FIASMA

Los inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida , o FIASMA , ^[1] son un gran grupo de compuestos farmacológicos que inhiben la enzima esfingomielinasa ácida (ASM, EC 3.1.4.12). Esta enzima se encuentra principalmente dentro del lisosoma , donde escinde la esfingomielina en ceramida y esfingosina , la última de las cuales luego se fosforila a esfingosina-1-fosfato . Estos metabolitos, y la posterior inhibición de la enzima, influyen en el equilibrio entre la muerte celular ( apoptosis ) y el crecimiento celular (proliferación). La falta de regulación de este sensible equilibrio puede conducir a graves consecuencias clínicas.

El acrónimo "FIASMA" fue introducido por Kornhuber y colaboradores; se deriva del término inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida . ^[1]

Mecanismo de acción de los FIASMA

Los FIASMA inhiben la ASM a través de un mecanismo indirecto y funcional. Se insertan en la hoja interna de la membrana lisosomal y posteriormente hacen que las enzimas asociadas a la membrana, como la ASM, se desprendan. ^[2] Al desprenderse de la membrana, estas enzimas se escinden y degradan dentro de los lisosomas. La inhibición de la ASM por ciertos fármacos se conoce desde hace mucho tiempo, ^[3] pero los estudios sistemáticos que caracterizan el grupo farmacológico de los FIASMA son relativamente recientes. ^[4] La ASM no es inhibida completamente por los FIASMA ^[1] y queda una baja actividad residual, lo que permite que se produzca un metabolismo suficiente para la supervivencia celular. Por lo tanto, la aplicación de FIASMA no da como resultado una afección clínica como la enfermedad de Niemann-Pick , en la que la actividad de la ASM es completamente inexistente debido a mutaciones genéticas.

A diferencia de los FIASMA, un análisis de más de 346.000 moléculas pequeñas encontró solo 20 que eran inhibidores directos de la esfingomielinasa ácida . Entre estas 20 moléculas se encontraban la amiodarona y el ácido etidrónico . ^[5]

Propiedades de los FIASMA

Los FIASMA son estructuralmente diversos, pero tienen propiedades fisicoquímicas comunes. Todos los FIASMA identificados hasta ahora comparten un átomo de nitrógeno básico ^[6] y una parte lipofílica , lo que los caracteriza como "fármacos anfifílicos catiónicos". Además, también violan la regla de cinco de Lipinski con más frecuencia que los no FIASMA. ^[6] Aun así, son altamente biodisponibles y reabsorbidos por el tracto gastrointestinal. En general, también muestran una alta permeabilidad de la barrera hematoencefálica . ^[6]

La ceramida y la esfingomielina tienen relevancia clínica:

En pacientes con trastorno depresivo mayor , se ha observado una actividad elevada de ASM. ^[7]
En la fibrosis quística , la acumulación de ceramida se puede reducir utilizando FIASMA como la amitriptilina . ^[8]^[9]

Fármacos conocidos que actúan como FIASMA

Los experimentos basados en cultivos celulares identificaron los compuestos enumerados como FIASMA ( los antidepresivos están en negrita). Estos experimentos utilizaron la línea celular humana H4. La actividad de ASM se midió utilizando un ensayo de radiomarcado. ^[6] En caso de ausencia de datos experimentales, se ha propuesto un sistema de predicción quimioinformática , que permite la identificación de FIASMA en función de las propiedades moleculares. ^[6]

Referencias

^ abc Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Mühle C, Rhein C, Muehlbacher M, Groemer TW, Gulbins E (2010). "Inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida (FIASMA): un nuevo grupo farmacológico de fármacos con amplias aplicaciones clínicas". Cell Physiol Biochem . 26 (1): 9–20. doi :10.1159/000315101. PMID 20502000.
^ Kölzer M, Werth N, Sandhoff K (2004). "Interacciones de la esfingomielinasa ácida y las bicapas lipídicas en presencia del antidepresivo tricíclico desipramina". FEBS Letters . 559 (1): 96–98. doi :10.1016/S0014-5793(04)00033-X. PMID 14960314. S2CID 23974373.
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[3] Sakuragawa N, Sakuragawa M, Kuwabara T, Pentchev PG, Barranger JA, Brady RO (1977). "Modelo experimental de la enfermedad de Niemann-Pick: reducción de la esfingomielinasa inducida por AY-9944". Science . 196 (4287): 317–319. Bibcode :1977Sci...196..317S. doi :10.1126/science.66749. PMID 66749.

[4] Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Terfloth L, Bleich S, Wiltfang J, Gulbins E (2008). "Identificación de nuevos inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida utilizando un modelo de relación estructura-propiedad-actividad". J Med Chem . 51 (2): 219–237. CiteSeerX 10.1.1.324.8854 . doi :10.1021/jm070524a. PMID 18027916.

[5] Inhibidores de la esfingomielinasa ácida secretora (S-ASM): qHTS https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/assay/assay.cgi?aid=504937

[pmid18504571-6] Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P (2011). "Identificación de nuevos inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida". PLOS ONE . 6 (8): e23852. Bibcode :2011PLoSO...623852K. doi : 10.1371/journal.pone.0023852 . PMC 3166082 . PMID 21909365.

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[8] Teichgräber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmüller Wilker JB, de Oliveira-Munding CC, van Heeckeren AM, Barr ML, von Kürthy G, Schmid KW, et al. (2008). "La acumulación de ceramidas media la inflamación, la muerte celular y la susceptibilidad a infecciones en la fibrosis quística" (PDF) . Nat Med . 14 (4): 382–391. doi :10.1038/nm1748. PMID 18376404. S2CID 13251584.

[9] Becker KA, Riethmüller J, Lüth A, Döring G, Kleuser B, Gulbins E (2010). "Los inhibidores de la esfingomielinasa ácida normalizan la ceramida pulmonar y la inflamación en la fibrosis quística". Am J Respir Cell Mol Biol . 42 (6): 716–724. doi :10.1165/rcmb.2009-0174OC. PMID 19635928.