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Articulo de referencia

Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal

El linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal ( ENKTCL-NT ) (también denominado linfoma angiocéntrico , linfoma NK de tipo nasal , linfoma de células NK/T , reticulosis poli...

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El linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal ( ENKTCL-NT ) (también denominado linfoma angiocéntrico , linfoma NK de tipo nasal , linfoma de células NK/T , reticulosis polimórfica/maligna de la línea media , [ 3 ] y granuloma letal de la línea media [ 4 ] ) es un tipo raro de linfoma que comúnmente afecta las áreas de la línea media de la cavidad nasal, la cavidad oral y/o la faringe . [ 5 ] En estos sitios, la enfermedad a menudo toma la forma de lesiones masivas, necróticas y extremadamente desfigurantes. Sin embargo, el ENKTCL-NT también puede afectar el ojo, la laringe , el pulmón, el tracto gastrointestinal , la piel y varios otros tejidos. [ 6 ] El ENKTCL-NT afecta principalmente a adultos; es relativamente común en Asia y en menor medida en México, Centroamérica y Sudamérica, pero es raro en Europa y Norteamérica. [ 7 ] En Corea, el ENKTCL-NT a menudo afecta la piel y se informa que es la forma más común de linfoma cutáneo después de la micosis fungoide . [ 8 ]

El linfoma linfocítico de células T /NK extranodal (ENKTCL-NT) se clasifica como una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr . [ 9 ] Se debe a la transformación maligna de uno de dos tipos de linfocitos , células NK o una variante de células T denominada células T citotóxicas, que se infectan con el virus de Epstein-Barr (VEB). Típicamente, la infección viral, que afecta a más del 90 % de la población mundial, ocurre años antes de que se manifieste el ENKTCL-NT, se encuentra en las células en forma latente y asintomática, y por razones desconocidas se activa causando la enfermedad. Tras la activación del virus, las células infectadas adquieren numerosas anomalías genéticas que pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y/o la progresión del ENKTCL-NT. [ 10 ]

El linfoma de células NK/T nodal positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV+ nodal NKTCL) se consideraba una forma de ENKTCL-NT, ya que es una neoplasia maligna de células NK o T infectadas por el virus de Epstein-Barr. Sin embargo, el EBV+ nodal NKTCL se manifiesta principalmente por su afectación de los ganglios linfáticos ; además, presenta características clínicas, patológicas, fisiopatológicas y genéticas que difieren significativamente de las del ENKTCL-NT. Por consiguiente, la Organización Mundial de la Salud (OMS , 2016) reclasificó este linfoma como una variante de una enfermedad cuyas características se asemejan más a las del linfoma de células T periféricas no especificado . [ 9 ]

Aunque es una enfermedad rara, sobre todo en Norteamérica, el linfoma de células T/NK extranodal (ENKTCL-NT) ha despertado gran interés recientemente. Estudios clínicos han demostrado que los nuevos regímenes quimioterapéuticos mejoran notablemente la supervivencia en casos de enfermedad en estadio temprano. Si bien la supervivencia en casos avanzados sigue siendo extremadamente baja, generalmente de tan solo unos meses, [ 11 ] estudios recientes sugieren que los nuevos regímenes dirigidos a las mutaciones genéticas y las anomalías en la expresión génica podrían mejorar la supervivencia. [ 11 ] [ 12 ] El estudio de estos nuevos regímenes tiene importantes implicaciones no solo para el ENKTCL-NT, sino también para otras neoplasias malignas de células NK/T.

