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kinesina

El dímero de kinesina (rojo) se une a los microtúbulos (azul y verde) y se desplaza a lo largo de ellos. Animación de la kinesina "caminando" sobre un microtúbulo . La dinámica ...

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El dímero de kinesina (rojo) se une a los microtúbulos (azul y verde) y se desplaza a lo largo de ellos.
Animación de la kinesina "caminando" sobre un microtúbulo . La dinámica de los dominios proteicos solo puede observarse ahora mediante espectroscopia de eco de espín de neutrones .

La kinesina es un complejo proteico perteneciente a una clase de proteínas motoras presentes en las células eucariotas . Las kinesinas se desplazan a lo largo de los filamentos de microtúbulos (MT) y se impulsan mediante la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) (por lo tanto, las kinesinas son ATPasas , un tipo de enzima). El movimiento activo de las kinesinas sustenta diversas funciones celulares, como la mitosis , la meiosis y el transporte de carga celular, como en el transporte axonal y el transporte intraflagelar . La mayoría de las kinesinas se desplazan hacia el extremo positivo de un microtúbulo, lo que, en la mayoría de las células, implica el transporte de carga, como proteínas y componentes de membrana, desde el centro de la célula hacia la periferia. [ 1 ] Esta forma de transporte se conoce como transporte anterógrado . En cambio, las dineínas son proteínas motoras que se desplazan hacia el extremo negativo de un microtúbulo en el transporte retrógrado . [ 2 ]

Descubrimiento

Las primeras quinesinas que se descubrieron fueron motores de transporte intracelular anterógrado basados ​​en microtúbulos [ 3 ] en 1985, basándose en su motilidad en el citoplasma extruido del axón gigante del calamar . [ 4 ]

El miembro fundador de esta superfamilia, la kinesina-1, fue aislada como un motor de transporte de orgánulos axonales rápido heterotetramérico que consta de cuatro partes: dos subunidades motoras idénticas (llamadas moléculas de cadena pesada de kinesina (KHC)) y otras dos moléculas cada una conocida como cadena ligera de kinesina (KLC). Estas fueron descubiertas mediante purificación por afinidad de microtúbulos a partir de extractos de células neuronales. [ 5 ] Posteriormente, un motor diferente, heterotrimérico dirigido al extremo positivo basado en MT llamado kinesina-2, que consta de dos subunidades motoras distintas relacionadas con KHC y una subunidad accesoria "KAP", fue purificado a partir de extractos de óvulos/embriones de equinodermos [ 6 ] y es mejor conocido por su papel en el transporte de complejos proteicos ( partículas de transporte intraflagelar ) a lo largo de los axonemas durante la ciliogénesis . [ 7 ] Los enfoques genéticos moleculares y genómicos han llevado al reconocimiento de que las quinesinas forman una superfamilia diversa de motores que son responsables de múltiples eventos de motilidad intracelular en células eucariotas. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Por ejemplo, los genomas de los mamíferos codifican más de 40 proteínas quinesinas, [ 12 ] organizadas en al menos 14 familias llamadas quinesina-1 a quinesina-14. [ 13 ] [ 14 ]

Estructura

Estructura general

Los miembros de la superfamilia de la kinesina varían en forma, pero el motor prototípico de la kinesina-1 consta de dos moléculas de cadena pesada de kinesina (KHC) que forman un dímero proteico (par de moléculas) que se une a dos cadenas ligeras (KLC), las cuales son únicas para diferentes cargas. [ 15 ]

La cadena pesada de la kinesina-1 comprende una cabeza globular (el dominio motor) en el extremo amino terminal [ 16 ] conectada mediante un corto y flexible conector de cuello al tallo —un largo dominio central de hélice alfa enrollada— que termina en un dominio de cola carboxi terminal que se asocia con las cadenas ligeras. Los tallos de dos KHC se entrelazan para formar una hélice enrollada que dirige la dimerización de las dos KHC. En la mayoría de los casos, la carga transportada se une a las cadenas ligeras de la kinesina, en la secuencia del motivo TPR de la KLC, pero en algunos casos la carga se une a los dominios C-terminales de las cadenas pesadas. [ 17 ]

