Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Lista de feniltropanos

Los feniltropanos ( PT ) son una familia de compuestos químicos derivados originalmente de la modificación estructural de la cocaína . La principal característica que diferencia...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Los feniltropanos ( PT ) son una familia de compuestos químicos derivados originalmente de la modificación estructural de la cocaína . La principal característica que diferencia a los feniltropanos de la cocaína es que carecen de la funcionalidad éster en la posición 3 que termina en el benceno ; por lo tanto, el fenilo se une directamente al esqueleto del tropano (de ahí el nombre " fenil "-tropano) sin ningún espaciador adicional que proporcionaba el benzoiloxi de la cocaína . El propósito original de la investigación relacionada con los feniltropanos era eliminar la cardiotoxicidad inherente a la capacidad anestésica local de la cocaína (que proviene del éster benzoato metilado, esencial para el bloqueo de los canales de sodio por parte de la cocaína , y que causa anestesia tópica) manteniendo al mismo tiempo su función estimulante . [ a ]

Los compuestos de feniltropano presentan prometedoras vías de investigación en aplicaciones terapéuticas, particularmente en lo que respecta al tratamiento de adicciones. Los usos de estos compuestos varían según su estructura y relación estructura-actividad, abarcando desde el tratamiento de la dependencia de la cocaína hasta la comprensión del sistema de recompensa dopaminérgico en el cerebro humano, pasando por el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson . (Desde 2008, se han añadido continuamente a la lista y se han enumerado los numerosos tipos de sustancias químicas que entran en esta categoría de perfil de sustancias. [ 2 ] ) Ciertos feniltropanos incluso pueden utilizarse como ayuda para dejar de fumar ( véase RTI-29). Muchos de los compuestos fueron elucidados por primera vez en material publicado por el Research Triangle Institute y, por lo tanto, se nombran con números de serie "RTI" (en este caso, la forma larga es RTI-COC- n , por "análogo" de "cocaína", o específicamente RTI-4229- n de los números subsiguientes que se dan más adelante en este artículo) [ b ] De manera similar, varios otros se nombran en honor a Sterling-Winthrop Pharmaceuticals (números de serie "WIN") y Wake Forest University (números de serie "WF"). A continuación se incluyen muchos de los fármacos de la clase feniltropano que se han fabricado y estudiado.

  • Representación 3D del troparil, que constituye una estructura privilegiada entre los compuestos de la clase del feniltropano.
    Representación 3D del troparil , que constituye una estructura privilegiada entre los compuestos de la clase del feniltropano.
  • Estructura del troparil: véase la patente estadounidense 5,496,953.
    Estructura del troparil: véase la patente estadounidense 5,496,953.

Ésteres 2-carboximetílicos (fenil-metil ecgoninas )

  • Epibatropano[3] que contiene un heteroátomo de nitrógeno en la formación del anillo de benceno.
    Epibatropano [ 3 ] que contiene un heteroátomo de nitrógeno en la formación del anillo de benceno.
  • Tamagnan:[4] ISRS, SERT = 17(pM) = 10 veces la potencia de la paroxetina para 5HT.
    Tamagnan: [ 4 ] ISRS, SERT = 17( pM ) = 10 veces la potencia de la paroxetina para 5HT.
  • RTI-298
    RTI-298
  • (4′-)para-cis-propenil-fenil-metilecgonina. Un compuesto SDRI poco común con una afinidad insignificante por NET (valor de desplazamiento >2800,0 nM para el ligando NET) que conserva una afinidad significativa por DAT y SERT (15,0 nM y 7,1 nM).
    (4′-) para - cis -propenil-fenil-metilecgonina. Un compuesto SDRI poco común con una afinidad insignificante por NET (valor de desplazamiento >2800,0 nM para el ligando NET) que conserva una afinidad significativa por DAT y SERT (15,0 nM y 7,1 nM).
  • 2-naftil-tropano insaturado C2-C3 (no isomérico, sin orientación α ni β)
    2-naftil-tropano insaturado C2-C3 (no isomérico, sin orientación α ni β)
  • 1-naftil-tropano en su conformación de bote habitual (comparativamente no estándar) de su anillo de tropano.
    1-naftil-tropano en su conformación de bote habitual (comparativamente no estándar) de su anillo de tropano.

Al igual que la cocaína, los feniltropanos se consideran ligandos típicos o clásicos (es decir, "similares a la cocaína") de la bomba de recaptación DAT, ya que estabilizan una conformación "abierta hacia afuera" en el transportador de dopamina; a pesar de la extrema similitud con los feniltropanos, la benztropina y otros no se consideran "similares a la cocaína" y, en cambio, se consideran inhibidores atípicos en la medida en que estabilizan un estado conformacional más interno (cerrado hacia afuera). [ 5 ]

Considerando las diferencias entre los PT y la cocaína: la diferencia en la longitud del enlace benzoiloxi y fenilo contrastada entre la cocaína y los feniltropanos hace que la distancia entre el centroide del benceno aromático y el nitrógeno puente del tropano en estos últimos PT sea menor. Esta distancia se encuentra en una escala de 5,6 Å para los feniltropanos y 7,7 Å para la cocaína o análogos con el benzoiloxi intacto. [ c ] La manera en que esto coloca a los feniltropanos en el sitio de unión en MAT se postula como una posible explicación para dar cuenta del mayor perfil de estimulación conductual de los PT en comparación con la cocaína . [ d ]

Los espacios en blanco dentro de las tablas para datos omitidos usan " sin datos ", " ? ", " - " o " — " indistintamente.