Presentación

El linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal, se presenta principalmente en asiáticos y sudamericanos; es relativamente poco común en otras áreas. Los pacientes afectados (edad media de 50 a 60 años; predominan los hombres) con mayor frecuencia (~80% de los casos) presentan sangrado nasal, obstrucción de las vías respiratorias superiores, perforación del paladar duro y/o lesiones necróticas desfigurantes de la cavidad nasal, nasofaringe (incluido el anillo amigdalino de Waldeyer ), senos paranasales , paladar, [ 13 ] y/o órbita ocular . [ 14 ] Con menor frecuencia, los pacientes presentan estos hallazgos más signos y síntomas que afectan sitios extranasales como la piel, las vías respiratorias superiores, el tracto gastrointestinal , el útero, los testículos y/o en otros lugares. [ 15 ] Raramente, los individuos presentan evidencia de afectación en los sitios más recientes sin que afecten el área de la cabeza/cuello. En estudios posteriores, se puede encontrar que estos individuos tienen afectación oculta en la cabeza y el cuello o que desarrollan dicha afectación. Sin embargo, ~10 de los pacientes presentan solo lesiones cutáneas como masas subcutáneas solitarias o múltiples (que pueden estar ulceradas) en los brazos o las piernas [ 7 ], mientras que otro ~10% presenta masas en el tracto gastrointestinal inferior (que pueden estar acompañadas de sangrado u obstrucción), glándulas salivales, testículos, músculos u otros órganos sin evidencia de lesiones en las áreas de la cabeza/cuello. En estos casos, hay relativamente poca afectación de los ganglios linfáticos excepto como resultado de la invasión directa desde sitios no ganglionares. [ 14 ] Entre el 35 y el 45 por ciento de los pacientes presentan antecedentes de malestar general , fiebre , sudoración nocturna y/o pérdida de peso . La mayoría (70-75%) de los pacientes son diagnosticados con enfermedad en estadio temprano I o II, mientras que el resto tiene una enfermedad mucho más grave en estadio III o IV. En raras ocasiones, los pacientes con enfermedad en estadio III o IV presentan evidencia de una complicación potencialmente mortal: linfohistiocitosis hemofagocítica . [ 16 ] Asimismo, en casos raros, los pacientes presentan una enfermedad diseminada que incluye infiltraciones de células malignas en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, la médula ósea y/o la sangre. Estos casos son, o pueden progresar pronto a, una enfermedad relacionada pero potencialmente mortal: la leucemia agresiva de células NK . [ 14 ]

Aproximadamente el 45% de los pacientes presentan niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica ; la elevación de esta enzima sérica es un indicador de mal pronóstico. [ 16 ] Los pacientes con ENKTCL-NT también tienen niveles elevados de ADN de EBV en plasma . La cuantificación de estos niveles al momento del diagnóstico se correlaciona con la extensión de su carga tumoral, mientras que el análisis seriado de estos niveles durante el tratamiento proporciona evidencia de la respuesta de los tumores al tratamiento y la enfermedad residual. [ 14 ] Raramente, los pacientes muestran evidencia de laboratorio de linfohistiocitosis hemofagocítica, como: disminución de glóbulos rojos circulantes , leucocitos y/o plaquetas ; aumento de los niveles séricos de enzimas derivadas del hígado , ferritina y/o triglicéridos ; disminución de los niveles séricos de fibrinógeno ; y/o hemofagocitosis, es decir, fagocitosis de células sanguíneas por histiocitos tisulares en el hígado, bazo, médula ósea y/u otros tejidos. [ 17 ] o leucemia agresiva de células NK (por ejemplo, disminución de glóbulos rojos, leucocitos y/o plaquetas circulantes, aumento de células NK malignas grandes que contienen gránulos circulantes e infiltraciones de estas últimas células en la médula ósea y otros tejidos). [ 14 ]

Patogenesia

Localización de la enfermedad

El linfoma de células T/NK extranodal (ENKTCL-NT) es una enfermedad de células NK malignas o, con mucha menos frecuencia, de células T citotóxicas . A diferencia de la mayoría de los demás linfomas , que suelen desarrollarse e involucrar los tejidos linfáticos (en particular los ganglios linfáticos y el bazo ), el ENKTCL-NT se desarrolla comúnmente en tejidos no linfáticos. Esta diferencia en la distribución probablemente refleja la ocupación de los precursores de células T y B de la mayoría de los linfomas en los tejidos linfáticos, en comparación con la frecuente ocupación de los precursores de células NK y células T citotóxicas del ENKTCL-NT en tejidos no linfáticos. [ 14 ]

