de la potencia drásticamente aumentada del etinilestradiol oral en relación con el estradiol oral. [ 8 ] El etinilestradiol tampoco se metaboliza en estradiol. [ 162 ]

Aparte de la conjugación con sulfato, el etinilestradiol se metaboliza principalmente por hidroxilación en estrógenos catecólicos . [ 8 ] Esto es principalmente por 2-hidroxilación en 2-hidroxi-EE, que es catalizada principalmente por CYP3A4 . [ 10 ] También se ha informado de la hidroxilación del etinilestradiol en las posiciones C4, C6α y C16β en 4-, 6α- y 16β-hidroxi-EE, pero parece contribuir a su metabolismo en una pequeña medida. [ 10 ] El 2- y 4-metoxi-EE también se forman a través de la transformación por la catecol O-metiltransferasa de 2- y 4-hidroxi-EE. [ 8 ] A diferencia del caso del estradiol, la 16α-hidroxilación no ocurre con el etinilestradiol, debido al impedimento estérico de su grupo etinilo en C17α. [ 10 ] [ 8 ] La etinilación del etinilestradiol es en gran medida irreversible, por lo que el etinilestradiol no se metaboliza en estradiol, a diferencia de los ésteres de estradiol . [ 8 ] Una revisión encontró que el rango de la vida media de eliminación del etinilestradiol reportada en la literatura fue de 13,1 a 27,0 horas. [ 2 ] Otra revisión reportó una vida media de eliminación del etinilestradiol de 10 a 20 horas. [ 10 ] Sin embargo, otras fuentes también han reportado una vida media de eliminación del etinilestradiol tan corta como 7 horas [ 11 ] y tan larga como 36 horas. [ 7 ]

A diferencia del caso del estradiol, en el que hay un rápido aumento en sus niveles y que permanecen elevados en una curva de meseta durante muchas horas, los niveles de etinilestradiol caen rápidamente después de alcanzar su pico. [ 8 ] Se cree que esto se debe a que la estrona y el sulfato de estrona pueden convertirse reversiblemente de nuevo en estradiol y sirven como un reservorio hormonalmente inerte para el estradiol, mientras que el reservorio de sulfato de etinilestradiol para el etinilestradiol es mucho menor en comparación. [ 8 ] [ 4 ] En cualquier caso, debido a la formación de sulfato de etinilestradiol, la recirculación enterohepática está involucrada en la farmacocinética del etinilestradiol de manera similar al estradiol, aunque en menor medida. [ 8 ] [ 163 ] La contribución de la recirculación enterohepática a los niveles circulantes totales de etinilestradiol parece ser del 12 al 20% o menos, y no se observa de forma consistente. [ 9 ] [ 163 ]  Con frecuencia se puede observar un pico secundario en los niveles de etinilestradiol de 10 a 14 horas después de la administración oral de etinilestradiol. [ 163 ]

El etinilestradiol, tras la formación oxidativa de un metabolito muy reactivo , inhibe irreversiblemente las enzimas del citocromo P450 implicadas en su metabolismo, y esto también puede influir en la mayor potencia del etinilestradiol en comparación con el estradiol. [ 8 ] De hecho, se dice que el etinilestradiol tiene un marcado efecto sobre el metabolismo hepático, y esta es una de las razones, entre otras, por las que los estrógenos naturales como el estradiol pueden ser preferibles. [ 160 ] Se ha observado una acumulación de dos veces en los niveles de etinilestradiol con un AOC que contiene etinilestradiol tras un año de tratamiento. [ 163 ] 

Eliminación

El etinilestradiol se elimina en un 62% en las heces y en un 38% en la orina . [ 10 ]

Química

El etinilestradiol, también conocido como 17α-etinilestradiol o como 17α-etinilestra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol, es un esteroide estrano sintético y un derivado del estradiol con una sustitución etinilo en la posición C17α. [ 1 ] [ 164 ] La 17α-etinilación del estradiol para crear etinilestradiol es análoga a la 17α-sustitución de la testosterona para hacer derivados de la testosterona como progestinas 17α-etiniladas como la etisterona (17α-etiniltestosterona) y la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona), así como andrógenos 17α-alquilados / esteroides anabólicos como la metiltestosterona (17α-metiltestosterona).

Análogos

Existen varios derivados del etinilestradiol. [ 1 ] [ 164 ] Estos incluyen mestranol (EE 3-metil éter), quinestrol (EE 3-ciclopentil éter), sulfonato de etinilestradiol (EE 3-isopropilsulfonato) y moxestrol (11β-metoxi-EE). [ 1 ] [ 164 ] [ 9 ] Los tres primeros son profármacos del etinilestradiol, mientras que el último no lo es. [ 9 ] Existen algunos análogos del etinilestradiol con otras sustituciones en la posición C17α. [ 1 ] [ 164 ] Los ejemplos incluyen los derivados del estradiol metilestradiol (17α-metilestradiol) y etilestradiol (17α-etilestradiol), y los derivados del estriol etinilestriol (17α-etinilestriol) y nilestriol (éter 3-ciclopentílico de 17α-etinilestriol). [ 1 ] [ 164 ] Los análogos de androstano del etinilestradiol con una actividad estrogénica significativa aunque débil incluyen etinilandrostenediol (17α-etinil-5-androstenediol), 17α-etinil-3β-androstanediol , 17α-etinil-3α-androstanediol y metandriol (17α-metil-5-androstenediol).

Historia

El etinilestradiol fue el primer estrógeno sintético de administración oral y fue descrito en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg de Schering AG en Berlín . [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en junio de 1943 y comercializado por Schering bajo la marca Estinyl. [ 14 ] La FDA retiró la aprobación de Estinyl con efecto a partir del 4 de junio de 2004 a petición de Schering , que había interrumpido su comercialización. [ 170 ]

El etinilestradiol nunca se introdujo para su uso mediante inyección intramuscular . [ 171 ]

El etinilestradiol se utilizó por primera vez en anticonceptivos orales combinados, como alternativa al mestranol , en 1964, y poco después sustituyó al mestranol en los anticonceptivos orales combinados. [ 15 ]

Los primeros anticonceptivos orales combinados contenían de 40 a 100  μg/día de etinilestradiol y de 50 a 150  μg/día de mestranol. [ 172 ] [ 173 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

El etinilestradiol es el nombre genérico en inglés del fármaco y su nombre común internacional (DCI) , nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) , nombre aprobado en Gran Bretaña (BAN) y nombre aceptado en Japón (JAN) . [ 174 ] [ 1 ] [ 175 ] [ 164 ] También se ha escrito como ethynylestradiol , ethynyloestradiol y ethinyloestradiol (todos con la misma pronunciación), y este último era anteriormente su nombre aprobado en Gran Bretaña (BAN) , pero finalmente se cambió. [ 174 ] [ 1 ] [ 164 ] Además, a menudo se incluye un espacio en el nombre del etinilestradiol, de modo que se escribe como ethinylestradiol (así como variaciones del mismo), y este es su nombre en la Farmacopea de Estados Unidos (USP ). [ 174 ] [ 164 ] El nombre genérico del etinilestradiol en francés y su DCF Tooltip Dénomination Commune Française es éthinylestradiol , en español es etinilestradiol , en italiano y su DCIT Tooltip Denominazione Comune Italiana son etinilestradiolo , y en latín es ethinylestradiolum . [ 174 ] [ 164 ]

En la literatura médica, el nombre del fármaco suele abreviarse como EE o como EE2 .