(4′-Monosustituidos 2,3-Tiofenofenil)-tropanos

(3′,4′-fenil disustituidos)-tropanos

  • como ·HCl (sal)
  • b como ·HCl·2 H 2 O (sal)
  • c Singh da el valor inverso con respecto a , es decir 1329 para NET y 320 para 5-HT

(2′,4′-fenil disustituidos)-tropanos

(3′,4′,5′-Trisustituidos para -metoxifenil)-tropanos

a N=2

(2′,4′,5′-fenil trisustituidos)-tropanos

2-Carbmetoxi modificado (reemplazado/sustituido)

Modificaciones generales de 2-carbmetoxi

Sustituciones 2β de p -metoxifeniltropanos

a N=2

feniltropanos con cadena lateral 2β-carboxilo ( p -cloro/yodo/metilo)

  • ɑ Valor de Ki para el desplazamiento de la captación de [ 3 H]DA.
  • b Valor Ki para el desplazamiento de la captación de [ 3 H]5-HT.
  • c Valor Ki para el desplazamiento de la captación de [ 3 H]NE.
  • d Relación entre la captación de [ 3H ]5-HT y la captación de [ 3H ]DA.
  • e Relación entre la captación de [ 3H ]NE y la captación de [ 3H ]DA.

Carboxiaril

2-Fenil-3-Feniltropanos

Carboxialquilo

El uso de un éster ciclopropílico parece permitir una mejor retención de MAT que la elección de un éster isopropílico .

El uso de un cyc Bu dio como resultado una mayor selectividad de DAT que el homólogo cyc Pr .

Ésteres y éteres 2-alquílicos

Ésteres (2-alquil)
Éteres (2-alquil)

Carboxamidas

Patente estadounidense 5,736,123

✲RTI-183 y RTI-218 sugieren un posible error de copia, ya que la diferencia entre metil y metoxi en "CON(OMe)Me" y "CON(Me)OMe" se muestra como la misma.

Dímeros de feniltropanos unidos por carboxamida

Dímeros de feniltropanos, conectados en su forma dual usando el localizador C2 como alterado hacia una configuración estructural de carboxamida (en contraste y lejos del carbmetoxi inherente habitual de la ecgonina ), según la patente de Frank Ivy Carroll que incluye dichos compuestos químicos, posiblemente patentados por ser profármacos de acción retardada activa in vivo . [ 3 ]

Heterociclos

Estos heterociclos a veces se denominan " equivalentes bioisostéricos " de los ésteres más simples de los que se derivan. Una posible desventaja de dejar el ββ-éster sin reaccionar es que, además de ser hidrolizable, también puede epimerizarse [ 17 ] a la configuración trans, energéticamente más favorable. Esto también puede ocurrir con la cocaína.

Posiciones atómicas A—C (modelo compuesto 34 )

Varios de los oxadiazoles contienen el mismo número y tipo de heteroátomos, mientras que sus respectivas potencias de unión presentan una diferencia de 8 a 15 veces. Un hallazgo que no se explicaría por su afinidad derivada de los enlaces de hidrógeno.

Para explorar la posibilidad de interacciones electrostáticas, se empleó el uso de potenciales electrostáticos moleculares (MEP) con el compuesto modelo 34 (reemplazando la fracción feniltropano con un grupo metilo). Centrándose en la proximidad de los átomos en las posiciones A-C, los mínimos del potencial electrostático cerca de la posición del átomo A (Δ V min (A)), calculados con cálculos de mecánica cuántica semiempíricos ( AM1 ) (superponiendo los anillos heterocíclicos y fenilo para determinar la menor cantidad posible de discrepancias estéricas y conformacionales) encontraron una correlación entre la afinidad en DAT y Δ V min (A): donde los valores para este último para 32c = 0, 32g = -4, 32h = -50 y 32i = -63 kcal/mol.

En contraste con esta tendencia, se entiende que un ΔV min cada vez más negativo se correlaciona con un aumento de la fuerza del enlace de hidrógeno, que es la tendencia opuesta a la anterior; esto indica que los sustituyentes 2β (al menos para la clase heterocíclica) están dominados por factores electrostáticos para la unión en lugar del modelo presuntivo de enlace de hidrógeno para este sustituyente del ligando de unión similar a la cocaína. [ g ]

3-isoxazol-5-ilo sustituido

3-Sustituido-1,2,4-oxadiazol

Estructura RTI-4229-470. Señal DAT altamente excitada de 94 pM. [ 19 ] ↑ arriba: representación esquelética 2D . ↓ abajo: modelo de tubo 3D .
Lo anterior se ha tomado de: RTI , Kuhar, et al. Patente estadounidense 5,935,953 (1999).

Nota: Existen algunas formas alternativas de crear el anillo de tetrazol; véase los esquemas de síntesis de los fármacos sartán . El Bu₃SnN₃ es un reactivo más suave que la azida de hidrógeno ( véase Irbesartán ).