Genes

Se cree que el linfoma de células T/NK extranodal (ENKTCL-NT) surge de la expresión de genes del VEB en las células NK o los linfocitos T citotóxicos infectados, y de la capacidad de estos genes para provocar que las células infectadas sobreexpresen y adquieran mutaciones en genes clave que regulan el crecimiento celular, la inmortalización, la invasividad y la capacidad de evadir los mecanismos de control normales, en particular la vigilancia inmunitaria . Dado que estas anomalías genéticas son múltiples y varían entre pacientes, no está claro cuáles contribuyen al desarrollo y/o la progresión del ENKTCL-NT. Por lo tanto, se están realizando estudios clínicos para examinar tácticas de terapia dirigida con el fin de determinar qué anomalías genéticas contribuyen al ENKTCL-NT y qué fármacos dirigidos a estas anomalías son útiles para su tratamiento. [ 18 ]

genes EBV

Las células infectadas portan ~10 episomas citosólicos de EBV, es decir, partículas de ADN viral portadoras de genes . En las células precursoras premalignas NK y las células T citotóxicas de ENKTCL-NT, estos episomas expresan solo algunos de sus muchos genes de latencia, es decir, genes que promueven la latencia del virus en lugar de la fase lítica de la infectividad. El EBV tiene tres fases de latencia diferentes, I, II y III, en cada una de las cuales se expresan diferentes conjuntos de genes de latencia para establecer diferentes controles en las células que infectan. En las células premalignas de ENKTCL-NT, el EBV expresa genes de latencia II como los genes productores de proteínas EBNA-1, LMP-1, LMP-2A y LMP-2B; los genes productores de ARN no codificante EBER-1 y EBER-2 (ver ARN no codificante del EBV ); y ciertos genes productores de microARN BART (ver microARN del EBV ). La proteína LMP1 induce a las células infectadas a sobreexpresar genes que producen las proteínas cMyc , [ 12 ] NF-κB y BCL2 , las cuales, cuando se sobreexpresan, bloquean la respuesta apoptótica (es decir, muerte celular) de estas células ante una lesión o el sistema inmunitario del huésped y promueven su supervivencia y proliferación; [ 9 ] las proteínas LMP2A y LMP2B inducen a las células infectadas a sobreexpresar los genes que producen las proteínas AKT y del receptor de células B y a activar la vía NF-κ [ 11 ] , la cual, cuando se sobreactiva, bloquea la respuesta apoptótica de estas células y promueve su supervivencia y proliferación; los ARN no codificantes EBER 1 y 2 inducen a las células infectadas a sobreexpresar el gen que produce la proteína interleucina 10 , la cual, cuando se sobreexpresa, puede promover la proliferación de sus células progenitoras y evitar el sistema inmunitario del huésped; [ 9 ] y ciertos microARN BART pueden ayudar a las células infectadas a evitar el ataque del sistema inmunitario del huésped [ 10 ] y modificar su vía de señalización Notch , promoviendo así su proliferación. [ 19 ] En consecuencia, los genes de latencia II del VEB obligan a las células infectadas a volverse inmortales, proliferar excesivamente, invadir tejidos y evitar el ataque del sistema inmunitario del huésped . Debido, al menos en parte, a estos factores impuestos, las células infectadas pueden adquirir otras anomalías genéticas que promueven aún más su comportamiento maligno. [ 14 ] [ 18 ]

Genes de células infectadas

Las células NK/T infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB), que proliferan rápidamente y se inmortalizan, acumulan numerosos cambios en la expresión o actividad de sus genes mediante la adquisición de deleciones cromosómicas, mutaciones genéticas y cambios en la expresión génica.