Nombres de marcas

El etinilestradiol se ha comercializado como medicamento oral independiente bajo las marcas Esteed , Estinyl , Feminone , Lynoral , Menolyn , Novestrol , Palonyl , Spanestrin e Ylestrol , entre otras, aunque la mayoría o todas estas formulaciones se han descontinuado. [ 176 ] [ 177 ] [ 164 ] Se comercializa bajo una gran cantidad de marcas en todo el mundo en combinación con progestágenos para su uso como anticonceptivo oral. [ 174 ] Además, el etinilestradiol se comercializa en los EE. UU. en combinación con norelgestromina bajo las marcas Ortho Evra y Xulane como parche anticonceptivo , en combinación con etonogestrel bajo la marca NuvaRing como anillo vaginal anticonceptivo , y en combinación con acetato de noretisterona bajo la marca FemHRT en terapia de reemplazo hormonal oral para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. [ 12 ]

Disponibilidad

El etinilestradiol se comercializa en todo el mundo. [ 174 ] [ 164 ] Se comercializa exclusivamente o casi exclusivamente en combinación con progestágenos. [ 174 ]

Los medicamentos combinados con hormonas adicionales son medicamentos comunes en los EE. UU. [ 18 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Elks J (14 de noviembre de 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies . Springer. págs.  522–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. 1 2 3 4 Goldzieher JW, Brody SA (diciembre de 1990). "Farmacocinética del etinilestradiol y el mestranol". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 163 (6 Pt 2): 2114– 2119. doi : 10.1016/0002-9378(90)90550-Q . PMID 2256522 . 
  3. 1 2 Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (mayo de 2012). "Una visión general del desarrollo de anticonceptivos orales combinados que contienen estradiol: enfoque en el valerato de estradiol/dienogest" . Endocrinología Ginecológica . 28 (5): 400– 408. doi : 10.3109/09513590.2012.662547 . PMC 3399636. PMID 22468839 .  
  4. 1 2 3 4 Fotherby K (agosto de 1996). "Biodisponibilidad de esteroides sexuales administrados por vía oral utilizados en anticoncepción oral y terapia de reemplazo hormonal". Contraception . 54 (2): 59– 69. doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581 . 
  5. 1 2 Datos y comparaciones (Empresa), Ovid Technologies, Inc (2005). Datos y comparaciones de medicamentos 2005: Versión de bolsillo . Datos y comparaciones. pág. 121. ISBN  978-1-57439-179-4.
  6. ↑ Micromedex (1 de enero de 2003). USP DI 2003: Información farmacológica para profesionales sanitarios . Thomson Micromedex. págs. 1253, 1258, 1266. ISBN  978-1-56363-429-1.
  7. 1 2 3 Hughes CL, Waters MD (23 de marzo de 2016). Toxicología traslacional: Definiendo una nueva disciplina terapéutica . Humana Press. págs. 73–. ISBN  978-3-319-27449-2.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Kuhl H (agosto de 2005). "Farmacología de los estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración". Climacteric . 8 (Supl . 1): 3– 63. doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Oettel M, Schillinger E (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y antiestrógenos II: farmacología y aplicación clínica de estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. págs.4 , 10, 15, 165, 247– 248, 276– 291, 363– 408, 424, 514, 540, 543, 581. ISBN  978-3-642-60107-1La afinidad de unión del EE2 al receptor de estrógeno es similar a la del estradiol. [...] Durante la ingesta diaria, los niveles de EE2 aumentan hasta alcanzar un estado estable después de aproximadamente una semana .
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (junio de 2013). "Etinilestradiol y 17β-estradiol en anticonceptivos orales combinados: farmacocinética, farmacodinámica y evaluación de riesgos". Contraception . 87 (6): 706– 727. doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 . 
  11. 1 2 3 4 Shellenberger TE (1986). "Farmacología de los estrógenos". El climatérico en perspectiva . págs. 393–410 . doi : 10.1007/978-94-009-4145-8_36 . ISBN  978-94-010-8339-3El etinilestradiol es un estrógeno sintético y relativamente potente. Debido a la alquilación en la posición 17-C, no es sustrato de la 17β-deshidrogenasa, enzima que transforma el estradiol-17β natural en estrona, menos potente, en los órganos diana .
  12. 1 2 3 4 "Drugs@FDA: Productos farmacéuticos aprobados por la FDA" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Consultado el 22 de diciembre de 2016 .
  13. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos . John Wiley & Sons. pág. 482. ISBN  978-3-527-60749-5.
  14. 1 2 Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (2007). "Historial de aprobación: Estinyl (etinilestradiol) NDA 005292" .buscar: Estinyl
  15. 1 2 Gruhn JG, Kazer RR (11 de noviembre de 2013). Regulación hormonal del ciclo menstrual: la evolución de los conceptos . Springer Science & Business Media. págs. 185–. ISBN  978-1-4899-3496-3En 1964 , se introdujo el etinilestradiol como alternativa al mestranol como componente estrogénico, [...]
  16. ↑ Evans G, Sutton EL (mayo de 2015). "Anticoncepción oral". The Medical Clinics of North America . 99 (3): 479– 503. doi : 10.1016/j.mcna.2015.01.004 . PMID 25841596 . 
  17. ↑ Shoupe D, Haseltine FP (6 de diciembre de 2012). Anticoncepción . Springer Science & Business Media. págs. 112–. ISBN  978-1-4612-2730-4.
  18. 1 2 3 4 "Los 300 mejores de 2023" . ClinCalc . Archivado del original el 17 de agosto de 2025. Recuperado el 17 de agosto de 2025 .
  19. 1 2 "Estadísticas sobre el uso de etinilestradiol y noretindrona, Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 .
  20. 1 2 Rowan JP, Simon JA, Speroff L, Ellman H (junio de 2006). "Efectos del acetato de noretindrona en dosis bajas más etinilestradiol (0,5 mg/2,5 µg) en mujeres con síntomas posmenopáusicos: análisis actualizado de tres ensayos controlados aleatorizados". Clinical Therapeutics . 28 (6): 921– 932. doi : 10.1016/j.clinthera.2006.06.013 . PMID 16860174 . 
  21. ↑ Hamoda H, Panay N, Arya R, Savvas M (diciembre de 2016). "Recomendaciones de la Sociedad Británica de Menopausia y Women's Health Concern 2016 sobre la terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas" . Post Reproductive Health . 22 (4): 165– 183. doi : 10.1177/2053369116680501 . hdl : 1983/d96e4479-2ccc-44c3-963c-d3918b1e325b .
  22. 1 2 Unger CA (diciembre de 2016). "Terapia hormonal para pacientes transgénero" . Andrología y Urología Traslacional . 5 ( 6): 877– 884. doi : 10.21037/tau.2016.09.04 . PMC 5182227. PMID 28078219 .  
  23. ^ Coelingh Bennink HJ, Verhoeven C, Dutman AE, Thijssen J (enero de 2017). "El uso de estrógenos en dosis altas para el tratamiento del cáncer de mama" . Maturitas . 95 : 11– 23. doi : 10.1016/j.maturitas.2016.10.010 . PMID 27889048 . 
  24. ↑ Thibaut F, De La Barra F, Gordon H, Cosyns P, Bradford JM (junio de 2010). "Directrices de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (WFSBP) para el tratamiento biológico de las parafilias" . The World Journal of Biological Psychiatry . 11 (4): 604– 655. doi : 10.3109/15622971003671628 . PMID 20459370. S2CID 14949511 .  
  25. ↑ Bancroft J, Tennent G, Loucas K, Cass J (septiembre de 1974). "El control del comportamiento sexual desviado mediante fármacos. I. Cambios de comportamiento tras la administración de estrógenos y antiandrógenos". The British Journal of Psychiatry . 125 (586): 310– 315. doi : 10.1192/bjp.125.3.310 . PMID 4607733. S2CID 10971754 .  
  26. ↑ "Terapia hormonal para la menopausia y riesgo de cáncer" . Sociedad Americana del Cáncer. 13 de febrero de 2015.