Acilo (C2-propanoilo)

  • Indolil[21] cf. la serie Tamagnan de feniltropanos para ejemplos con un espaciador de unidad de metileno que rompe el indol.
    Indolilo [ 21 ] cf. la serie Tamagnan de feniltropanos para ejemplos con un espaciador de unidad de metileno que rompe el indol.

Sustituido con 2β-acil-3β-naftilo

Reducción de ésteres

Nota: El p -fluorofenilo es más débil que los demás. El RTI-145 no es peroxi , sino un carbonato de metilo .

2-Alcano/Alqueno

a Valor K i para el desplazamiento de WIN 35428. b Valor IC 50 .

Compuesto 48
para -hidro
para -cloro

Ligandos C2 covalentes irreversibles ( cf. iónicos)

Ligando de unión irreversible ( fenilisotiocianato ) ( Murthy, V.; Martin, TJ; Kim, S.; Davies, HML; Childers, SR (2008). "Caracterización in vivo de un nuevo análogo de tropano de fenilisotiocianato en transportadores de monoaminas en el cerebro de rata". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 326 (2): 587– 595. doi : 10.1124/jpet.108.138842 . PMID  18492949 . S2CID  5996473 .) [ 23 ] RTI-76 : [ 24 ] 4′-isotiocianatofenil (1R,2S,3S,5S)-3-(4-clorofenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato . También conocido como: éster p-isotiocianatofenilmetílico del ácido 3β-(p-clorofenil)tropan-2β-carboxílico .

C2 Acil, N8 fenilisotiocianato

HD-205 (Murthy et al., 2007) [ 25 ]

Obsérvese el contraste entre la ubicación del sitio de unión covalente del fenilisotiocianato y la del p-Isococ , un análogo de la cocaína que no es feniltropano.

Feniltropanos (heterosustituidos en la posición C2) basados ​​en benztropina

Serie F&B (cadenas laterales de biotina, etc.)

Una patente afirma que una serie de compuestos con cadenas laterales relacionadas con la biotina son pesticidas . [ 18 ]

Miscelánea ( es decir, Misc./Misceláneo) Sustituyentes C2

C2-truncado/descarboxilado (no ecgonina sin tropanos con sustitución en la posición 2)

Aril-tropenos

WO 2004113297 , Peters, Dan; Olsen, Gunnar M. y Nielsen, Elsebet Oestergaard et al., "Derivados del anillo aza y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores monoaminérgicos", publicado el 29-12-2004, asignado a NeuroSearch AS 

EE. UU. 0 

Patente estadounidense 2.001.047.028

Configuraciones no estándar enantioselectivas (no-2β-,3β-)

Estereoquímica β,α

a) Patente estadounidense 6,358,492 b) Patente estadounidense 7,011,813 c) Patente estadounidense 7,011,813 d) Patente estadounidense 7,291,737

Estereoquímica α,β

CA 2112084 

dicloro; para - y meta - en tándem (feniltropanos configurados α, β)

Patente estadounidense 2.001.047.028

sales de ácido fumárico (de feniltropanos con configuración α,β)

WO 2004072075 , Peters, Dan; Nielsen, Elsebet Oestergaard y Olsen, Gunnar M. et al., "Nuevos derivados de 8-aza-biciclo[3.2.1]octano y su uso como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores monoaminérgicos", publicado el 26 de agosto de 2004, asignado a NeuroSearch AS 

alteraciones equivalentes de areno

η 6 -3β-(fenilo complejo de metal de transición)tropanos

Imagen de sustitución × de los bencenos de cromo y rutenio que facilitan la simetría pi de las PT. 21b se puede preparar a partir de ferrocenos y perrenato mediante una reacción de transferencia de doble ligando (DLT). [ 28 ]

A diferencia de los PT complejos con metales creados con la intención de hacer radioligandos útiles , 21a y 21b se produjeron ya que su fragmento coordinado η 6 alteró drásticamente el carácter electrónico y la reactividad del anillo de benceno, así como dicho cambio añadió un volumen molecular asimétrico a la unidad de anillo de areno, que de otro modo sería plana, de la molécula. [ 1 ] ( cf. el modelo de Dewar-Chatt-Duncanson ). Además, la dimensión plana del areno apilado del metal de transición se deslocaliza ( cf. Bloom y Wheeler. [ 29 ] ).

El compuesto 21a fue dos veces más potente que la cocaína y el troparil en el desplazamiento de β-CFT, además de mostrar valores de K i de alta y baja afinidad de la misma manera que esos dos compuestos. Mientras que su inhibición de la recaptación de DA lo mostró como equipotente comparable a la cocaína y el troparil. El compuesto 21b, por el contrario, tuvo una disminución de cien veces en la unión al sitio de alta afinidad en comparación con la cocaína y una potencia 10 veces menor para inhibir la recaptación de DA. Esto demuestra que son ejemplos reales de aplicaciones útiles y efectivas para la química bioorganometálica .

Feniltropano que contiene tricarbonil-3β-cromo , con una afinidad K i aproximadamente el doble de fuerte que el compuesto original con el mismo efecto medio.