Cromosomas

Las deleciones en el brazo largo (es decir, "q") en la posición 21-25 (anotada como 6q21-25) de uno de los dos cromosomas 6 fueron un hallazgo temprano en casos ocasionales de ENKTCL-NT. Esta deleción elimina una de las dos copias de varios genes supresores de tumores (es decir , genes que protegen a las células de volverse malignas) como HACE1 , PRDM1 , FOXO3 y PTPRK . Estudios posteriores mostraron que la enfermedad también se asocia ocasionalmente con pérdidas en el brazo corto del cromosoma 8 en la posición 11.23 (8p11.23) que por razones no claras se asocian con un mal pronóstico, y pérdidas ocasionales en la posición 11l.2 en el brazo q del cromosoma 14 (14q11.2) que se correlaciona con la malignidad de ENKTCL-NT de origen de células T citotóxicas. [ 12 ] Las células NK y T infectadas por EBV también pueden desarrollar ocasionalmente errores de segregación cromosómica durante la mitosis y, en consecuencia, dividirse en células hijas que poseen muy pocos o demasiados cromosomas y, por lo tanto, exhiben pérdidas o aumentos caóticos en la expresión de los genes ubicados en estos cromosomas. [ 12 ]

Genes mutados

Los métodos de secuenciación de segunda generación han revelado numerosos genes mutados en las células malignas del linfoma de células T/NK extranodal (ENKTCL-NT). Estos genes mutados y sus proteínas producto presentan las siguientes características: a) tasas de mutación en el ENKTCL-NT; b) funciones normales; c ) ganancias o pérdidas de actividad; d) efectos promalignos en las células EN/T; y e) repercusiones clínicas en el curso del ENKTCL-NT.

En la tabla anterior, la proteína ARID1A significa proteína 1A que contiene un dominio interactivo rico en AT y la proteína ECSIT significa intermediario de señalización conservado evolutivamente en la vía Toll; mitocondrial. Una mutación de ganancia de función en el gen ECSIT que cambia el aminoácido en la posición 140 en su proteína producto de valina a alanina (es decir, V140A) está asociada con una alta incidencia de ENKTCL-NT que se complica por el desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítica potencialmente mortal y por lo tanto una tasa de mortalidad relativamente alta. [ 5 ] Numerosos otros genes están raramente (es decir, ≤2% de los casos) mutados en ENKTCL-NT. Estos incluyen JAK1 , MLL3 , ARID1A , EP300 , ASXL3 , MSN , FAT4 , NARS , IL6R , MGAM , CHPF2, (ver [ 20 ] ) y MIR17HG ((ver [ 21 ] ). [ 18 ]

Genes sobreexpresados

Las células malignas ENKTCL-NT sobreexpresan NF-κB , un factor de transcripción de señalización celular que, cuando se regula positivamente, promueve la proliferación y supervivencia de estas células. También sobreexpresan: 1) la quinasa aurora A , una proteína quinasa específica de serina/treonina que, cuando se regula positivamente en el contexto del cáncer, promueve la invasividad de estas células y el desarrollo de errores de segregación cromosómica durante la mitosis que dan como resultado que las células hijas tengan muy pocos o demasiados cromosomas ; 2) miembros de la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis , incluyendo survivina , [ 12 ] Bcl-xL y MCL1 [ 22 ] que, cuando se regulan positivamente, suprimen la muerte celular programada para promover la supervivencia de estas células y la resistencia al ataque del sistema inmunitario del huésped; [ 23 ] [ 24 ] 3) proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 , una proteína de membrana superficial que, cuando se regula positivamente, hace que estas células aumenten considerablemente la exportación de antraciclinas como la adriamicina y la daunomicina , lo que las hace resistentes a esta clase de fármacos quimioterapéuticos ; 4) EZH2, una histona metiltransferasa que, cuando se regula positivamente, promueve indirectamente el crecimiento de estas células; 5) factor de transcripción relacionado con runt 3 que, cuando se regula positivamente, promueve indirectamente la supervivencia y proliferación de estas células; [ 12 ] y 6) ligando de muerte programada 1 (PD-L1), que, cuando se regula positivamente, aumenta la capacidad de estas células para evitar el ataque del sistema inmunitario del huésped. [ 25 ]