  27. 1 2 3 Grupo de Trabajo de la IARC sobre la Evaluación de los Riesgos Carcinogénicos para los Seres Humanos, Organización Mundial de la Salud, Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (2007). Anticonceptivos combinados de estrógeno-progestágeno y terapia combinada de estrógeno-progestágeno para la menopausia . Organización Mundial de la Salud. págs. 157, 433–. ISBN  978-92-832-1291-1.
  28. 1 2 3 Becker KL (2001). Principios y práctica de la endocrinología y el metabolismo . Lippincott Williams & Wilkins. pág. 1027. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  29. ↑ DIANE Publishing Company (1995). Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones terapéuticas . DIANE Publishing. págs. 3-122. ISBN  978-0-7881-0405-3ETINILESTRADIOL : COMPRIMIDO; ORAL: ESTINYL: SCHERING: 0,02 MG; 0,05 MG; 0,5 MG
  30. ↑ Productos farmacéuticos de venta con receta aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica . Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Servicio de Salud Pública, Administración de Alimentos y Medicamentos, Oficina de Medicamentos. 1980. OCLC 7074861 . 
  31. ↑ Muller (19 de junio de 1998). Índice Europeo de Medicamentos: Registros Europeos de Medicamentos, Cuarta Edición (4.ª ed.). CRC Press. págs. 457–. ISBN   978-3-7692-2114-5Etinilestradiol 0,05 mg comprimidos 0,05 mg etinilestradiol (G03CA01) (FR) Comprimidos de etinilestradiol 50 mcg Etinilestradiol (G03CA01) (RUS) Etinilestradiol 25 μg (Jenapharm) Comprimidos: Etinilestradiol 25 μg (G03CA01) (DE) Etinilestradiol comprimidos 0,002 mg comprimidos 0,002 mg etinilestradiol (FR) Comprimido de etinilestradiol 0,05 mg etinilestradiol 0,05 mg (G03CA01) (NL) [...] Comprimido de Etifollin 0,5 mg (Nycomed pharma a/s) etinilestradiol (L02AA03) (NO) Comprimido de Etifollin 50 mcg (Nycomed pharma a/s) etinilestradiol (G03CA01) (NO)
  32. ↑ S. Monfardini, K. Brunner, D. Crowther, S. Eckhardt, D. Olive, S. Tanneberger, A. Veronesi, JMA Whitehouse, R. Wittes, eds. (6 de diciembre de 2012). Manual de oncología médica para adultos y niños . Springer Science & Business Media. pp. 78–. ISBN  978-3-642-82489-0OCLC 1058058829. Etinilestradiol (Lynoral, comprimidos de 0,05 mg, 0,1 mg y 1 mg) . 
  33. 1 2 Lip GY, Hall JE (28 de junio de 2007). Libro electrónico completo sobre hipertensión . Elsevier Health Sciences. págs. 865–. ISBN  978-0-323-07067-6.
  34. 1 2 Alldredge BK, Corelli RL, Ernst ME (1 de febrero de 2012). Terapéutica aplicada de Koda-Kimble y Young: El uso clínico de los fármacos . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 1072–. ISBN  978-1-60913-713-7.
  35. ↑ "Recomendaciones seleccionadas de EE. UU. sobre prácticas de uso de anticonceptivos, 2016" (PDF) . Recomendaciones e informes . Vol. 65, n.º 4. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. 29 de julio de 2016.  
  36. ↑ "Recomendaciones seleccionadas de EE. UU. sobre prácticas de uso de anticonceptivos, 2016" (PDF) . Recomendaciones e informes . Vol. 65, n.º 4. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. 29 de julio de 2016.  
  37. 1 2 "Criterios de elegibilidad médica de EE. UU. para el uso de anticonceptivos, 2016" (PDF) . Recomendaciones e informes . Vol. 65, n.° 3. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. 29 de julio de 2016.  
  38. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Aronson JK (21 de febrero de 2009). Efectos secundarios de los fármacos endocrinos y metabólicos de Meyler . Elsevier. págs. 177, 219, 223, 224, 230, 232, 239, 242. ISBN  978-0-08-093292-7.
  39. 1 2 Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, Ferguson WJ, Stadel BV, Lundin FE (enero de 1991). "Dosis de estrógenos en anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad tromboembólica venosa profunda". American Journal of Epidemiology . 133 (1): 32– 37. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a115799 . PMID 1983896 . 
  40. ^ Runnebaum B, Rabe T, eds. (17 de abril de 2013). "Contrazepción" . Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Banda 1: Gynäkologische Endokrinologie . Springer-Verlag. págs. 411 a 512. ISBN  978-3-662-07635-4.
  41. 1 2 Gerstman BB, Gross TP, Kennedy DL, Bennett RC, Tomita DK, Stadel BV (enero de 1991). " Tendencias en el contenido y uso de anticonceptivos orales en los Estados Unidos, 1964-88" . American Journal of Public Health . 81 (1): 90– 96. doi : 10.2105/ajph.81.1.90 . PMC 1404924. PMID 1983923 .  
  42. ↑ Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF (agosto de 2013). "Anticonceptivos orales combinados de 20 μg versus >20 μg de estrógeno para la anticoncepción" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2013 (8) CD003989. doi : 10.1002/14651858.CD003989.pub5 . PMC 7173696. PMID 23904209 .  
  43. ↑ Pincus G (22 de octubre de 2013). Hormonas y aterosclerosis: Actas de la conferencia celebrada en Brighton, Utah, del 11 al 14 de marzo de 1958. Elsevier Science. págs. 411–. ISBN  978-1-4832-7064-7.
  44. ↑ Oettel M, Schillinger E (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y antiestrógenos II: Farmacología y aplicación clínica de los estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. pág. 390. ISBN  978-3-642-60107-1.
  45. 1 2 Legato MJ (29 de octubre de 2009). Principios de la medicina específica de género . Academic Press. págs. 225–234 . ISBN  978-0-08-092150-1.
  46. 1 2 Stein PD (5 de abril de 2016). Embolia pulmonar . Wiley. págs. 187–. ISBN  978-1-119-03909-9.
  47. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pfeifer S, Butts S, Dumesic D, Fossum G, Gracia C, La Barbera A, et al. (Comité de Práctica de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva) (enero de 2017). "Anticoncepción hormonal combinada y el riesgo de tromboembolismo venoso: una guía" . Fertility and Sterility . 107 (1): 43– 51. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.09.027 . PMID 27793376 .  
  48. 1 2 3 Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M (febrero de 2013). "Anticonceptivos hormonales y tromboembolismo venoso: una actualización epidemiológica". Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism . 27 (1): 25– 34. doi : 10.1016/j.beem.2012.11.002 . PMID 23384743 . 
  49. ↑ Keenan L, Kerr T, Duane M, Van Gundy K (noviembre de 2018). "Revisión sistemática de la anticoncepción hormonal y el riesgo de trombosis venosa" . The Linacre Quarterly . 85 (4): 470– 477. doi : 10.1177/0024363918816683 . PMC 6322116. PMID 32431379 .  
  50. 1 2 3 4 5 Falcone T, Hurd WW (2007). Medicina y cirugía reproductiva clínica . Elsevier Health Sciences. págs. 388–. ISBN  978-0-323-03309-1.
  51. ↑ Christin-Maitre S (2017). "Uso de terapia de reemplazo hormonal en mujeres con trastornos endocrinos" . Hormone Research in Paediatrics . 87 (4): 215– 223. doi : 10.1159/000457125 . PMID 28376481 . 
  52. ↑ Becker KL (2001). Principios y práctica de la endocrinología y el metabolismo . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 1024, 1027, 1035, 2153. ISBN  978-0-7817-1750-2Los ACO de baja dosis contienen <50 μg de estrógeno y son la principal opción de anticoncepción oral. Los ACO que contienen ≥50 μg de estrógeno ya no deben usarse de forma rutinaria como anticonceptivo. [...] El componente estrogénico de los ACO puede causar sensación de plenitud y sensibilidad en los senos.