dominio motor de la kinesina

La cabeza es la característica distintiva de la kinesina y su secuencia de aminoácidos está bien conservada entre las distintas kinesinas. Cada cabeza tiene dos sitios de unión separados : uno para el microtúbulo y otro para el ATP. La unión e hidrólisis del ATP, así como la liberación de ADP , modifican la conformación de los dominios de unión al microtúbulo y la orientación del conector del cuello con respecto a la cabeza; esto da como resultado el movimiento de la kinesina. Varios elementos estructurales en la cabeza, incluyendo un dominio central de lámina beta y los dominios Switch I y II, se han implicado como mediadores de las interacciones entre los dos sitios de unión y el dominio del cuello. Las kinesinas están estructuralmente relacionadas con las proteínas G , que hidrolizan GTP en lugar de ATP. Varios elementos estructurales son compartidos entre las dos familias, en particular los dominios Switch I y Switch II.

Conformaciones móviles y autoinhibidas de la kinesina-1. Conformación autoinhibida: la región IAK de la cola (verde) se une a los dominios motores (amarillo y naranja) para inhibir el ciclo enzimático de la kinesina-1. Conformación móvil: en ausencia de la unión de la cola, los dominios motores de la kinesina-1 (amarillo y naranja) pueden moverse libremente a lo largo del microtúbulo (MT). [ 19 ] PDB 2Y65; PDB 2Y5W.
Vista detallada de la autoinhibición de la kinesina-1 (se muestra una de las dos posibles conformaciones). Resaltado: los residuos con carga positiva (azul) de la región IAK interactúan en múltiples ubicaciones con los residuos con carga negativa (rojo) de los dominios motores [ 19 ] PDB 2Y65

Regulación básica de la kinesina

Las quinesinas tienden a tener una baja actividad enzimática basal que se vuelve significativa cuando se activan los microtúbulos. [ 20 ] Además, muchos miembros de la superfamilia de las quinesinas pueden autoinhibirse mediante la unión del dominio de la cola al dominio motor. [ 21 ] Dicha autoinhibición puede aliviarse mediante una regulación adicional, como la unión a la carga, adaptadores de carga u otras proteínas asociadas a los microtúbulos . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Transporte de carga

En la célula, las moléculas pequeñas, como los gases y la glucosa , se difunden hacia donde se necesitan. Las moléculas grandes sintetizadas en el cuerpo celular, los componentes intracelulares como las vesículas y los orgánulos como las mitocondrias son demasiado grandes (y el citosol demasiado congestionado) para poder difundirse a sus destinos. Las proteínas motoras cumplen la función de transportar cargas grandes por la célula hasta sus destinos requeridos. Las quinesinas son proteínas motoras que transportan dicha carga caminando unidireccionalmente a lo largo de los microtúbulos , hidrolizando una molécula de adenosín trifosfato (ATP) en cada paso. [ 25 ] Se pensaba que la hidrólisis de ATP impulsaba cada paso, y que la energía liberada impulsaba la cabeza hacia adelante hasta el siguiente sitio de unión. [ 26 ] Sin embargo, se ha propuesto que la cabeza se difunde hacia adelante y que la fuerza de unión al microtúbulo es la que arrastra la carga. [ 27 ] Además, los virus, como el VIH, utilizan las quinesinas para permitir el transporte de partículas virales después del ensamblaje. [ 28 ]

Existe evidencia significativa de que las cargas in vivo son transportadas por múltiples motores [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] en algunos casos por formas distintas de motores de kinesina de la misma polaridad que cooperan para optimizar el transporte. [ 33 ]

Dirección del movimiento

Las proteínas motoras se desplazan en una dirección específica a lo largo de un microtúbulo. Los microtúbulos son polares; es decir, las cabezas solo se unen al microtúbulo en una orientación, mientras que la unión del ATP determina la dirección de cada paso mediante un proceso conocido como acoplamiento del conector del cuello. [ 34 ]