Vías de señalización

Como consecuencia de, o además de, las anomalías genéticas citadas, las células malignas de ENKTCL-NT presentan una hiperactividad de la vía de señalización JAK-STAT, que en el contexto del cáncer promueve la proliferación, la supervivencia y otros comportamientos promalignos celulares; [ 14 ] la vía de señalización del factor de crecimiento derivado de plaquetas , que en el contexto del cáncer promueve la supervivencia y proliferación celular; la vía de señalización Notch, que en el contexto del cáncer promueve la diferenciación y proliferación celular; y la vía de señalización NF-κB, que en el contexto del cáncer promueve la supervivencia y proliferación celular. Los estudios sugieren que la hiperactividad del receptor de VEGF y de las vías de señalización de la proteína quinasa B también pueden desempeñar un papel en la patogénesis de ENKTCL-NT. [ 12 ] )

Anomalías epigenéticas

Estudios realizados en células NK malignas cultivadas y/o muestras de tejido de pacientes revelan que numerosos genes están hipermetilados en sus promotores y, por lo tanto, silenciados , es decir, producen menos o ninguna de sus proteínas. Este silenciamiento se ha detectado en numerosas proteínas expresadas por células NK cultivadas (por ejemplo, BCL2L11 , DAPK1 , PTPN6 , TET2 , SOCS6 , PRDM1 , AIM1 , HACE , p15 , p16 , p73 , MLH1 , RARB y ASNS ) y en el gen MIR146A por su producto de microARN miR-146a . Los estudios realizados sobre la expresión de microARN en células NK malignas cultivadas también han revelado que muchos se sobreexpresan o se subexpresan en comparación con las células NK cultivadas no malignas. Esta desregulación de estos genes de microARN puede reflejar la acción de productos expresados ​​por ciertos genes del VEB y/o la sobreexpresión del gen MYC de las células infectadas . En todos los casos, la desregulación epigenética de estos genes requiere un estudio más profundo para determinar su importancia para el desarrollo y la progresión del ENKTCL-NT. [ 12 ]

Histología

En el examen microscópico, los tejidos afectados suelen mostrar áreas de necrosis e infiltrados celulares centrados alrededor de los pequeños vasos sanguíneos, que a menudo los lesionan o destruyen. Los infiltrados contienen linfocitos con gránulos grandes que expresan CD2 en la superficie celular , CD3ε citoplasmático y CD56 en la superficie celular , así como las proteínas intracelulares citoplasmáticas perforina , granzima B y antígeno intracelular de células T-1 (TIA-1). Estas células presentan evidencia de infección por EBV, determinada mediante ensayos de hibridación in situ para detectar uno de los productos latentes del virus, típicamente los microARN EBER-1/2. [ 14 ] La identificación de las anomalías genéticas mencionadas anteriormente en las células puede ayudar a establecer el diagnóstico y ser útil para seleccionar nuevos enfoques terapéuticos para cada paciente. [ 12 ] También se encuentran comúnmente leucocitos inflamatorios no malignos , incluidos los eosinófilos , en estos infiltrados. [ 14 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de ENKTCL-NT depende de los hallazgos histológicos que muestran que los infiltrados de tejido biopsiado contienen linfocitos que expresan CD3ε, moléculas citotóxicas (granzima B, perforina, TIA1) y EBV. [ 12 ] Se recomienda el examen de médula ósea para determinar su participación en este trastorno. Se recomiendan exploraciones PET-CT de cuerpo entero para determinar la extensión de la enfermedad en la presentación, así como para seguir los efectos de las intervenciones terapéuticas. La carga tumoral de la enfermedad de cada individuo, así como la respuesta a las terapias, también se ha estimado mediante el análisis de los niveles plasmáticos de ADN de EBV. [ 14 ] El ENKTCL-NT puede ser imitado por dos enfermedades benignas que implican la proliferación excesiva de células NK no malignas en el tracto gastrointestinal a saber, la enteropatía de células asesinas naturales , una enfermedad en la que ocurren lesiones infiltrativas de células NK en el intestino, colon, estómago y/o esófago, y la gastropatía linfomatoide , una enfermedad en la que estas lesiones infiltrativas de células se limitan al estómago. [ 26 ] Otro trastorno linfoproliferativo del tracto gastrointestinal, el trastorno linfoproliferativo de células T indolente del tracto gastrointestinal, también puede simular un ENKTCL-NT. Este trastorno crónico implica la proliferación de células T CD+4, CD8+, CD4-/CD8- o CD4+/CD8+ en las capas mucosas del tracto gastrointestinal, lo que produce una variedad de síntomas gastrointestinales. Si bien generalmente es un trastorno persistente y benigno, un pequeño pero significativo porcentaje de casos ha progresado a linfomas agresivos . [ 27 ] [ 28 ] La enfermedad puede diagnosticarse incidentalmente mediante histopatología del contenido sinusal extraído durante una cirugía de sinusitis . [ 29 ]