  53. ↑ Comité sobre la relación entre los anticonceptivos orales y el cáncer de mama (1 de enero de 1991). Anticonceptivos orales y cáncer de mama . Academias Nacionales. págs. 143–. ISBN  978-0-309-04493-6. NAP:13774. Siguiendo una recomendación de su Comité Asesor de Medicamentos para la Fertilidad y la Salud Materna, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ordenó recientemente la retirada del mercado de todos los anticonceptivos orales con un contenido de [etinilestradiol] superior a 50 μg.
  54. ↑ Estudio toxicológico reproductivo multigeneracional del etinilestradiol (CAS n.º 57636) en ratas Sprague-Dawley (estudios de alimentación) . DIANE Publishing. págs. 27–. ISBN  978-1-4379-4231-6Las formulaciones de anticonceptivos orales que contenían más de 50 µg de etinilestradiol fueron retiradas del mercado estadounidense en 1989, y las formulaciones que se comercializan actualmente generalmente contienen entre 20 y 35 µg de etinilestradiol.
  55. ↑ Sitruk-Ware R (noviembre de 2016). "Anticoncepción hormonal y trombosis" . Fertility and Sterility . 106 (6): 1289– 1294. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.08.039 . PMID 27678035 . 
  56. ↑ Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF (agosto de 2013). "Anticonceptivos orales combinados de 20 μg versus >20 μg de estrógeno para la anticoncepción" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2013 (8) CD003989. doi : 10.1002/14651858.CD003989.pub5 . PMC 7173696. PMID 23904209 .  
  57. 1 2 3 4 Odlind V, Milsom I, Persson I, Victor A (junio de 2002). "¿Pueden los cambios en la globulina fijadora de hormonas sexuales predecir el riesgo de tromboembolismo venoso con píldoras anticonceptivas orales combinadas?". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 81 (6): 482– 490. PMID 12047300 . 
  58. ↑ Raps M, Helmerhorst F, Fleischer K, Thomassen S, Rosendaal F, Rosing J, et al. (junio de 2012). "Globulina fijadora de hormonas sexuales como marcador del riesgo trombótico de los anticonceptivos hormonales" . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 10 (6): 992– 997. doi : 10.1111/j.1538-7836.2012.04720.x . PMID 22469296. S2CID 20803995 .   
  59. ↑ Stanczyk FZ, Grimes DA (septiembre de 2008). "Globulina fijadora de hormonas sexuales: no es un marcador sustituto de tromboembolismo venoso en mujeres que usan anticonceptivos orales". Contraception . 78 (3): 201– 203. doi : 10.1016/j.contraception.2008.04.004 . PMID 18692609 . 
  60. 1 2 3 Winters SJ, Huhtaniemi IT (25 de abril de 2017). Hipogonadismo masculino: principios básicos, clínicos y terapéuticos . Humana Press. págs. 307–. ISBN  978-3-319-53298-1.
  61. ↑ Notelovitz M (marzo de 2006). "Opinión clínica: los principios biológicos y farmacológicos de la terapia con estrógenos para la menopausia sintomática" . MedGenMed . 8 ( 1): 85. PMC 1682006. PMID 16915215 .  
  62. ↑ Goodman MP (febrero de 2012). "¿Son todos los estrógenos iguales? Una revisión de la terapia oral frente a la transdérmica". Journal of Women's Health . 21 (2): 161– 169. doi : 10.1089/jwh.2011.2839 . PMID 22011208 . 
  63. 1 2 Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). "Terapia con fosfato de poliestradiol como fármaco único en el cáncer de próstata". American Journal of Clinical Oncology . 11 (Supl . 2): S101– S103. doi : 10.1097/00000421-198801102-00024 . PMID 3242384. S2CID 32650111 .  
  64. 1 2 3 4 5 von Schoultz B, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, et al. (1989). "Terapia con estrógenos y función hepática: efectos metabólicos de la administración oral y parenteral". La próstata . 14 (4): 389– 395. doi : 10.1002/pros.2990140410 . PMID 2664738 . S2CID 21510744 .   
  65. 1 2 3 Ottosson UB, Carlström K, Johansson BG, von Schoultz B (1986). "Inducción de proteínas hepáticas y colesterol de lipoproteínas de alta densidad por estrógenos: comparación entre valerato de estradiol y etinilestradiol". Investigación ginecológica y obstétrica . 22 (4): 198– 205. doi : 10.1159/000298914 . PMID 3817605 . 
  66. 1 2 Turo R, Smolski M, Esler R, Kujawa ML, Bromage SJ, Oakley N, et al. (febrero de 2014). " Dietilestilbestrol para el tratamiento del cáncer de próstata: pasado, presente y futuro" . Scandinavian Journal of Urology . 48 (1): 4– 14. doi : 10.3109/21681805.2013.861508 . PMID 24256023. S2CID 34563641 .   
  67. 1 2 3 4 5 6 7 Phillips I, Shah SI, Duong T, Abel P, Langley RE (2014). " Terapia de privación de andrógenos y el resurgimiento de estrógenos parenterales en el cáncer de próstata" . Oncology & Hematology Review . 10 (1): 42– 47. doi : 10.17925/ohr.2014.10.1.42 . PMC 4052190. PMID 24932461 .  
  68. 1 2 3 Hong WK, Holland JK (2010). Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA. págs. 753–. ISBN  978-1-60795-014-1.
  69. 1 2 3 Russell N, Cheung A, Grossmann M (agosto de 2017). "Estradiol para la mitigación de los efectos adversos de la terapia de privación de andrógenos" . Endocrine-Related Cancer . 24 (8): R297– R313. doi : 10.1530/ERC-17-0153 . PMID 28667081 . 
  70. ↑ Trauner M, Jansen PJ (2004). Patogénesis molecular de la colestasis . Springer Science & Business Media. págs. 260–. ISBN  978-0-306-48240-3.
  71. 1 2 Clavien PA, Baillie J (15 de abril de 2008). Enfermedades de la vesícula biliar y los conductos biliares: diagnóstico y tratamiento . John Wiley & Sons. págs. 363–. ISBN  978-0-470-98697-4.
  72. 1 2 3 4 Kuhl H (1999). "Anticoncepción hormonal". Estrógenos y antiestrógenos II . Manual de farmacología experimental. Vol. 135 / 2. Springer Berlin Heidelberg. págs. 363–407 . doi : 10.1007/978-3-642-60107-1_18 . eISSN 1865-0325 . ISBN    978-3-642-64261-6ISSN 0171-2004​​ 
  73. ↑ O'Brien PJ, Bruce WR (2010). Toxinas endógenas: dieta, genética, enfermedad y tratamiento . John Wiley & Sons. págs. 302–. ISBN  978-3-527-32363-0.
  74. ^ Kuhl H (diciembre de 1990 ) . "[Inhibidores de la ovulación: la importancia de la dosis de estrógeno]" [ Inhibidores de la ovulación: la importancia de la dosis de estrógeno ] . Geburtshilfe und Frauenheilkunde (en alemán). 50 (12): 910– 922. doi : 10.1055/s-2008-1026392 . PMID 2086334 . S2CID 73398961 .  
  75. ^ Shreenath AP, Kahloon A (enero de 2022). "Adenoma hepatocelular". Adenoma Hepático . Estadísticas de perlas. PMID 30020636 . 
  76. 1 2 Giannitrapani L, Soresi M, La Spada E, Cervello M, D'Alessandro N, Montalto G (noviembre de 2006). "Hormonas sexuales y riesgo de tumor hepático". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1089 ( 1): 228– 236. Bibcode : 2006NYASA1089..228G . doi : 10.1196/annals.1386.044 . PMID 17261770. S2CID 7932937 .  
  77. ↑ Ponnatapura J, Kielar A, Burke LM, Lockhart ME, Abualruz AR, Tappouni R, et al. (julio de 2019). "Complicaciones hepáticas de las píldoras anticonceptivas orales y los estrógenos en la resonancia magnética: controversias y actualización - adenoma y más allá". Magnetic Resonance Imaging . 60 : 110–121 . doi : 10.1016/j.mri.2019.04.010 . PMID 31009688. S2CID 128359413 .   
  78. ↑ Perarnau JM, Bacq Y (agosto de 2008). "Afectación vascular hepática relacionada con el embarazo, los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos". Seminars in Liver Disease . 28 (3): 315– 327. doi : 10.1055/s-0028-1085099 . PMID 18814084. S2CID 260318275 .  
  79. 1 2 3 Blaustein A (11 de noviembre de 2013). Patología del tracto genital femenino . Springer Science & Business Media. págs. 291–. ISBN  978-1-4757-1767-9.
  80. ↑ Surwit EA, Alberts D (6 de diciembre de 2012). Cáncer de endometrio . Springer Science & Business Media. págs. 11–. ISBN  978-1-4613-0867-6.
  81. 1 2 3 Kidd KA, Blanchfield PJ, Mills KH, Palace VP, Evans RE, Lazorchak JM, et al. (mayo de 2007). "Colapso de una población de peces tras la exposición a un estrógeno sintético" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (21): 8897– 8901. Bibcode : 2007PNAS..104.8897K . doi : 10.1073/pnas.0609568104 . PMC 1874224. PMID 17517636 .   