Se supone que la discrepancia en la unión de los dos quelatos de benceno metálico se debe a diferencias electrostáticas más que a su respectiva diferencia de tamaño. Los ángulos de cono sólidos, medidos por el parámetro estérico ( es decir, θ ), son θ = 131° para Cr(CO) ₃ , mientras que Cp*Ru fue θ = 187°, o sea, solo un 30% mayor. Se considera que la fracción tricarbonilo es equivalente al ligando ciclopentadienilo (Cp). [ 1 ]

Diagrama que indica el triflato, entre corchetes, superpuesto como una conexión directa entre el benceno η 6 que contiene su metal de transición fijado sobre el ciclopentadienilo η 5 -pentametil (cinco-metilos) (anillo de cinco lados) junto al benceno en tres dimensiones.
  • ɑ Los datos de unión se ajustan mejor a un modelo de dos sitios que a un modelo de un solo sitio.
  • b El valor de K i para el modelo de un solo sitio fue de 124 ± 10 nM.
  • c IUPAC: [ η 6 -(2β-carbometoxi-3β-fenil)tropano]tricarbonilcromo
  • d IUPAC: [ η 5 -(pentametilciclopentadienil)]-[ η 6 -(2β-carbometoxi-3β-fenil)tropano]triflato de rutenio(II)

3-(2-tiofeno) y 3-(2-furano)

Patente estadounidense 7,247,643

tiofeniltropanos

Diaryl

Sustitución en la posición 6/7 del tropano

2β-carbometoxi sustituido 6/7

  • Valor de IC50 para el desplazamiento de [H3 ] mazindol. IC50 para la cocaína 288 nM para el desplazamiento de [H3 ] mazindol .

3-butilo 6/7 sustituido

Síntesis intermedia en las posiciones 6 y 7 de feniltropanos modificados

Posición del 8-tropano (cabeza de puente) modificada

Nortropanos ( N -desmetilados)

NS2359 (GSK-372,475)

Está bien establecido que el potencial electrostático alrededor de la posición para tiende a mejorar la unión a MAT . Se cree que esto también ocurre en la posición meta , aunque está menos estudiado. La N-desmetilación potencia drásticamente la afinidad por NET y SERT, pero sus efectos sobre la unión a DAT son insignificantes. [ 33 ] Por supuesto, esto no siempre es así. Para una excepción interesante a esta tendencia, véase el documento Taxil . Existe amplia evidencia que sugiere que la N-desmetilación de alcaloides ocurre de forma natural in vivo a través de una enzima biológica. El hecho de que la hidrólisis del éster dé lugar a metabolitos inactivos significa que este sigue siendo el principal modo de desactivación para los análogos que tienen un sustituyente 2-éster fácilmente metabolizable. La tabla adjunta ilustra bien el efecto de esta transformación química sobre las afinidades de unión a MAT. NB En el caso de la nocaína y la petidina, los compuestos N-desmetilados son más tóxicos y tienen un umbral de convulsiones disminuido. [ 34 ]

ɑ Lavariante N -desmetilada de ( es decir, el nombre en clave del compuesto después del guion)

"El interés en los fármacos selectivos de NET continúa, como lo demuestra el desarrollo de atomoxetina , manifaxina y reboxetina como nuevos compuestos selectivos de NET para el tratamiento del TDAH y otros trastornos del SNC como la depresión" (FIC, et al. 2005). [ 35 ]

a Estos valores se determinaron en el núcleo caudado-putamen del mono Cynomolgus. b El radioligando utilizado para 5-HTT fue [ 3H ]citalopram.

Homólogos de la paroxetina

Consulte los homólogos de N -metil paroxetina cf. di-aril feniltropanos para otro híbrido aproximado de ISRS: el homólogo basado en fluoxetina de la clase feniltropano.

N -sustituido (S,O,C)

R-97a (arriba) y S-97b (abajo), ambos ejemplos de productos de síntesis intermedios en la serie R/S-90 y 91 de feniltropanos; mostrando la degradación de la estructura del benceno durante el proceso sintético que precede a la creación de series similares de PT. [ 1 ]
Etapa intermedia de síntesis en una preparación de compuestos similar a la descrita anteriormente.

Se ha descubierto que el nitrógeno en la posición ocho no es un ancla funcional exclusivamente necesaria para la unión al MAT en el caso de los feniltropanos y compuestos relacionados. Los átomos de azufre, oxígeno e incluso la eliminación de cualquier heteroátomo, dejando solo el esqueleto de carbono de la estructura en la posición puente, siguen mostrando una afinidad distintiva por el sitio diana de la cocaína del transportador de monoaminas y continúan formando un enlace iónico con un grado medible de eficacia razonable.

Sustitutos de la cabeza del puente 8-oxa

Sustitutos de la cabeza del puente 8-carba

N -alquilo

Compuestos aza bicíclicos y tricíclicos y sus usos. [ 38 ] [ 39 ]

  • IC50 para el desplazamiento de [ 3H ]cocaína. IC50 para la cocaína = 67,8 ± 8,7 (nM)
  • b Valores de IC 50 para el desplazamiento de [ 3 H]WIN 35428
  • c Valores de IC50 para el desplazamiento de [ 3H ]citalopram
  • d El valor estándar de K i para el desplazamiento de [ 3 H]GBR 12935, [ 3 H]paroxetina y [ 3 H]nisoxetina fueron 27 ± 2, 3 ± 0,2 y 80 ± 28 nM, respectivamente, para estos experimentos.