Se sabía previamente que la kinesina mueve la carga hacia el extremo positivo (+) de un microtúbulo, también conocido como transporte anterógrado/transporte ortógrado. [ 35 ] Sin embargo, recientemente se ha descubierto que en las células de levadura en gemación la kinesina Cin8 (un miembro de la familia Kinesina-5) también puede moverse hacia el extremo negativo, o transporte retrógrado. Esto significa que estos homotetrámeros de kinesina de levadura únicos tienen la novedosa capacidad de moverse bidireccionalmente. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Hasta ahora, solo se ha demostrado que la kinesina se mueve hacia el extremo negativo cuando está en grupo, con motores deslizándose en la dirección antiparalela en un intento de separar los microtúbulos. [ 39 ] Esta direccionalidad dual se ha observado en condiciones idénticas donde las moléculas de Cin8 libres se mueven hacia el extremo negativo, pero la Cin8 de entrecruzamiento se mueve hacia los extremos positivos de cada microtúbulo entrecruzado. Un estudio específico probó la velocidad a la que se movían los motores Cin8, sus resultados arrojaron un rango de aproximadamente 25-55  nm/s, en la dirección de los polos del huso. [ 40 ] De forma individual se ha encontrado que al variar las condiciones iónicas los motores Cin8 pueden llegar a ser tan rápidos como 380  nm/s. [ 40 ] Se sugiere que la bidireccionalidad de los motores de kinesina-5 de levadura como Cin8 y Cut7 es el resultado del acoplamiento con otros motores Cin8 y ayuda a cumplir el papel de la dineína en la levadura en gemación, a diferencia del homólogo humano de estos motores, el Eg5 dirigido hacia el extremo positivo. [ 41 ] Este descubrimiento en las proteínas de la familia kinesina-14 (como NCD de Drosophila melanogaster , KAR3 de la levadura en gemación y ATK5 de Arabidopsis thaliana ) permite que la kinesina camine en la dirección opuesta, hacia el extremo negativo del microtúbulo. [ 42 ] Esto no es típico de la kinesina, sino más bien una excepción a la dirección normal del movimiento.   

Diagrama que ilustra la motilidad de la kinesina.

Otro tipo de proteína motora, conocida como dineína , se desplaza hacia el extremo negativo del microtúbulo. De esta forma, transporta sustancias desde la periferia de la célula hacia el centro. Un ejemplo de esto sería el transporte que ocurre desde los botones terminales de un axón neuronal hasta el soma. Este proceso se conoce como transporte retrógrado .  

Mecanismo de movimiento

En 2023 se informó sobre la visualización directa de la kinesina "caminando" a lo largo de un microtúbulo en tiempo real. [ 43 ] En un mecanismo de "paso a paso", las cabezas de kinesina se desplazan una sobre otra, alternando la posición de liderazgo. Así, en cada paso, la cabeza líder se convierte en la cabeza rezagada, mientras que la cabeza rezagada se convierte en la cabeza líder.

  • Este ciclo comienza con la liberación por parte de la cabeza posterior de fosfato inorgánico (Pi) derivado de la hidrólisis del ATP.
  • La cabeza posterior se desprende del microtúbulo y gira hasta adoptar su estado no unido desplazado hacia la derecha.
  • La cabeza principal se une al ATP, lo que provoca que el conector del cuello se acople a ella. Esto hace que la cabeza posterior rodee la cabeza principal y se posicione más adelante en el microtúbulo, en la dirección de desplazamiento. La cabeza posterior permanece sin unirse.
  • El ATP en la cabeza principal se hidroliza.
  • La cabeza posterior libera su ADP y luego se une al microtúbulo convirtiéndose en la cabeza anterior. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Modelado teórico

Se han propuesto varios modelos teóricos de la proteína motora molecular kinesina. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Las investigaciones teóricas presentan numerosos desafíos debido a las incertidumbres que aún existen sobre el papel de las estructuras proteicas, la forma precisa en que la energía del ATP se transforma en trabajo mecánico y la influencia de las fluctuaciones térmicas. Esta es un área de investigación bastante activa. Se necesitan especialmente enfoques que establezcan una mejor conexión entre la arquitectura molecular de la proteína y los datos obtenidos de las investigaciones experimentales.

La dinámica de moléculas individuales ya está bien descrita [ 53 ] pero parece que estas máquinas a nanoescala suelen trabajar en grandes equipos.