  82. 1 2 3 Park BJ, Kidd K (agosto de 2005). "Efectos del estrógeno sintético etinilestradiol en las primeras etapas de vida de las ranas visón y las ranas verdes en estado salvaje e in situ". Toxicología y Química Ambiental . 24 (8): 2027– 2036. Bibcode : 2005EnvTC..24.2027P . doi : 10.1897/04-227R.1 . PMID 16152976. S2CID 32669410 .  
  83. ↑ Wang B, Sanchez RI, Franklin RB, Evans DC, Huskey SE (noviembre de 2004). "La participación de CYP3A4 y CYP2C9 en el metabolismo del 17 alfa-etinilestradiol". Drug Metabolism and Disposition . 32 (11): 1209– 1212. doi : 10.1124/dmd.104.000182 . PMID 15304426. S2CID 86245855 .  
  84. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Zhang H, Cui D, Wang B, Han YH, Balimane P, Yang Z, et al. (2007). "Interacciones farmacocinéticas de fármacos que involucran 17alfa -etinilestradiol: una nueva mirada a un fármaco antiguo". Farmacocinética clínica . 46 (2): 133– 157. doi : 10.2165/00003088-200746020-00003 . PMID 17253885. S2CID 71784426 .   
  85. ↑ Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, et al. (mayo de 2006). "Evaluación de la selectividad de ligandos utilizando líneas celulares reporteras que expresan de forma estable el receptor de estrógeno alfa o beta". Farmacología bioquímica . 71 (10): 1459– 1469. doi : 10.1016/j.bcp.2006.02.002 . PMID 16554039 .  
  86. ↑ Jeyakumar M, Carlson KE, Gunther JR, Katzenellenbogen JA (abril de 2011). "Exploración de las dimensiones de la potencia estrogénica: análisis de las afinidades de unión del ligando y del coactivador" . The Journal of Biological Chemistry . 286 (15): 12971– 12982. doi : 10.1074/jbc.M110.205112 . PMC 3075970. PMID 21321128 .  
  87. ↑ Prossnitz ER, Arterburn JB (julio de 2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCVII. Receptor de estrógeno acoplado a proteína G y sus moduladores farmacológicos" . Pharmacological Reviews . 67 (3): 505– 540. doi : 10.1124/pr.114.009712 . PMC 4485017. PMID 26023144 .  
  88. ↑ Yates MA, Li Y, Chlebeck PJ, Offner H (abril de 2010). "GPR30, pero no el receptor de estrógeno alfa, es crucial en el tratamiento de la encefalomielitis autoinmune experimental con etinilestradiol oral" . BMC Immunology . 11 20. doi : 10.1186/1471-2172-11-20 . PMC 2864220. PMID 20403194 .  
  89. ↑ Prossnitz ER, Barton M (agosto de 2011). "El receptor de estrógeno acoplado a proteína G GPER en la salud y la enfermedad" . Nature Reviews. Endocrinology . 7 (12): 715– 726. doi : 10.1038/nrendo.2011.122 . PMC 3474542. PMID 21844907. Investigaciones posteriores demostraron que el efecto terapéutico del etinilestradiol en la EAE establecida estaba mediado por GPER, pero no por ERα, y posiblemente implicaba la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10.115 .  
  90. ↑ Prossnitz ER, Barton M (mayo de 2014). " Biología de los estrógenos: nuevas perspectivas sobre la función de GPER y las oportunidades clínicas" . Endocrinología molecular y celular . 389 ( 1–2 ): 71–83 . doi : 10.1016/j.mce.2014.02.002 . PMC 4040308. PMID 24530924. Además, se demostró que el efecto terapéutico del etinilestradiol en la enfermedad establecida requiere la expresión de GPER pero no de ERα, y se asoció con la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10 (Yates et al., 2010).  
  91. ↑ Quaynor SD, Stradtman EW, Kim HG, Shen Y, Chorich LP, Schreihofer DA, et al. (julio de 2013). " Pubertad tardía y resistencia a los estrógenos en una mujer con variante del receptor de estrógenos α" . The New England Journal of Medicine . 369 (2): 164– 171. doi : 10.1056/NEJMoa1303611 . PMC 3823379. PMID 23841731 .   
  92. ↑ Craig CR, Stitzel RE (2004). Farmacología moderna con aplicaciones clínicas . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 708–. ISBN  978-0-7817-3762-3.
  93. ↑ Allahbadia G, Agrawal R (2007). Síndrome de ovario poliquístico . Anshan. págs. 257–. ISBN  978-1-904798-74-3.
  94. 1 2 Gomel V, Munro MG, Rowe TC (1990). Ginecología: un enfoque práctico . Williams & Wilkins. págs. 132, 134. ISBN  978-0-683-03631-2El estrógeno sintético, etinilestradiol, más utilizado en los anticonceptivos orales, tiene una actividad biológica 100 veces superior a la de las sustancias nativas y conjugadas .
  95. 1 2 Shoupe D (7 de noviembre de 2007). Manual de anticoncepción: Guía para la gestión práctica . Springer Science & Business Media. págs. 23–. ISBN  978-1-59745-150-5El EE2 tiene una potencia aproximadamente 100 veces mayor que la de una cantidad equivalente de estrógeno equino conjugado o sulfato de estrona para estimular la síntesis de proteínas hepáticas. [...] El EE2 es aproximadamente 1,7 veces más potente que la misma cantidad de mestranol.
  96. ↑ McConaghy N (21 de noviembre de 2013). Comportamiento sexual: problemas y manejo . Springer Science & Business Media. págs. 177–. ISBN  978-1-4899-1133-9Meyer et al. descubrieron que el etinilestradiol era entre 75 y 100 veces más potente que el estrógeno conjugado, basándose en las dosis necesarias para reducir la testosterona al rango de la mujer adulta, siendo necesarios 0,1 mg del primero y entre 7,5 y 10 mg del segundo .
  97. ↑ Chabner B, Longo DL (1996). Quimioterapia y bioterapia del cáncer: principios y práctica . Lippincott-Raven Publishers. pág. 186. ISBN  978-0-397-51418-2La potencia relativa de varios estrógenos se ha evaluado mediante la determinación de los efectos sobre la FSH plasmática, una medida del efecto sistémico, y mediante los aumentos de SHBG, CBG y angiotensinógeno, todos los cuales indican el efecto hepático. El sulfato de piperazina estrona y el estradiol micronizado fueron equipotentes con respecto a los aumentos de SHBG, mientras que los estrógenos conjugados fueron 3,2 veces más potentes, el DES fue 28,4 veces más potente y el etinilestradiol fue 600 veces más potente. Con respecto a la disminución de FSH, los estrógenos conjugados fueron 1,4 veces, el DES fue 3,8 veces, y el etinilestradiol fue de 80 a 200 veces más potente que el sulfato de piperazina estrona.
  98. 1 2 Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF, et al. (noviembre de 1982). "Comparación de las propiedades farmacodinámicas de varias formulaciones de estrógenos". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 144 (5): 511– 518. doi : 10.1016/0002-9378(82)90218-6 . PMID 6291391 .  
  99. ↑ Lauritzen C (septiembre de 1990). "Uso clínico de estrógenos y progestágenos". Maturitas . 12 (3): 199– 214. doi : 10.1016/0378-5122(90)90004-P . PMID 2215269 . 
  100. ↑ Lauritzen C (junio de 1977). "[Terapia con estrógenos en la práctica. 3. Preparados de estrógenos y preparados combinados]" [ Terapia con estrógenos en la práctica. 3. Preparados de estrógenos y preparados combinados ] . Fortschritte Der Medizin (en alemán). 95 (21): 1388– 92. PMID 559617 . 
  101. ^ Wolf AS, Schneider HP (12 de marzo de 2013). Östrogene en Diagnostik und Therapie . Springer-Verlag. págs. 78–. ISBN  978-3-642-75101-1.
  102. ^ Göretzlehner G, Lauritzen C, Römer T, Rossmanith W (1 de enero de 2012). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie . Walter de Gruyter. págs.44– . ISBN  978-3-11-024568-4.
  103. ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17 de abril de 2013). Lehrbuch der Gynäkologie . Springer-Verlag. págs. 212-213 . ISBN  978-3-662-00942-0.
  104. ↑ Horský J, Presl J (1981). "Tratamiento hormonal de los trastornos del ciclo menstrual" . En Horsky J, Presl J (eds.). Función ovárica y sus trastornos: diagnóstico y terapia . Springer Science & Business Media. pp. 309–332 . doi : 10.1007/978-94-009-8195-9_11 . ISBN  978-94-009-8195-9.