Feniltropanos con restricción de nitrógeno unidos por puentes (fusionados/enlazados)

Ver: Derivados de cocaína con puente y análogos de cocaína tricíclicos N 8 (2β—cruzados) con sustitución de arilo por N 8 a 3β (puente frontal expansivo)

Feniltropanos con puente N en la parte frontal y posterior del p -metilarilo

Patente estadounidense 6,150,376

Estructuras mencionadas en la tabla de datos K i de US6150376 .
Representación bidimensional alternativa del compuesto "42a" (de entre los feniltropanos "puenteados" mencionados anteriormente) para dilucidar la posible estructura superpuesta del lugar ocupado por el nitrógeno restringido. Compárese con JNJ-7925476 , tametralina y compuestos similares.
RTI-242
  • ɑ Valor de desplazamiento de [ 3 H]WIN 35,428 unión @ DAT
  • b Valor para el desplazamiento de la unión de [ 3H ]paroxetina a SERT
  • c Valor para el desplazamiento de [ 3 H]nisoxetina de NET

Derivados de tropano fusionados como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores. Singh señala que todos los derivados con puente probados mostraron una afinidad por el DAT entre 2,5 y 104 veces mayor que la cocaína. Los que fueron entre 2,8 y 190 veces más potentes en el DAT también tuvieron una mayor potencia en los otros dos sitios MAT (NET y SERT); NET con una actividad entre 1,6 y 78 veces mayor. El (+)-128 exhibió además una potencia 100 veces mayor en el SERT, mientras que el 132a y el 133a tuvieron una actividad 5-HTT ( es decir, SERT) entre 4 y 5,2 veces menor . Los derivados con puente frontal ( p. ej., 128 y 129) tuvieron una mejor relación de recaptación 5-HT/DA a favor del SERT, mientras que los derivados con puente posterior ( p. ej., 130-133) prefirieron la interacción con el DAT. [ 1 ] Patente estadounidense 5,998,405

3,4-Cl 2 feniltropanos con puente frontal arílico

Tropano fusionado: NeuroSearch A/S, Scheel-Krüger et al. Patente estadounidense 5.998.405
Producto intermedio de síntesis de feniltropano con puente frontal, compuesto n.° 140
  1. El cloroformiato de 1-cloroetilo se utiliza para eliminar el grupo N -metilo de los trans -ariltropanos.
  2. La amina 2° reacciona con Br(CH 2 )nCO 2 Et.
  3. Base utilizada para abstraer el protón α- al grupo CO 2 Et y completar el paso de cierre del anillo tricíclico ( ciclación de Dieckmann ).

Para fabricar un tipo diferente de análogo (véase la patente de Kozikowski más arriba).

  1. Eliminar N-Me
  2. Agregar ɣ-bromo-cloropropano
  3. Permitir la ciclación con base K 2 CO 3 y catalizador KI.

C2 + C3 (cadena lateral) fusionados (carboxilato y benceno unidos)

Indol feniltropano con puente de nitrógeno en la parte frontal.

(1R,2S,10R,12S)-15-metil-15-azatetraciclo(10.2.1.0 2 , 10 .0 4 , 9 )pentadeca-4(9),5,7-trien-3-ona [ 3 ]

C3 a 1′ + 2′ ( orto ) tropano localizador doble areno puenteado

Compuesto precursor de una serie de análogos de modificación del enlace benzoílo de cocaína espirocíclicos creados mediante el método de acoplamiento de Suzuki de ácidos arilborónicos orto -sustituidos y un enol-triflato derivado de la cocaína; que técnicamente tiene la longitud de tres grupos metileno de los análogos de la cocaína, así como la longitud única que define la serie del feniltropano. Nótese que el grupo carbometoxilo está configurado en posición alfa (debido a las limitaciones de los procesos sintéticos utilizados en la creación de este compuesto); que no es la conformación habitual, la más frecuente, favorecida para el sitio de unión del receptor de cocaína PT de la mayoría de este subtipo de compuestos químicos. Las representaciones anteriores y posteriores muestran compuestos sintetizados, además de variaciones en la isomería endo-exo de sus estructuras. [ 40 ]

Alteraciones del anillo de tropano en el sistema de anillos de cicloalcano

Azanonano (anillo exterior extendido)

Derivados de 3-fenil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano

Para dilucidar mejor los requisitos de unión en MAT, la unidad de metileno en el tropano se extendió en uno para crear los análogos de azanonano. [ i ] Que son el comienzo de clases de modificaciones que comienzan a verse afectadas por las preocupaciones e influencias del control estereoquímico macrocíclico .

A pesar de la menor flexibilidad del sistema de anillos, no se sintetizaron variantes con nitrógeno restringido (como las que se crearon para formar la clase de feniltropanos con puente) que podrían ajustarse mejor a la posición rígida necesaria para cumplir con los requisitos espaciales del sitio de unión. Si bien se sintetizaron tipos con puente frontal para los homólogos de piperidina, la tendencia de valores iguales para ambos isómeros de ese tipo siguió la tendencia opuesta de una menor plasticidad de la molécula, lo que justifica una mayor restricción del farmacóforo dentro de ese rango. En cambio, estos hallazgos respaldan la eficacia potencial de fusionar el nitrógeno en un tropano de mayor tamaño, como en los compuestos que se muestran a continuación.