Curso de ENKTCL-NT

El curso de la enfermedad no tratada depende en gran medida de su estadio clínico al momento del diagnóstico. Los pacientes que presentan enfermedad nasal en estadio I altamente localizada generalmente tienen síntomas nasales pero ningún otro síntoma; estos individuos comúnmente no muestran progresión de su enfermedad durante largos períodos de tiempo. Otros pacientes con enfermedad limitada (es decir, estadio I o II) que afecta otros sitios en el área de la cabeza tienen más probabilidades de tener una progresión relativamente lenta de su enfermedad, mientras que los pacientes con enfermedad en estadio III o IV tienen una enfermedad de progresión más rápida con un mal pronóstico. Los pacientes que presentan ENKTCL-NT que no afecta el área de la cabeza generalmente tienen una enfermedad diseminada y agresivamente progresiva con un pronóstico muy malo. [ 13 ] Los pacientes con enfermedad localizada en estadio I o II que han sido tratados con los protocolos quimioterapéuticos definidos recientemente tienen supervivencias a 5 años de ~70–89% [ 11 ] mientras que aquellos con enfermedad diseminada avanzada en estadio III o IV tratados con estos protocolos tienen supervivencias a 5 años del 50%. [ 25 ] Los pacientes que recaen o son resistentes a estos protocolos han tenido supervivencias generales de solo unos pocos meses. [ 11 ]

Tres modelos pronósticos (NK-PI, PINK [índice pronóstico de linfomas de células asesinas naturales] y PINK-E) para el linfoma de células NK/T no tumoral (ENKTCL-NT) han evolucionado en los últimos 12 años. El modelo más reciente, PINK-E, que se aplica a pacientes tratados con regímenes definidos recientemente, enumera 5 factores de riesgo (edad >60 años, enfermedad en estadio III o IV, ausencia de afectación nasal, afectación de ganglios linfáticos distantes y niveles detectables de ADN del VEB en sangre) para clasificar a los pacientes en riesgo bajo, intermedio y alto según presenten entre 0 y 1, 2 o entre 3 y 5 factores de riesgo, respectivamente. La supervivencia global a 3 años en estos 3 grupos respectivos fue del 81%, 55% y 28%. [ 25 ] Los pacientes, en particular aquellos en los grupos de riesgo alto avanzado, pueden desarrollar linfohistiocitosis hemofagocítica o que su enfermedad progrese a leucemia agresiva de células NK. Ambas afecciones son potencialmente mortales y responden mucho menos al tratamiento. [ 14 ]

Tratamiento

El tratamiento del linfoma de células T/NK extranodal (ENKTCL-NT) emplea quimioterapia más, cuando está indicado, radioterapia . Las primeras quimioterapias se basaban en CHOP (es decir, ciclofosfamida , una antraciclina (principalmente adriamicina ), vincristina y prednisolona ) o regímenes similares a CHOP. Estos tuvieron un éxito limitado porque, como se descubrió más tarde, las células NK malignas en el ENKTCL-NT sobreexpresan la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1. Esta proteína exporta varias moléculas, incluidas antraciclinas y vincristina , de sus células de origen y, por lo tanto, hace que estas células sean resistentes a la adriamicina [ 14 ] y a la vincristina [ 30 ] y, por consiguiente, a CHOP y regímenes similares a CHOP. [ 14 ] Estudios posteriores descubrieron que la L-asparaginasa [ 14 ] (las células NK no expresan L-asparaginasa [ 11 ] ) y, en menor medida, los fármacos antineoplásicos a base de platino (por ejemplo, carboplatino) [ 16 ] eran activos en estas células. En consecuencia, se probaron varios regímenes quimioterapéuticos y se encontró que daban resultados mucho mejores que los regímenes anteriores. Ambos regímenes se han sometido a ensayos clínicos de fase 3 que examinan su eficacia en relación con otros regímenes. Los siguientes regímenes son recomendados por muchos estudios y las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Oncología Médica [ 16 ] o la Red Nacional Integral del Cáncer : [ 31 ]

