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Articulo de referencia

Adyuvante inmunológico

En inmunología , un adyuvante es una sustancia que aumenta o modula la respuesta inmunitaria a una vacuna . [ 1 ] La palabra «adyuvante» proviene del latín adiuvare , que signif...

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En inmunología , un adyuvante es una sustancia que aumenta o modula la respuesta inmunitaria a una vacuna . [ 1 ] La palabra «adyuvante» proviene del latín adiuvare , que significa ayudar o auxiliar. «Un adyuvante inmunológico se define como cualquier sustancia que actúa para acelerar, prolongar o potenciar las respuestas inmunitarias antígeno-específicas cuando se utiliza en combinación con antígenos vacunales específicos ». [ 2 ]

En los inicios de la fabricación de vacunas, se atribuyó correctamente las variaciones significativas en la eficacia de diferentes lotes de una misma vacuna a la contaminación de los recipientes de reacción. Sin embargo, pronto se descubrió que una limpieza más rigurosa parecía reducir la eficacia de las vacunas, y que algunos contaminantes incluso potenciaban la respuesta inmunitaria.

Existen muchos adyuvantes conocidos de uso generalizado, entre ellos el alumbre de potasio , diversos aceites derivados de plantas y animales y virosomas . [ 3 ]

Descripción general

En inmunología, los adyuvantes se utilizan a menudo para modificar o potenciar los efectos de una vacuna, estimulando el sistema inmunitario para que responda a ella con mayor vigor y, por lo tanto, proporcionando una mayor inmunidad a una enfermedad específica . Los adyuvantes logran esto imitando conjuntos específicos de moléculas conservadas evolutivamente , denominadas patrones moleculares asociados a patógenos (PAAP) , que incluyen liposomas , lipopolisacáridos , jaulas moleculares para antígenos , componentes de las paredes celulares bacterianas y ácidos nucleicos endocitados como ARN , ARN de doble cadena , ADN de cadena simple y ADN que contiene dinucleótidos CpG no metilados . [ 4 ] Dado que los sistemas inmunitarios han evolucionado para reconocer estas fracciones antigénicas específicas , la presencia de un adyuvante junto con la vacuna puede aumentar considerablemente la respuesta inmunitaria innata al antígeno al potenciar las actividades de las células dendríticas , los linfocitos y los macrófagos , imitando una infección natural . [ 5 ] [ 6 ]

Tipos

adyuvantes inorgánicos

sales de aluminio

Existen muchos adyuvantes, algunos de ellos inorgánicos , que tienen el potencial de aumentar la inmunogenicidad . [ 16 ] [ 17 ] El alumbre (sulfato doble de potasio hidratado) fue la primera sal de aluminio (Al) utilizada para este fin, pero ha sido casi completamente reemplazada por el hidróxido de aluminio y el fosfato de aluminio en las vacunas comerciales. Estos tipos más recientes también se denominan habitualmente "alumbre" en algunos contextos (distinguidos en este artículo por el uso de mayúsculas). [ 18 ] Las sales de Al son los adyuvantes más utilizados en las vacunas humanas. Su actividad adyuvante se describió en 1926. [ 19 ]

El mecanismo preciso de las sales de Al ("Alumbre") aún no está claro, pero se han obtenido algunas ideas. Anteriormente se pensaba que funcionaban como sistemas de liberación al generar depósitos que atrapaban antígenos en el sitio de inyección, proporcionando una liberación lenta que continuaba estimulando el sistema inmunitario. [ 20 ] Sin embargo, estudios han demostrado que la eliminación quirúrgica de estos depósitos no tuvo impacto en la magnitud de la respuesta de IgG1 . [ 21 ] La formación de depósitos es posterior a la adsorción de antígenos en la estructura molecular del adyuvante, impulsada por interacciones electrostáticas e intercambio de fosfato. La sabiduría convencional sostiene que se debe maximizar el  porcentaje de antígenos adsorbidos al usar Alumbre. Existe evidencia mixta con respecto al papel de la adsorción en la acción del Alumbre, con algunos estudios que no muestran ningún efecto y otros que muestran un efecto positivo con dosis bajas de antígeno en antígenos de 10 a 100  kDa. Además, los Alumbres con mayor capacidad de adsorción pueden generar paradójicamente una respuesta más débil, posiblemente porque no se presenta suficiente antígeno al sistema inmunitario. [ 22 ]