Azabornano (anillo exterior contraído)

Derivados de 3-fenil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano

Los análogos de feniltropanos con anillo contraído no permitieron una penetración suficiente del fenilo en el sitio de unión objetivo en MAT para una afinidad dentro del rango eficaz. La distancia desde el nitrógeno hasta el centroide del fenilo para 155a fue de 4,2 y 155c fue de 5,0 Å , respectivamente. (Mientras que para troparil fue de 5,6 y para el compuesto 20a de 5,5 angstroms). Sin embargo, los homólogos de piperidina (que se discuten más adelante) tuvieron potencias comparables. [ j ]

2-exo-fenil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano : La variante no carboxílica (y sustrato de DAT, agente liberador) del ácido exo-2-fenil-7-azabiciclo(2.2.1)heptano-1-carboxílico (NB el carboxilo en este último comparte la posición del tropano C1 con el puente que contiene dos carbonos y nitrógeno; compartiendo en la sustitución más a la izquierda (R) de la representación anterior y a diferencia de la colocación en el tropano para el anillo carbmetoxi o fenilo de los análogos de azabornano dados en esta sección) Con la función éster carboxílica eliminada, el compuesto derivado resultante actúa como un fármaco sustrato de DAT, por lo tanto un liberador anfetaminérgico de MAT y VMAT, pero similar a los feniltropanos (que generalmente son solo ligandos de recaptación) [ 41 ] cf. EXP-561 y BTQ .

No se sintetizaron azabornanos con sustituciones más largas en la posición 3β (benzoiloxialquilfenilos, carbamoilos, etc.) o con el nitrógeno en la posición que ocuparía en los homólogos de piperidina ( es decir, disposiciones de diferentes ubicaciones para los nitrógenos, ya sean distales o proximales, dentro de los términos necesarios para facilitar la estructura del compuesto a una proporción correlativa, funcional para la porción dada), a pesar de las conclusiones de que la longitud del nitrógeno al fenilo era el problema en cuestión, lo suficientemente variable como para ser el factor que interfiere en la correcta unión de la topología comprimida del azabornano. Sin embargo, Carroll ha incluido azabornanos benzoiloxi en patentes. [ 3 ]

Homólogos de piperidina (con el puente interno de dos carbonos escindido)

Los homólogos de piperidina mostraron una afinidad y potencia comparables a las de sus análogos de feniltropano. No se observó una discrepancia tan marcada entre los diferentes isómeros de la clase de piperidina en cuanto a los valores de afinidad y unión como en el caso de los feniltropanos.

N -desmetil heterocíclico [ 43 ]

'dimetilamina' de nitrógeno distal (homólogos de ciclohexilo tipo piperidina de los feniltropanos)

Fuente: [ 3 ]

cf. Fencamfamina

Radiomarcado

Radiomarcador Tropano: [ 45 ] Página 64. GA Whitlock et al. Tabla 1 Ligandos potenciales de SRI PET y SPECT.
LBT-999 , un radioligando.
  • El IPT (N-3-iodoprop-(2E)-eno-2β-carbometoxi-3β-(4′-clorofenil)tropano) puede ser radiomarcado con 123I o 125I y utilizado como ligando para mapear varios MAT.
    El IPT ( N -3-iodoprop-(2E ) -eno-2β-carbometoxi-3β-(4′-clorofenil)tropano) puede ser radiomarcado con 123I o 125I y utilizado como ligando para mapear varios MAT .
  • N-4-Fluorobut-2-in-1-il-2β-carbometoxi-3β-feniltropano (PR04.MZ) frecuentemente radiomarcado.[51][52]
    N-4-Fluorobut-2-in-1-il-2β-carbometoxi-3β-feniltropano (PR04.MZ) frecuentemente radiomarcado. [ 51 ] [ 52 ]
  • JHC1-64.[53] Un análogo fluorescente, similar en su larga cadena a partir del puente de nitrógeno similar a los tipos feniltropano de metales de transición.
    JHC1-64. [ 53 ] Un análogo fluorescente, similar en su larga cadena a partir del puente de nitrógeno similar a los tipos de feniltropano de metales de transición.

Complejos de metales de transición

Estos compuestos incluyen metales de transición en su conformación heteroatómica, a diferencia de los quelatos no radiomarcados, donde su elemento se elige por su afectación intrínseca a la unión y la función, estos están marcados con una "cola" (o similar) con un espaciador suficiente para permanecer separados de las propiedades de unión conocidas y, en cambio, están destinados a agregar suficiente radiactividad para ser rastreados fácilmente mediante métodos de observación que utilizan radiactividad. En cuanto a las anomalías de unión dentro del espectro de los tipos descritos a continuación: otros factores no considerados para explicar su potencia relativamente menor, se postula que el "compuesto 89c " sobresale hacia adelante en el lugar arilo de su porción hacia el sitio aceptor del ligando MAT de una manera perjudicial para su eficacia. Se considera que esto se debe al volumen estérico del constituyente sustituido del quelato de la "cola" en la posición ocho, que excede los medios por los cuales se pretendía que se aislara de los factores de unión en una cola y, en última instancia, interfiere con su capacidad de unión. Sin embargo, para abordar esta discrepancia, se demostró que la disminución del enlace de nitrógeno en la posición ocho mediante una sola unidad de metileno ( 89d ) eleva la potencia del compuesto análogo a la potencia esperada, sustancialmente mayor: el análogo N -metilo de 89c tiene una IC50 de 1,09 ± 0,02 @ DAT y 2,47 ± 0,14 nM @ SERT; lo que hace que 89c sea más de treinta y tres veces más débil en esos sitios de captación MAT. [ k ]