  105. ^ Pschyrembel W (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte . Walter de Gruyter. págs. 598– 599. ISBN  978-3-11-150424-7.
  106. ↑ Lauritzen CH (enero de 1976). "El síndrome climatérico femenino: importancia, problemas, tratamiento". Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. Suplemento . 51 : 47–61 . doi : 10.3109/00016347509156433 . PMID 779393 . 
  107. ↑ Lauritzen C (1975). "El síndrome climatérico femenino: importancia, problemas y tratamiento". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (s51): 48– 61. doi : 10.3109/00016347509156433 . ISSN 0001-6349 . 
  108. ↑ Kópera H (1991). "Hormona der Gonaden". Terapia hormonal para la mujer . Kliniktaschenbucher. págs. 59-124 . doi : 10.1007/978-3-642-95670-6_6 . ISBN  978-3-540-54554-5ISSN 0172-777X​​ 
  109. ↑ Scott WW, Menon M, Walsh PC (abril de 1980). "Terapia hormonal del cáncer de próstata". Cancer . 45 (Supl. 7): 1929–1936 . doi : 10.1002/cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164 . 
  110. ↑ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). "Tratamiento hormonal de mujeres transgénero con estradiol oral" . Transgender Health . 3 (1): 74– 81. doi : 10.1089/trgh.2017.0035 . PMC 5944393. PMID 29756046 .  
  111. ↑ Ryden AB (1950). "Sustancias estrogénicas naturales y sintéticas; su eficacia relativa cuando se administran por vía oral". Acta Endocrinologica . 4 (2): 121– 39. doi : 10.1530/acta.0.0040121 . PMID 15432047 . 
  112. ↑ Ryden AB (1951). "La efectividad de las sustancias estrogénicas naturales y sintéticas en las mujeres". Acta Endocrinologica . 8 (2): 175– 91. doi : 10.1530/acta.0.0080175 . PMID 14902290 . 
  113. ↑ Kottmeier HL (1947). "Ueber blutungen in der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen hormonaler beeinflussung: Parte I". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (t6): 1– 121. doi : 10.3109/00016344709154486 . ISSN 0001-6349 . No hay duda de que la transformación del endometrio con inyecciones de preparados de hormonas estrogénicas tanto sintéticas como nativas tiene éxito, pero la opinión sobre si los preparados nativos administrados por vía oral pueden producir una proliferación mucosa varía entre los diferentes autores. PEDERSEN-BJERGAARD ​​(1939) pudo demostrar que el 90% de la foliculina absorbida en la sangre de la vena porta se inactiva en el hígado. Ni KAUFMANN (1933, 1935), ni RAUSCHER (1939, 1942), ni HERRNBERGER (1941) lograron inducir la proliferación en un endometrio de castración utilizando altas dosis de preparaciones orales de estrona o estradiol. Otros resultados fueron reportados por NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) y FERIN (1941); lograron convertir un endometrio de castración atrófico en una mucosa de proliferación inequívoca con 120–300 de estradiol o con 380 de estrona. 
  114. ^ Rietbrock N, Staib AH, Loew D (11 de marzo de 2013). Farmacología clínica: Arzneitherapie . Springer-Verlag. págs. 426–. ISBN  978-3-642-57636-2.
  115. ↑ Martínez-Manautou J, Rudel HW (1966). "Actividad antiovulatoria de varios estrógenos sintéticos y naturales". En Robert Benjamin Greenblatt (ed.). Ovulación: estimulación, supresión y detección . Lippincott. págs. 243–253 . 
  116. ↑ Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). "Propiedades biológicas de los sulfatos de estrógeno". Aspectos químicos y biológicos de la conjugación de esteroides . págs. 368–408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 . ISBN  978-3-642-49506-9.
  117. ↑ Duncan CJ, Kistner RW, Mansell H (octubre de 1956). "Supresión de la ovulación mediante tripanisil cloroetileno (TACE)" . Obstetricia y Ginecología . 8 (4): 399– 407. PMID 13370006 . 
  118. 1 2 3 Shearer RJ, Hendry WF, Sommerville IF, Fergusson JD (diciembre de 1973). "Testosterona plasmática: un monitor preciso del tratamiento hormonal en el cáncer de próstata". British Journal of Urology . 45 (6): 668– 677. doi : 10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x . PMID 4359746 . 
  119. 1 2 3 Ekback MP (2017). "Hirsutismo, ¿qué hacer?" (PDF) . Revista Internacional de Endocrinología y Trastornos Metabólicos . 3 (3). doi : 10.16966/2380-548X.140 . ISSN 2380-548X . 
  120. 1 2 3 Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (26 de julio de 2012). Testosterona: Acción, deficiencia, sustitución . Cambridge University Press. págs. 62–. ISBN  978-1-107-01290-5.
  121. ↑ Coss CC, Jones A, Parke DN, Narayanan R, Barrett CM, Kearbey JD, et al. (marzo de 2012). "Caracterización preclínica de un nuevo agonista selectivo de ERα de difenilbenzamida para la terapia hormonal en el cáncer de próstata" . Endocrinology . 153 (3): 1070–1081 . doi : 10.1210/en.2011-1608 . PMID 22294742 .  
  122. ↑ Rich P (enero de 2008). "Anticonceptivos hormonales para el tratamiento del acné". Cutis . 81 (1 Suppl): 13– 18. PMID 18338653 . 
  123. ↑ Zimmerman Y, Eijkemans MJ, Coelingh Bennink HJ, Blankenstein MA, Fauser BC (2014). "El efecto de los anticonceptivos orales combinados en los niveles de testosterona en mujeres sanas: una revisión sistemática y metaanálisis" . Hum Reprod Update . 20 (1): 76– 105. doi : 10.1093/humupd/dmt038 . PMC 3845679. PMID 24082040 .  
  124. ↑ Özcan Ö, den Elzen WP, Hillebrand JJ, den Heijer M, van Loendersloot LL, Fischer J, et al. (enero de 2024). " El efecto de la terapia anticonceptiva hormonal en los parámetros de laboratorio clínico: una revisión de la literatura" . Clin Chem Lab Med . 62 (1): 18– 40. doi : 10.1515/cclm-2023-0384 . PMID 37419659. S2CID 259361637 .   
  125. ↑ Yang LP, Plosker GL (octubre de 2012). "Acetato de nomegestrol/estradiol: en la anticoncepción oral". Drugs . 72 (14): 1917– 1928. doi : 10.2165/11208180-000000000-00000 . PMID 22950535. S2CID 44335732 .  
  126. 1 2 Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH, Basting R, Hohenfellner R (junio de 1980). "Tratamiento del cáncer de próstata avanzado con acetato de ciproterona parenteral: un ensayo aleatorizado de fase III". British Journal of Urology . 52 (3): 208– 215. doi : 10.1111/j.1464-410x.1980.tb02961.x . PMID 7000222 . 
  127. 1 2 Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). "Farmacología clínica del fosfato de poliestradiol". The Prostate . 13 (4): 299– 304. doi : 10.1002/pros.2990130405 . PMID 3217277 . S2CID 33063805 .  
  128. ↑ Stahl F, Schnorr D, Bär CM, Fröhlich G, Dörner G (1989). "Supresión de los niveles plasmáticos de andrógenos con una terapia combinada de estrógeno de depósito (Turisteron) y dexametasona en pacientes con cáncer de próstata". Endocrinología experimental y clínica . 94 (3): 239– 243. doi : 10.1055/s-0029-1210905 . PMID 2630306. S2CID 40497389 .  
  129. 1 2 3 Jameson JL, De Groot LJ (18 de mayo de 2010). Endocrinología - Libro electrónico: Adultos y pediátricos . Elsevier Health Sciences. págs. 2282–. ISBN  978-1-4557-1126-0.
  130. ↑ Denis LJ, Griffiths K, Kaisary AV, Murphy GP (1 de marzo de 1999). Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment: Pathology, Diagnosis and Treatment . CRC Press. pp. 297–. ISBN  978-1-85317-422-3.
  131. ↑ Scott WW, Menon M, Walsh PC (abril de 1980). "Terapia hormonal del cáncer de próstata" . Cancer . 45 (Supl. 7): 1929–1936 . doi : 10.1002 /cncr.1980.45.s7.1929 . PMID 29603164. S2CID 4492779 .  
  132. ↑ Bingel AS, Benoit PS (febrero de 1973). "Anticonceptivos orales: terapéutica versus reacciones adversas, con una perspectiva para el futuro I". Journal of Pharmaceutical Sciences . 62 (2): 179– 200. doi : 10.1002/jps.2600620202 . PMID 4568621 . 