  • Las enfermedades localizadas en estadios I y II se tratan con una combinación de radioterapia local seguida de DeVIC ( dexametasona , etopósido , ifosfamida y carboplatino ). Las tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global a los cinco años con este régimen son del 70-72 % y del 61-63 %, respectivamente. Un régimen alternativo, denominado CCRT-VIDL, combina cisplatino más radioterapia seguida de etopósido, ifosfamida, cisplatino y dexametasona para lograr una respuesta completa y tasas de supervivencia global a los cinco años del 87 % y del 73 %, respectivamente. [ 16 ]
    • Los pacientes que presentan una respuesta parcial o una recaída con este régimen son tratados con el régimen SMILE (véase más abajo). [ 16 ]
  • La enfermedad diseminada en estadios III y IV se trata con SMILE, es decir, dexametasona, metotrexato , ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido. Este régimen logra una respuesta completa y tasas de supervivencia global a 5 años del 45 % y 47 %, respectivamente. En Estados Unidos, se utiliza pegaspargasa en lugar de L-asparaginasa. [ 16 ]

Fármacos experimentales

Existen numerosos regímenes que utilizan agentes no quimioterapéuticos para atacar elementos específicos que se sabe o se cree que participan en la supervivencia de las células malignas en un porcentaje significativo de casos de ENKTCL-NT. Los objetivos deben determinarse como sobreexpresados ​​o presentes en los tejidos malignos de cada caso antes del tratamiento. [ 16 ] Los objetivos, los agentes terapéuticos y algunos ensayos clínicos de fase 1 (que evalúan las dosis adecuadas, la seguridad y los efectos secundarios) y/o ensayos clínicos de fase 2 (que evalúan la eficacia y la seguridad) incluyen:

  • PD1 : El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) se sobreexpresa comúnmente en ENKTCL-NT como resultado aparente de la infección por EBV. Pembrolizumab y Nivolumab son preparaciones de anticuerpos monoclonales que se unen al receptor de muerte celular programada 1 en los linfocitos, bloqueando así la acción de PD-L1 en la supresión de las acciones anticancerígenas de estas células. Siete pacientes con ENKTCL-NT refractario o recidivante tuvieron respuestas completas (5 pacientes) o parciales (2 pacientes) a Pembrolizumab y tres pacientes con ENKTCL-NT recidivante tuvieron respuestas completas (2 pacientes) o parciales (1 paciente) a Nivolumab. [ 25 ] Un estudio clínico patrocinado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en la ciudad de Nueva York está reclutando individuos para estudiar los efectos de Pembrolizumab en pacientes con ENKTCL-NT en etapa temprana; [ 32 ] Un estudio clínico de fase I/II patrocinado por el Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia está reclutando individuos para examinar los efectos de Pembrolizumab en individuos con ENKTCL-NA recidivante o refractario; [ 33 ] y un estudio clínico de fase 2 patrocinado por la Universidad de Hong Kong está reclutando individuos para examinar los efectos de Pembrolizumab en ENKTCL-NT. [ 34 ]
  • CD30 : Las células malignas en aproximadamente el 40 % de los casos de ENKTCL-NT expresan la proteína de membrana superficial CD30 . Dos informes de casos han indicado que el anticuerpo monoclonal dirigido a CD30, conjugado con el agente citotóxico /antineoplásico auristatina E , brentuximab vedotin , fue útil en el tratamiento de ENKTCL-NT recidivante. [ 25 ] Un estudio que aún no ha reclutado participantes y que se estima que finalizará en septiembre de 2018 examina los efectos de brentuximab vedotin en linfomas CD30 positivos para EBV. [ 35 ]
  • CD38 : El CD38 se expresa casi siempre en las células malignas del linfoma de células T extranodal tipo NT (ENTCL-NT). Un paciente con esta enfermedad, tras recaer después de dos ciclos de quimioterapia, logró una remisión completa al ser tratado con daratumumab , un anticuerpo citotóxico dirigido contra el CD38 . [ 11 ] Un estudio clínico de fase 2 sobre los efectos del daratumumab en el ENTCL-NT, patrocinado por Janssen Research & Development, LLC, está reclutando pacientes en China, Corea del Sur y Taiwán. [ 36 ]
  • Antígenos del VEB : Las células infectadas por el VEB expresan las proteínas virales LMP1 y LMP2 en sus membranas superficiales y, por lo tanto, son objetivos potenciales para el ataque de las células T citotóxicas (CTL). Los estudios han utilizado CTL que han sido modificadas genéticamente para atacar y destruir células que expresan LMP1 y/o LMP2. Once pacientes con linfoma de células T/NK extranodal refractario o recidivante fueron tratados con sus propios CTL que habían sido modificados genéticamente para destruir células que expresan LMP1/2. Nueve pacientes tuvieron remisiones duraderas (>4 años), 1 paciente tuvo una remisión completa que duró solo 9 meses y 2 pacientes no mostraron respuesta al tratamiento. En un segundo estudio, 8 pacientes con enfermedad localizada y dos con enfermedad avanzada que estaban en remisión completa después de la quimioterapia (con o sin radioterapia) recibieron sus propios CTL que habían sido modificados genéticamente para destruir células portadoras de LMP1/2. Un paciente recayó después de 32 meses, mientras que los 7 pacientes restantes tuvieron supervivencia libre de progresión y supervivencia global del 100 y 90%, respectivamente. [ 25 ] Un ensayo clínico de fase I patrocinado por Baylor College of Medicine, el Centro de Terapia Celular y Génica, Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital y Methodist Hospital System está reclutando individuos para probar los efectos de los CTL de donantes diseñados para matar células que portan antígenos virales LMP1/2, ARF y/o EBNA-1; el investigador principal es Rayne Rouce . [ 37 ] Un estudio clínico de fase 2 patrocinado por ViGenCell Inc. se está llevando a cabo en la Universidad Católica de Corea para probar los efectos de los CTL diseñados para matar células infectadas por EBV en pacientes que están en remisión completa después de la quimioterapia (±radioterapia) pero con alto riesgo de enfermedad recurrente. Los pacientes recibirán los CTL o placebo (es decir, células mononucleares de sangre periférica). El estudio, que comienza el reclutamiento a finales de febrero de 2019, busca determinar si el tratamiento con CTL prolonga las remisiones. [ 38 ]
  • Proteínas Bcl-2: Las proteínas Bcl-2 son una familia de proteínas que regulan la apoptosis celular . Venetoclax (también denominado ABT-199) es un fármaco de molécula pequeña que promueve indirectamente la activación de dos proteínas inductoras de apoptosis, la proteína X asociada a Bcl-2 y el antagonista homólogo de Bcl-2, promoviendo así la muerte celular. Está aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica . [ 24 ] Venetoclax está reclutando pacientes para un ensayo clínico de fase 2 patrocinado por el City of Hope Medical Center y el Instituto Nacional del Cáncer para evaluar sus efectos en el linfoma de células T/NK extranodal refractario y recurrente. [ 39 ]

Se están estudiando inhibidores de moléculas pequeñas de JAK3 (p. ej., tofacitinib ), JAK1 / JAK2 (p. ej., AZD1480), STAT3 (p. ej., WP1066) y DDX3X (p. ej., RK-33) en experimentos preclínicos in vitro como posibles inhibidores de la proliferación y supervivencia de células NK/T malignas. Se están realizando estudios adicionales para evaluarlos como posibles agentes terapéuticos en pacientes con ENKTCL-NT que presentan mutaciones activadoras o sobreexpresión de las dianas mencionadas. [ 18 ]

Véase también

Referencias

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