El aluminio (Al) puede activar las células dendríticas y otras células inmunitarias para que secreten interleucina 1 beta (IL - 1β), una señal inmunitaria que promueve la producción de anticuerpos. El Al se adhiere a la membrana plasmática de la célula y reorganiza ciertos lípidos en ella. Estimuladas, las células dendríticas captan el antígeno y se dirigen rápidamente a los ganglios linfáticos, donde se adhieren firmemente a una célula T colaboradora y presumiblemente inducen una respuesta inmunitaria. Un segundo mecanismo depende de que el alumbre elimine las células inmunitarias en el sitio de inyección, aunque los investigadores no están seguros de cómo lo hace exactamente. Se ha especulado que las células moribundas liberan ADN que actúa como una alarma inmunitaria. Algunos estudios han descubierto que el ADN de las células moribundas hace que se adhieran con mayor fuerza a las células T colaboradoras, lo que finalmente conduce a una mayor liberación de anticuerpos por parte de las células B. Independientemente del mecanismo, el Al no es un adyuvante perfecto porque no funciona con todos los antígenos (por ejemplo, malaria y tuberculosis). [ 23 ] Sin embargo, investigaciones recientes indican que el alumbre formulado en forma de nanopartículas en lugar de micropartículas puede ampliar la utilidad de los adyuvantes de alumbre y promover efectos adyuvantes más fuertes. [ 24 ]

Los adyuvantes de sal de aluminio pueden dañarse por congelación, lo que reduce la eficacia de la vacuna. La congelación accidental es un problema en el almacenamiento de vacunas , especialmente en lugares con cadenas de frío deficientes. Una posible explicación es que la congelación provoca la pérdida de grupos hidroxilo en el alumbre, desestabilizando su unión con el antígeno. [ 25 ] Otra explicación es la aglomeración de los complejos adyuvante-antígeno, formando partículas más grandes con menor superficie. En cualquier caso, existen varios crioprotectores , como la glicerina, que pueden añadirse al vial típico de la vacuna líquida en suspensión de aluminio para reducir la pérdida de potencia. [ 26 ] Algunos científicos también están trabajando en la elaboración de vacunas que contienen alumbre aptas para la liofilización . Las vacunas liofilizadas se presentan como un polvo seco estable que no contiene nada que congelar. [ 27 ]

adyuvantes orgánicos

Emulsiones

Los denominados coadyuvantes "aceitosos" son en realidad aceites destinados a formar una emulsión con agua, ya sea de aceite en agua (O/W) o de agua en aceite (W/O). No funcionarían si se separaran de su forma de gota.

El adyuvante completo de Freund es una solución de Mycobacterium tuberculosis inactivada en aceite mineral y/o lanolina, desarrollada en 1930. Se utiliza como solución de agua en aceite, pero no es lo suficientemente segura para uso humano. Una versión más segura, sin bacterias, se conoce como adyuvante incompleto de Freund, pero su efecto es más débil. En ambos casos, la estructura de agua en aceite probablemente ayuda a que las vacunas liberen antígenos durante más tiempo. A pesar de los efectos secundarios, su beneficio potencial ha dado lugar a algunos ensayos clínicos, [ 19 ] incluyendo algunos intentos de añadir otros componentes derivados de microorganismos para equilibrar la seguridad y la potencia. (Un efecto secundario común para ambas versiones es la retención prolongada del aceite en los tejidos). [ 28 ]