  133. ^ Rietbrock N, Staib AH, Loew D (11 de marzo de 2013). Farmacología clínica: Arzneitherapie . Springer-Verlag. págs. 426–. ISBN  978-3-642-57636-2.
  134. ↑ Elger W (1972). "Fisiología y farmacología de la reproducción femenina desde la perspectiva del control de la fertilidad". Reviews of Physiology Biochemistry and Experimental Pharmacology, Volumen 67. Ergebnisse der Physiologie Reviews of Physiology. Vol. 67. pp. 69–168 . doi : 10.1007/BFb0036328 . ISBN   3-540-05959-8. PMID 4574573 . 
  135. ↑ Bastianelli C, Farris M, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (noviembre de 2018). "Farmacodinámica de los anticonceptivos orales combinados de estrógeno-progestina 3. Inhibición de la ovulación". Expert Review of Clinical Pharmacology . 11 (11): 1085– 1098. doi : 10.1080/17512433.2018.1536544 . PMID 30325245. S2CID 53246678 .  
  136. ↑ Martínez-Manautou J, Rudel HW (1966). "Actividad antiovulatoria de varios estrógenos sintéticos y naturales". En Greenblatt RB (ed.). Ovulación: estimulación, supresión y detección . Lippincott. págs. 243–253 . ISBN  978-0-397-59010-0.
  137. ↑ Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). "Propiedades biológicas de los sulfatos de estrógeno". Aspectos químicos y biológicos de la conjugación de esteroides . págs. 368–408 . doi : 10.1007/978-3-642-49793-3_8 (inactivo el 12 de julio de 2025). ISBN  978-3-642-49506-9.{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace )
  138. ↑ Goldzieher JW, Pena A, Chenault CB, Woutersz TB (julio de 1975). "Estudios comparativos de los estrógenos etinilestragénicos utilizados en anticonceptivos orales. II. Potencia antiovulatoria". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 122 (5): 619– 624. doi : 10.1016/0002-9378(75)90061-7 . PMID 1146927 . 
  139. 1 2 3 Margioris AN, Chrousos GP (20 de abril de 2001). Trastornos suprarrenales . Springer Science & Business Media. págs. 84–. ISBN  978-1-59259-101-5.
  140. 1 2 3 Polderman KH, Gooren LJ, van der Veen EA (octubre de 1995). "Efectos de los andrógenos gonadales y los estrógenos sobre los niveles de andrógenos suprarrenales". Clinical Endocrinology . 43 (4): 415– 421. doi : 10.1111/j.1365-2265.1995.tb02611.x . PMID 7586614. S2CID 6815423 .  
  141. ↑ Trémollieres F (febrero de 2012). "[Anticoncepción oral combinada: ¿hay alguna diferencia entre etinilestradiol y estradiol?]" [ Anticoncepción oral combinada: ¿hay alguna diferencia entre etinilestradiol y estradiol? ] . Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (en francés). 40 (2): 109– 115. doi : 10.1016/j.gyobfe.2011.10.009 . PMID 22244780 . 
  142. ↑ Gruber CJ, Gruber DM, Gruber IM, Wieser F, Huber JC (marzo de 2004). "Anatomía del elemento de respuesta a estrógenos". Trends Endocrinol Metab . 15 (2): 73– 78. doi : 10.1016/j.tem.2004.01.008 . PMID 15036253 . 
  143. ↑ Richard S, Zingg HH (abril de 1990). "El promotor del gen de la oxitocina humana está regulado por estrógenos". J Biol Chem . 265 (11): 6098– 6103. PMID 2108152 . 
  144. ↑ Goldstein I, Meston CM, Davis S, Traish A (17 de noviembre de 2005). Función y disfunción sexual femenina: estudio, diagnóstico y tratamiento . CRC Press. págs. 205–540. ISBN  978-1-84214-263-9.
  145. 1 2 3 4 5 6 Aulinas A, Lawson EA (julio de 2025). "El sistema de oxitocina y las implicaciones de la deficiencia de oxitocina en la enfermedad hipotalámico-hipofisaria" . Endocr Rev. 46 ( 4): 518– 548. doi : 10.1210/endrev/bnaf008 . PMC 12259237. PMID 39985439. Finalmente, un estudio de etinilestradiol-acetato de noretindrona (70 µg y 0,5 mg, respectivamente) investigará la respuesta de OXT circulante en muestras de sangre y saliva de adultos con AVP-D y HC (NCT06460948). Los esteroides sexuales son uno de los reguladores más potentes de la expresión génica de OXT y OXTR, con efectos diferenciales según el tejido. [...] La mayoría de los estudios mostraron que las mujeres que toman anticonceptivos orales de dosis bajas (30-50 µg) tienen niveles plasmáticos de OXT más altos que las que no los toman (350-352). Una dosis única (1 mg) de etinilestradiol oral indujo elevaciones significativas en el plasma de OXT con un pico entre las 24 y 36 horas en mujeres sanas, mientras que no hubo aumento de OXT en mujeres con AN, que son OXT-D (89). La OXT también aumentó 24 horas después de una dosis de mestranol/diacetato de etinediol (100 µg/1 mg) en 5 adultos sanos de ambos sexos (353). Estos estudios resaltan el potencial del estrógeno oral para estimular los niveles de OXT y desenmascarar la OXT-D. Se esperan los resultados de estos ensayos en los próximos años y arrojarán luz sobre si estos estímulos podrían servir como base para el desarrollo de pruebas diagnósticas para la OXT-D.  
  146. ^ Acevedo-Rodríguez A, Mani SK, Handa RJ (2015). "Receptor β de oxitocina y estrógeno en el cerebro: una descripción general" . Fronteras en Endocrinología . 6 160. Lausana. doi : 10.3389/fendo.2015.00160 . PMC 4606117 . PMID 26528239 .  
  147. ^ Chiodera P, Volpi R , Capretti L, Marchesi C, d'Amato L, De Ferri A, et al. (noviembre de 1991). "Efecto de la hipoglucemia inducida por estrógenos o insulina sobre los niveles plasmáticos de oxitocina en la bulimia y la anorexia nerviosa". Metabolismo . 40 (11): 1226– 1230. doi : 10.1016/0026-0495(91)90220-q . PMID 1943752 .  
  148. 1 2 Amico JA, Seif SM, Robinson AG (mayo de 1981). "Oxitocina en plasma humano: correlación con neurofisina y estimulación con estrógeno". J Clin Endocrinol Metab . 52 (5): 988– 993. doi : 10.1210/jcem-52-5-988 . PMID 7228998 . 
  149. ↑ Yoshida T, Hattori Y, Takashima Y, Noda K (julio de 1982). "Concentraciones séricas de oxitocina en mujeres bajo terapia de pseudogestación". Tohoku J Exp Med . 137 (3): 347– 348. doi : 10.1620/tjem.137.347 . PMID 7112555 . 
  150. ↑ Williams TD, Edwards A, Fairhall KM, Robinson IC, McGarrick GM, Lightman SL (mayo de 1985). "Influencia de los estrógenos endógenos y exógenos en la secreción de la hipófisis posterior en mujeres". Clin Endocrinol (Oxf) . 22 (5): 589– 596. doi : 10.1111/j.1365-2265.1985.tb02994.x . PMID 4028458 . 
  151. ↑ Silber M, Almkvist O, Larsson B, Stock S, Uvnäs-Moberg K (diciembre de 1987). "El efecto de las píldoras anticonceptivas orales sobre los niveles de oxitocina en plasma y sobre las funciones cognitivas". Contraception . 36 (6): 641– 650. doi : 10.1016/0010-7824(87)90037-0 . PMID 3128427 . 
  152. ↑ Stock S, Karlsson R, von Schoultz B (junio de 1994). "Perfiles séricos de oxitocina durante el tratamiento con anticonceptivos orales". Gynecol Endocrinol . 8 (2): 121– 126. doi : 10.3109/09513599409058033 . PMID 7942079 . 
  153. ↑ "Respuesta de la oxitocina plasmática a los estrógenos orales en controles sanos y en pacientes con deficiencia de AVP (PHOENIX)" . ClinicalTrials.gov . 22 de enero de 2026. Consultado el 10 de julio de 2026 .
  154. 1 2 3 Lobo RA (5 de junio de 2007). Tratamiento de la mujer posmenopáusica: aspectos básicos y clínicos . Academic Press. págs. 177, 770–771 . ISBN  978-0-08-055309-2.
  155. ^ Shope D (10 de febrero de 2011). Anticoncepción . John Wiley e hijos. págs.79– . ISBN  978-1-4443-4263-5.
  156. ↑ Sitruk-Ware R, Nath A (junio de 2011). "Efectos metabólicos de los esteroides anticonceptivos". Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders . 12 ( 2): 63– 75. doi : 10.1007/s11154-011-9182-4 . PMID 21538049. S2CID 23760705 .  