  • IUPAC : [2-[[2-[[[3-(4-clorofenil)-7-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-il]metil]-(2-mercaptoetil)amino]etil]amino]etanotiolato-(3—)-N2, N2′, S2, S2′]oxo-[1''R''-(''exo'', ''exo'')]-[99mTc]tecnecio
  • b Los valores de los isómeros R y S son K i (nM) para el desplazamiento de [ 125 I]IPT con tecnecio-99m reemplazado por renio
  • c Valores de IC 50 (nM) para el desplazamiento de [ 3 H]WIN 35428 con el ligando tricarboniltecnecio reemplazado por renio. (Los valores de IC 50 para WIN 35428 fueron 2,62 ± 1,06 en sitios de unión de alta afinidad y 139 ± 72 en sitios de unión de baja afinidad).
  • Valor dK i para el desplazamiento del radioligando [ 125I ] IPT.

Seleccione las anotaciones de arriba

Los feniltropanos se pueden agrupar según su "sustitución en el nitrógeno", "estereoquímica", "sustitución en la posición 2" y la naturaleza del sustituyente X del grupo 3-fenilo. Esto suele tener efectos drásticos en la selectividad, la potencia y la duración, así como en la toxicidad, dado que los feniltropanos son muy versátiles. Para ver más ejemplos de feniltropanos interesantes, consulte algunas de las patentes más recientes, como la patente estadounidense 6,329,520 , la patente estadounidense 7,011,813 , la patente estadounidense 6,531,483 y la patente estadounidense 7,291,737 .

La potencia in vitro no debe confundirse con la dosis real, ya que los factores farmacocinéticos pueden influir drásticamente en la proporción de la dosis administrada que llega a los sitios de unión diana en el cerebro. Por lo tanto, un fármaco con una alta potencia de unión a la diana puede tener, sin embargo, una potencia moderada in vivo . Por ejemplo, RTI-336 requiere una dosis mayor que la cocaína. En consecuencia, la dosis activa de RTI-386 es extremadamente baja a pesar de su afinidad de unión al DAT relativamente alta ex vivo .

Sustancias hermanas

Muchas estructuras moleculares de fármacos tienen una farmacología sumamente similar a la de los feniltropanos, pero, por ciertas tecnicalidades, no se ajustan a la denominación de feniltropano. Se trata, concretamente, de clases de análogos dopaminérgicos de la cocaína que pertenecen a la clase de la piperidina (categoría que incluye el metilfenidato ) o a la clase de la benztropina (como la difluoropina , que se acerca mucho a cumplir los criterios para ser considerada un feniltropano). Por otro lado, otros potentes inhibidores directos de la recaptación de dopamina (IDR) están muy alejados de pertenecer a la familia estructural de los feniltropanos, como la benociclidina o la vanoxerina .

Casi cualquier variante con un enlace tropano (un enlace de conexión 3-β o α) diferente, por ejemplo, más largo que una sola unidad de metileno (es decir, "fenilo"), incluyendo alquilfenilos (véase el análogo de estireno, primera imagen del ejemplo a continuación), es más correctamente un "análogo de cocaína" propiamente dicho, y no un feniltropano. Especialmente si este enlace confiere a la molécula la función de bloqueador de los canales de sodio .