Todos los adyuvantes de "aceite" aprobados para uso humano son de emulsión de aceite en agua. Adsorben antígenos a su superficie e inducen el reclutamiento de células inmunitarias. Todos estos adyuvantes O/W aprobados para uso humano utilizan escualeno , un aceite producido por el hígado y la piel humanos. [ 29 ] MF59 es una emulsión de aceite en agua de adyuvante de escualeno utilizada en algunas vacunas humanas. Hasta 2021, se habían administrado más de 22 millones de dosis de una vacuna con escualeno, FLUAD, sin que se hubieran notificado efectos adversos graves. [ 30 ] Además, se ha demostrado que las emulsiones O/W basadas en escualeno también incorporan de forma estable adyuvantes de molécula pequeña TLR7/8 (por ejemplo, PVP-037) y conducen a una mayor actividad adyuvante mediante sinergia. [ 13 ]

Una opción interesante de aceite en emulsiones de aceite en agua es la vitamina E. La forma de acetato de α-tocoferilo puede reemplazar el aceite mineral en los adyuvantes de Fruend y generalmente es muy eficaz en animales. El α-tocoferol relacionado se usa en AS03 además de escualeno. [ 31 ] [ 32 ] Tal como esperaban sus creadores, la vacuna antigripal basada en AS03 generó una fuerte inmunidad a pesar de usar muy poco antígeno; pero la misma vacuna también causó narcolepsia en una cantidad muy pequeña de personas, todas compartiendo una variante genética específica. [ 33 ]

Las emulsiones de aceite en agua (O/W) necesitan estabilizarse para evitar que se conviertan en una masa de aceite compacta. El método más común es usar un tensioactivo como el Tween-80 . Otra opción es usar un microgel de aluminio. [ 28 ]

Liposomas

Al igual que las gotitas en una emulsión, los liposomas se forman cuando se mezclan sustancias acuosas y oleosas. Sin embargo, están compuestos de fosfolípidos , que, a diferencia de otros aceites, poseen una "cabeza" hidrófila. Esto les permite formar bicapas lipídicas similares a las membranas celulares . Cuando encapsulan un volumen acuoso, el resultado es un liposoma.

El extracto vegetal QS-21 es un liposoma cargado con saponinas extraídas del árbol Quillaja saponaria . [ 34 ] [ 35 ]

La combinación de QS-21, colesterol y MPL forma el adyuvante liposomal AS01 [ 11 ] que se utiliza en la vacuna Shingrix aprobada en 2017, [ 36 ] así como en la vacuna contra la malaria aprobada Mosquirix . [ 11 ]

Otros

El monofosforil lípido A (MPL), una versión detoxificada de la toxina lipopolisacárida de la bacteria Salmonella Minnesota , interactúa con el receptor TLR4 para mejorar la respuesta inmune. [ 36 ] [ 19 ]

Varios oligonucleótidos de citosina fosfoguanosina (CpG) no metilados activan el receptor TLR9 , presente en diversos tipos celulares del sistema inmunitario. El adyuvante CpG 1018 se utiliza en una vacuna aprobada contra la hepatitis B. [ 11 ]

El adyuvante Matrix-M es un complejo inmunoestimulante (ISCOM; un tipo específico de liposoma patentado) que consiste en nanoesferas hechas de QS-21, colesterol y fosfolípidos . [ 35 ] Se utiliza en la vacuna Novavax Covid-19 aprobada y en la vacuna contra la malaria R21/Matrix-M.

Respuesta inmune adaptativa

Para comprender los vínculos entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa, y así ayudar a fundamentar una función adyuvante en la mejora de las respuestas inmunes adaptativas al antígeno específico de una vacuna, se deben considerar los siguientes puntos:

Este proceso, llevado a cabo tanto por las células dendríticas como por los macrófagos, se denomina presentación de antígenos y representa un vínculo físico entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.