La dinámica de moléculas individuales se basa en los distintos estados químicos del motor y en observaciones sobre sus pasos mecánicos. [ 54 ] Para bajas concentraciones de adenosina difosfato, el comportamiento del motor está regido por la competencia de dos ciclos motor quimiomecánicos que determinan la fuerza de bloqueo del motor. Un tercer ciclo se vuelve importante para altas concentraciones de ADP. [ 54 ] También se han discutido modelos con un solo ciclo. Seiferth et al. demostraron cómo cantidades como la velocidad o la producción de entropía de un motor cambian cuando se fusionan estados adyacentes en un modelo multicíclico hasta que finalmente se reduce el número de ciclos. [ 55 ]

Investigaciones experimentales recientes han demostrado que las kinesinas, al moverse a lo largo de los microtúbulos, interactúan entre sí, [ 56 ] [ 57 ] siendo las interacciones de corto alcance y débilmente atractivas (1,6±0,5 K B T ). Un modelo desarrollado tiene en cuenta estas interacciones de partículas, [ 53 ] donde las tasas dinámicas cambian de acuerdo con la energía de interacción. Si la energía es positiva, la tasa de creación de enlaces (q) será mayor, mientras que la tasa de ruptura de enlaces (r) será menor. Se puede entender que las tasas de entrada y salida en el microtúbulo también cambiarán por la energía (véase la figura 1 en la referencia 30). Si el segundo sitio está ocupado, la tasa de entrada será α*q y si el penúltimo sitio está ocupado, la tasa de salida será β*r. Este enfoque teórico concuerda con los resultados de simulaciones de Monte Carlo para este modelo, especialmente para el caso límite de energía negativa muy grande. El proceso de exclusión simple totalmente asimétrico normal para los resultados (o TASEP) se puede recuperar a partir de este modelo haciendo que la energía sea igual a cero.

qr=mimiKBT{q \over r}=e^{E \over K_{B}T}

Mitosis

En los últimos años, se ha descubierto que los motores moleculares basados ​​en microtúbulos (incluidas varias quinesinas) desempeñan un papel en la mitosis (división celular). Las quinesinas son importantes para la correcta longitud del huso y participan en el deslizamiento de los microtúbulos dentro del huso durante la prometafase y la metafase, así como en la despolimerización de los extremos negativos de los microtúbulos en los centrosomas durante la anafase. [ 58 ] Específicamente, las proteínas de la familia de la quinesina-5 actúan dentro del huso para deslizar los microtúbulos, mientras que la familia de la quinesina 13 actúa para despolimerizar los microtúbulos, [ 14 ] como se hipotetizó, por ejemplo, en un modelo para la anafase B. [ 59 ]

Superfamilia de kinesina

Los miembros de la superfamilia de la kinesina humana incluyen las siguientes proteínas, que en la nomenclatura estandarizada desarrollada por la comunidad de investigadores de la kinesina, están organizadas en 14 familias denominadas kinesina-1 a kinesina-14: [ 13 ]

cadenas ligeras de kinesina-1:

proteína asociada a la kinesina-2:

  • KIFAP3 (también conocido como KAP-1, KAP3)

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • MBInfo - La kinesina transporta carga a lo largo de los microtúbulos
  • Modelo animado de la kinesina caminando. Archivado el 15 de marzo de 2024 en Wayback Machine.
  • Seminario de Ron Vale: "Proteínas motoras moleculares"
  • Animación del movimiento de la kinesina (biblioteca de imágenes ASCB)
  • Murphy, VF (12 de mayo de 2004). "Movimiento basado en microtúbulos" . tissue.medicalengineer.co.uk . Archivado del original el 22 de julio de 2007. Recuperado el 10 de diciembre de 2015 .
  • La vida interior de una célula, animación 3D que muestra una kinesina transportando una vesícula. Archivado el 7 de diciembre de 2008 en Wayback Machine.
  • Página principal de Kinesin
  • Kinesina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • CE 3.6.4.4
  • CE 3.6.4.5
  • Estructuras tridimensionales de kinesina obtenidas mediante microscopía electrónica del EMDB (EM Data Bank).