  157. 1 2 3 Boyd RA, Zegarac EA, Eldon MA (enero de 2003). "El efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de noretindrona y etinilestradiol de comprimidos de acetato de noretindrona/etinilestradiol destinados a la terapia de reemplazo hormonal continua". Journal of Clinical Pharmacology . 43 (1): 52– 58. doi : 10.1177/0091270002239706 . PMID 12520628. S2CID 27729272 .  
  158. 1 2 Dodick D , Silberstein SD (2016). Migraña . Oxford University Press. pp. 272–. ISBN  978-0-19-979361-7.
  159. 1 2 3 Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM (1983). "Farmacocinética clínica de los esteroides anticonceptivos orales". Farmacocinética clínica . 8 (2): 95– 136. doi : 10.2165/00003088-198308020-00001 . PMID 6342899 . S2CID 43298472 .  
  160. 1 2 Notelovitz M, van Keep PA (6 de diciembre de 2012). El climaterio en perspectiva: Actas del Cuarto Congreso Internacional sobre la Menopausia, celebrado en Lake Buena Vista, Florida, del 28 de octubre al 2 de noviembre de 1984. Springer Science & Business Media. págs. 395–. ISBN  978-94-009-4145-8.
  161. ↑ Pugeat MM, Dunn JF, Nisula BC (julio de 1981). "Transporte de hormonas esteroides: interacción de 70 fármacos con la globulina fijadora de testosterona y la globulina fijadora de corticosteroides en plasma humano". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 53 (1): 69– 75. doi : 10.1210/jcem-53-1-69 . PMID 7195405 . 
  162. ↑ Backeljauw P, Klein K (marzo de 2019). "Terapia de reemplazo hormonal sexual para personas con síndrome de Turner". American Journal of Medical Genetics. Parte C, Seminars in Medical Genetics . 181 (1): 13– 17. doi : 10.1002/ajmg.c.31685 . PMID 30809949. S2CID 73487051 .  
  163. 1 2 3 4 Mattison DR, Karyakina N, Goodman M, LaKind JS (septiembre de 2014). "Farmacocinética y toxicocinética de estrógenos exógenos y endógenos seleccionados: una revisión de los datos e identificación de lagunas de conocimiento". Critical Reviews in Toxicology . 44 (8): 696– 724. doi : 10.3109/10408444.2014.930813 . PMID 25099693. S2CID 11212469 .  
  164. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Index Nominum 2000: Directorio Internacional de Medicamentos . Taylor & Francis. Enero de 2000. pág. 412. ISBN  978-3-88763-075-1.
  165. ↑ Inhoffen HH, Hohlweg W (1938). "Neue per os-wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-Derivate: 17-Aethinyl-oestradiol und Pregnen-in-on-3-ol-17 (Nuevos derivados glandulares femeninos activos por vía oral: 17α-etinilestradiol y pregnen-in-on-3-ol-17)". Naturwissenschaften . 26 (6): 96. Bibcode : 1938NW.....26...96I . doi : 10.1007/BF01681040 . S2CID 46648877 . 
  166. ↑ Maisel AQ (1965). La búsqueda de las hormonas . Nueva York: Random House. OCLC 543168 . 
  167. ↑ Petrow V (diciembre de 1970). "El progestágeno anticonceptivo". Chemical Reviews . 70 (6): 713– 726. doi : 10.1021/cr60268a004 . PMID 4098492 . 
  168. ↑ Sneader W (2005). "Análogos hormonales". Descubrimiento de fármacos: una historia . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. págs. 188-225 . ISBN  978-0-471-89980-8.
  169. ↑ Djerassi C (enero de 2006). "Nacimiento químico de la píldora. 1992". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 194 (1): 290– 298. doi : 10.1016/j.ajog.2005.06.010 . PMID 16389046 . 
  170. ↑ Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) (5 de mayo de 2004). "Schering Corp. et al.; Retiro de la aprobación de 92 solicitudes de nuevos medicamentos y 49 solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos. Aviso" (PDF) . Registro Federal . 69 (87): 25124–30 .
  171. ↑ Cantor EB (septiembre de 1956). "Un estudio sobre los estrógenos". Postgraduate Medicine . 20 (3): 224– 231. doi : 10.1080/00325481.1956.11691266 . PMID 13359169 . 
  172. ↑ Beller FK, Knörr K, Lauritzen C, Wynn RM (1974). "Planificación familiar". Ginecología . págs. 189–213 . doi : 10.1007/978-1-4615-7128-5_17 . ISBN  978-0-387-90087-2.
  173. ^ Haller J (1968). "La terapia anticoncepción". Die Gestagene . págs. 1125-1178 . doi : 10.1007/978-3-642-99941-3_8 . ISBN  978-3-642-99942-0.
  174. ^ " Etinilestradiol - Drugs.com " .​​
  175. ↑ Morton IK, Hall JM (6 de diciembre de 2012). Diccionario conciso de agentes farmacológicos: propiedades y sinónimos . Springer Science & Business Media. págs. 115–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  176. ↑ Asociación Médica Estadounidense. Departamento de Medicamentos, Consejo de Medicamentos (Asociación Médica Estadounidense), Sociedad Estadounidense de Farmacología Clínica y Terapéutica (1 de febrero de 1977). «Estrógenos, progestágenos, anticonceptivos orales y agentes ovulatorios». Evaluaciones de medicamentos de la AMA . Publishing Sciences Group. págs. 540–572 . ISBN  978-0-88416-175-2Etinilestradiol [Estinyl, Feminone, Lynoral, Novestrol, Palonyl]
  177. ↑ Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos Hospitalarios. Comité de Farmacia y Productos Farmacéuticos (1983). Servicio Estadounidense de Formularios Hospitalarios: Colección de dos volúmenes de monografías de medicamentos y otra información . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos Hospitalarios. ISBN 978-0-930530-02-0ETINILESTRADIOL USP (Esteed®, Estinyl®, Lynoral®, Menolyn®, Novestrol®, Palonyl®, Spanestrin®, Ylestrol® )
  178. ↑ "Estadísticas de uso de medicamentos como etinilestradiol y norgestimato en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 .
  179. ↑ "Estadísticas sobre el uso de etinilestradiol y levonorgestrel en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 .
  180. ↑ "Estadísticas sobre el uso de drospirenona y etinilestradiol en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 .
  181. ↑ "Estadísticas sobre el uso de desogestrel y etinilestradiol en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 .
  182. ↑ "Estadísticas sobre el uso de etinilestradiol y etonogestrel en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 . 
  183. ↑ "Estadísticas sobre el uso de etinilestradiol y norgestrel en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 . 
  184. ↑ "Estadísticas de uso de medicamentos: drospirenona, etinilestradiol y levomefolato, Estados Unidos, 2013-2022" . ClinCalc . 30 de agosto de 2024. Archivado del original el 10 de septiembre de 2024. Consultado el 28 de mayo de 2026 .
  185. ↑ "Estadísticas sobre el uso de etinilestradiol y etinodiol en Estados Unidos, 2014-2023" . ClinCalc . Consultado el 17 de agosto de 2025 .

Lecturas adicionales

  • Oettel M, Schillinger E (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y antiestrógenos II: Farmacología y aplicación clínica de los estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. págs.  4, 10, 15, 165, 247–248 , 276–291 , 363–408 , 424, 514, 540, 543, 581. ISBN 978-3-642-60107-1.
  • Kuhl H (agosto de 2005). " Farmacología de los estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración". Climacteric . 8 (Supl. 1): 3–63 . doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  • Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (junio de 2013). "Etinilestradiol y 17β-estradiol en anticonceptivos orales combinados: farmacocinética, farmacodinámica y evaluación de riesgos". Contraception . 87 (6): 706– 727. doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID 23375353 . 
  • Mattison DR, Karyakina N, Goodman M, LaKind JS (septiembre de 2014). "Farmacocinética y toxicocinética de estrógenos exógenos y endógenos seleccionados: una revisión de los datos e identificación de lagunas de conocimiento". Critical Reviews in Toxicology . 44 (8): 696– 724. doi : 10.3109/10408444.2014.930813 . PMID 25099693. S2CID 11212469 .