Tras su activación, los mastocitos liberan heparina e histamina para aumentar eficazmente su migración hacia el sitio de infección y sellarlo, permitiendo así que las células inmunitarias de ambos sistemas eliminen los patógenos de la zona. Además, los mastocitos también liberan quimiocinas que inducen la quimiotaxis positiva de otras células inmunitarias, tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adaptativa, hacia la zona infectada. [ 39 ] [ 40 ]

Debido a la variedad de mecanismos y vínculos entre la respuesta inmune innata y adaptativa, una respuesta inmune innata potenciada por adyuvantes resulta en una respuesta inmune adaptativa potenciada. Específicamente, los adyuvantes pueden ejercer sus efectos potenciadores de la respuesta inmune según cinco actividades inmunofuncionales. [ 41 ]

  • En primer lugar, los adyuvantes pueden facilitar la translocación de antígenos a los ganglios linfáticos , donde pueden ser reconocidos por las células T. Esto, en última instancia, conducirá a una mayor actividad de las células T, lo que resultará en una mayor eliminación del patógeno en todo el organismo .
  • En segundo lugar, los adyuvantes pueden brindar protección física a los antígenos, lo que permite una administración prolongada de estos. Esto significa que el organismo estará expuesto al antígeno durante un período más largo, lo que fortalece el sistema inmunitario, ya que aprovecha ese tiempo adicional para aumentar la producción de linfocitos B y T, necesarios para una mayor memoria inmunológica en la respuesta inmunitaria adaptativa.
  • En tercer lugar, los adyuvantes pueden ayudar a aumentar la capacidad de provocar reacciones locales en el lugar de la inyección (durante la vacunación), induciendo una mayor liberación de señales de peligro por parte de células liberadoras de quimiocinas , como las células T colaboradoras y los mastocitos.
  • En cuarto lugar, pueden inducir la liberación de citocinas inflamatorias, lo que ayuda no solo a reclutar células B y T en los sitios de infección , sino también a aumentar los eventos transcripcionales que conducen a un aumento neto de las células inmunitarias en su conjunto.
  • Finalmente, se cree que los adyuvantes aumentan la respuesta inmune innata al antígeno al interactuar con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en o dentro de las células accesorias. [ 11 ]

Receptores tipo Toll

La capacidad del sistema inmunitario para reconocer moléculas que son compartidas ampliamente por los patógenos se debe, en parte, a la presencia de receptores inmunitarios llamados receptores tipo Toll (TLR), que se expresan en las membranas de los leucocitos , incluidas las células dendríticas , los macrófagos , las células asesinas naturales , las células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y las células no inmunitarias ( células epiteliales y endoteliales , y fibroblastos ). [ 42 ]

La unión de ligandos —ya sea en forma de adyuvantes utilizados en las vacunas o en forma de componentes invasivos durante las infecciones naturales— a los TLR marca los eventos moleculares clave que, en última instancia, conducen a las respuestas inmunitarias innatas y al desarrollo de la inmunidad adquirida antígeno-específica. [ 43 ] [ 44 ]  

En 2016, varios ligandos de TLR estaban en desarrollo clínico o se estaban probando en modelos animales como posibles adyuvantes. [ 45 ]

Complicaciones médicas

Humanos

Los adyuvantes pueden hacer que las vacunas sean demasiado reactogénicas , lo que a menudo provoca fiebre . Este es un resultado esperado tras la vacunación y, por lo general, se controla con paracetamol oral si es necesario. Algunos efectos adversos más graves que pueden presentarse son:

Las sales de aluminio utilizadas en muchas vacunas humanas son consideradas seguras por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) . [ 46 ] Se sospecha que el aluminio desempeña un papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA) desde 1910 (la hipótesis moderna data de 1965); si existe un vínculo entre el aluminio y la EA, sería razonable cierta preocupación respecto a la inyección intencional de aluminio. Sin embargo, esta " hipótesis del aluminio " no es aceptada por la mayoría de los investigadores de la EA: la evidencia de que el aluminio tenga tal efecto es escasa y débil en comparación con la evidencia en contra de esta idea. [ 47 ] Esta teoría es tratada con gran desinterés en la comunidad científica, ya que no tiene sentido probar algo que ha fallado en casi todas las pruebas. La hipótesis del aluminio es una de las teorías médicas con mayor aceptación pública que entre las profesiones. [ 48 ]

Aproximadamente una de cada 100 000 personas en Francia que reciben adyuvantes de aluminio es diagnosticada con miofascitis macrofágica (MMF). Cuando se trata como una afección médica, la MMF presenta síntomas como dolor muscular y fiebre. Muchas personas con estos síntomas tienen la "lesión de MMF", donde un depósito de aluminio parece causar un ciclo perpetuo de macrófagos que ingieren Al y mueren a causa de él, aunque aún se debate si existe una relación entre ambos fenómenos. Puede tratarse mediante cirugía para extirpar el depósito. [ 49 ]

Narcolepsia

Se observó un aumento en el número de casos de narcolepsia (un trastorno neurológico crónico) en niños y adolescentes en países escandinavos y otros países europeos después de las vacunaciones para abordar la pandemia de "gripe porcina" H1N1 en 2009. La narcolepsia se ha asociado previamente con el subtipo HLA DQB1*602, lo que ha llevado a la predicción de que es un proceso autoinmune. Después de una serie de investigaciones epidemiológicas, los investigadores encontraron que la mayor incidencia se correlacionaba con el uso de la vacuna contra la influenza adyuvada con AS03 ( Pandemrix ). Quienes se vacunaron con Pandemrix tienen casi doce veces más riesgo de desarrollar la enfermedad. [ 50 ] [ 51 ] Solo afectó a personas que tienen la variante HLA-DQB1 *0602 del gen HLA-DQB1 , también conocida como DR2 + . [ 49 ] El 0,02% de los portadores de *0602 que recibieron la vacuna desarrollaron narcolepsia, por lo que, si bien portar *0602 y recibir la vacuna son condiciones necesarias , no son suficientes . Las condiciones faltantes podrían ser otras variantes genéticas. [ 52 ]

AS03 contiene tres componentes: escualeno , DL- α-tocoferol (vitamina E) y polisorbato 80. [ 32 ] Tanto el escualeno como el polisorbato 80 se han utilizado durante mucho tiempo en otras vacunas y no explican la singularidad de la reacción a Pandemrix, por lo que la vitamina E es la principal sospechosa. La cantidad de vitamina E no supera la ingesta diaria normal. La vitamina E aumenta los fragmentos específicos de hipocretina que se unen a HLA-DQB1*0602 en experimentos de cultivo celular, lo que respalda esta teoría. [ 53 ] (Una prueba definitiva sería un ensayo controlado aleatorizado , pero un estudio del tipo "¿cuántos narcolépticos hemos creado?" no superaría la revisión ética).

Animales

En gatos (y algunos perros y hurones), el sarcoma asociado a la vacuna (SAV) o sarcoma felino en el sitio de inyección (SFII) ocurre a una tasa de 1 a 10 por cada 10 000 inyecciones. En 1993, se estableció una relación causal entre el SAV y la administración de vacunas antirrábicas y contra el virus de la leucemia felina (VLF) con adyuvante de aluminio mediante métodos epidemiológicos , y en 1996 se formó el Grupo de Trabajo sobre Sarcoma Felino Asociado a la Vacuna para abordar el problema. El SFII se caracteriza por una inflamación prolongada no intencionada en el sitio de inyección y una respuesta inadecuada de otras células a la inflamación. [ 54 ] Sin embargo, la evidencia es contradictoria sobre si los tipos de vacunas, los fabricantes o los factores se han asociado con los sarcomas. [ 55 ] Se desconoce por qué los humanos no tienen esta reacción. [ 49 ]

Modelos animales

La seguridad de los adyuvantes se suele probar utilizando modelos animales . A estos animales se les administra una dosis del adyuvante (a veces comparable a la de las vacunas reales para humanos y animales, a veces superior) mediante inyección, en un sitio que puede o no ser análogo al de su uso en la vida real. Por ejemplo, los adyuvantes de aluminio pueden matar neuronas motoras cuando se inyectan subcutáneamente en la nuca de un ratón; [ 56 ] las suspensiones de aceite y agua, como el pristano, producen un precursor del lupus cuando se administran a ratones mediante inyección intraperitoneal ; [ 57 ] y las cepas de ratas propensas a la artritis desarrollan artritis reumatoide cuando se les inyecta 0,2 – 0,3  mL de escualeno en la cola. [ 58 ]

Los tres ejemplos anteriores se refieren a los adyuvantes clásicos "precedidos": si un nuevo adyuvante candidato muestra estos efectos adversos en pruebas con animales, probablemente no se desarrollará más, y mucho menos se generalizará su uso. Pero, más importante aún, no se ha encontrado ningún efecto similar en humanos durante las décadas de su uso (incluso entre personas genéticamente predispuestas a la autoinmunidad), lo que demuestra que los modelos animales no son modelos perfectos ; al fin y al cabo, nada puede ser un modelo perfecto de otra cosa. [ 49 ]

Controversia

señalización de TLR

A partir de 2006La premisa de que la señalización de TLR actúa como el nodo clave en las respuestas inflamatorias mediadas por antígenos ha sido cuestionada, ya que los investigadores han observado respuestas inflamatorias mediadas por antígenos en leucocitos en ausencia de señalización de TLR. [ 4 ] [ 59 ] Un investigador descubrió que, en ausencia de MyD88 y Trif (proteínas adaptadoras esenciales en la señalización de TLR), aún podían inducir respuestas inflamatorias, aumentar la activación de células T y generar una mayor abundancia de células B utilizando adyuvantes convencionales ( alumbre , adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund y monofosforil-lípido A/trehalosa dicorinomicolato ( adyuvante de Ribi )). [ 4 ]

Estas observaciones sugieren que, si bien la activación de los TLR puede provocar un aumento en las respuestas de anticuerpos, no es necesaria para inducir respuestas innatas y adaptativas mejoradas a los antígenos.

La investigación de los mecanismos subyacentes a la señalización de los receptores tipo Toll (TLR) ha sido fundamental para comprender por qué los adyuvantes utilizados en las vacunaciones son tan importantes para potenciar las respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos específicos . Sin embargo, dado que la activación de los TLR no es necesaria para los efectos inmunoestimulantes de los adyuvantes comunes, podemos concluir que, con toda probabilidad, existen otros receptores además de los TLR que aún no se han caracterizado, lo que abre la puerta a futuras investigaciones.

Seguridad

Informes posteriores a la primera Guerra del Golfo vincularon los adyuvantes de la vacuna contra el ántrax [ 60 ] con el síndrome de la Guerra del Golfo en tropas estadounidenses y británicas. [ 61 ] El Departamento de Defensa de los Estados Unidos negó rotundamente las afirmaciones.

Al analizar la seguridad del escualeno como adyuvante en 2006, la Organización Mundial de la Salud declaró que "será necesario realizar un seguimiento para detectar cualquier evento adverso relacionado con la vacuna". [ 62 ] En consecuencia, la OMS no ha publicado ningún seguimiento de este tipo.

Petrovsky (2015) es una revisión que analiza la seguridad comparativa de los adyuvantes de las vacunas. Afirma que "el mayor desafío que queda en el campo de los adyuvantes es descifrar la posible relación entre los adyuvantes y las reacciones adversas raras a las vacunas, como la narcolepsia, la miofascitis macrofágica o la enfermedad de Alzheimer". [ 49 ]

Véase también

Referencias

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