Véase también

Referencias

Citas

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag Singh, Satendra (2000). "Resumen de Chem Inform : Química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . ChemInform . 31 (20) chin.200020238: no. doi : 10.1002/chin.200020238 .Enlace espejo.
  2. ^ Publicación de solicitud de patente estadounidense n.° US 2008/0153870 A1 MJ Kuhar, et al. 26 de junio de 2008. Research Triangle Institute.
  3. ^ a b c d e f g h i j Patente estadounidense 6,479,509
  4. ^ a b c Tamagnan, Gilles (2005). "Síntesis y afinidad del transportador de monoaminas de nuevos 2β-carbomethoxy-3β-[4-(tiofenil sustituido)]feniltropanos: descubrimiento de un antagonista selectivo de SERT con potencia picomolar". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 15 (4): 1131– 1133. doi : 10.1016/j.bmcl.2004.12.014 . PMID 15686927 . 
  5. ^ Schmitt, KC; Rothman, RB; Reith, ME (julio de 2013). "Farmacología no clásica del transportador de dopamina: inhibidores atípicos, moduladores alostéricos y sustratos parciales" . J Pharmacol Exp Ther . 346 (1): 2–10 Fig. 1. doi : 10.1124/jpet.111.191056 . PMC 3684841. PMID 23568856 .  
  6. ^ Patente estadounidense 6,479,509 Método para promover el abandono del tabaquismo.
  7. ^ Blough, BE; Keverline, KI; Nie, Z.; Navarro, H.; Kuhar, MJ; Carroll, FI (2002). "Síntesis y propiedades de unión al transportador de ésteres metílicos del ácido 3β-4′-(fenilalquil, -fenilalquenil y -fenilalquinil)feniltropano-2β-carboxílico: evidencia de un dominio de unión fenilo remoto en el transportador de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (18): 4029– 4037. doi : 10.1021/jm020098n . PMID 12190324 . 
  8. ^ a b Blough, Bruce E.; Keverline, Kathryn I.; Nie, Zhe; Navarro, Hernán; Kuhar, Michael J.; Carroll, F. Ivy (2002). "Síntesis y propiedades de unión al transportador de ésteres metílicos del ácido 3β-[4'-(fenilalquilo, -fenilalquenilo y -fenilalquinil)fenil]tropano-2β-carboxílico: evidencia de un dominio de unión a fenilo remoto en el transportador de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (18): 4029–37 . doi : 10.1021/jm020098n . PMID 12190324 . 
  9. ^ Blough; et al. (septiembre de 1996). "Síntesis y propiedades de unión al transportador de ésteres metílicos del ácido 3β-(4'-alquil-, 4'-alquenil- y 4'-alquinilfenil)nortropano-2 β-carboxílico: análogos selectivos del transportador de serotonina". J Med Chem . 39 (20): 4027–35 . doi : 10.1021/jm960409s . PMID 8831768. S2CID 21616809 .  
  10. ^ a b Meltzer, PC; Liang, AY; Brownell, AL; Elmaleh, DR; Madras, BK (1993). "Análogos de 3-feniltropano sustituidos de la cocaína: Síntesis, inhibición de la unión en los sitios de reconocimiento de la cocaína e imágenes de tomografía por emisión de positrones". Journal of Medicinal Chemistry . 36 (7): 855– 62. doi : 10.1021/jm00059a010 . PMID 8464040 . 
  11. ^ a b Meltzer, PC; McPhee, M.; Madras, BK (2003). "Síntesis y actividad biológica de 2-carbometoxi-3-catecol-8-azabiciclo[3.2.1]octanos". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 13 (22): 4133– 4137. doi : 10.1016/j.bmcl.2003.07.014 . PMID 14592523 . 
  12. ^ a b Jin, Chunyang; Navarro, Hernán A.; Ivy Carroll, F. (2009). "Síntesis y relación estructura-actividad de derivados de 3β-(4-alquiltio, -metilsulfinil y -metilsulfonilfenil)tropano y 3β-(4-alquiltiofenil)nortropano para transportadores de monoaminas" . Bioorganic & Medicinal Chemistry . 17 (14): 5126– 5132. doi : 10.1016/j.bmc.2009.05.052 . ISSN 0968-0896 . PMC 2747657. PMID 19523837 .   
  13. ^ RH Kline, Davies, E. Saikali, T. Sexton y SR Childers (1993). "Nuevos análogos de cocaína 2-sustituidos: Propiedades de unión en los sitios de transporte de dopamina en el cuerpo estriado de la rata". European Journal of Pharmacology . 244 (1): 93– 97. doi : 10.1016/0922-4106(93)90063-f . PMID 8420793 . {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  14. ^ Jin, C; Navarro, HA; Carroll, FI (2008). "Desarrollo de análogos de 3-feniltropano con alta afinidad por los transportadores de dopamina y serotonina y baja afinidad por el transportador de norepinefrina" . Journal of Medicinal Chemistry . 51 (24): 8048– 8056. doi : 10.1021/jm801162z . PMC 2841478. PMID 19053748. Tabla 1.  
  15. ^ Jin, C; Navarro, HA; Carroll, FI (2008). "Desarrollo de análogos de 3-feniltropano con alta afinidad por los transportadores de dopamina y serotonina y baja afinidad por el transportador de norepinefrina" . Journal of Medicinal Chemistry . 51 (24): 8048– 8056. doi : 10.1021/jm801162z . PMC 2841478. PMID 19053748. Tabla 2.  
  16. ^ Zhong, Desong; Kotian, Pravin; Wyrick, Christopher D.; Seltzman, Herbert H.; Kepler, John A.; Kuhar, Michael J.; Boja, John W.; Carroll, F. Ivy (1999). "Síntesis de 3β-(4-[ 125 I]yodofenil)tropano-2-β-pirrolidina carboxamida ([ 125 I]RTI-229)". Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals . 42 (3): 281– 286. doi : 10.1002/(SICI)1099-1344(199903)42:3<281::AID-JLCR188>3.0.CO;2-X .
  17. ^ Carroll, FI; Gray; Abraham; Kuzemko; Lewin; Boja; Kuhar (1993). "Análogos de 3-aril-2-(3′-sustituidos-1′,2′,4'-oxadiazol-5′-il)tropano de la cocaína: afinidades en el sitio de unión de la cocaína en los transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina". Journal of Medicinal Chemistry . 36 (20): 2886– 2890. doi : 10.1021/jm00072a007 . PMID 8411004 . 
  18. ^ a b Métodos para el control de plagas de invertebrados mediante ligandos que se unen al receptor de cocaína. Patente estadounidense 5,935,953
  19. ^ Carroll, F.; Howard, J.; Howell, L.; Fox, B.; Kuhar, M. (2006). "Desarrollo del RTI-336, un fármaco selectivo del transportador de dopamina, como farmacoterapia para el abuso de cocaína" . The AAPS Journal . 8 (1): E196– E203. doi : 10.1208/aapsj080124 . PMC 2751440. PMID 16584128 .  
  20. ^ Carroll, F.; Howard, J.; Howell, L.; Fox, B.; Kuhar, M. (2006). "Desarrollo del RTI-336, un fármaco selectivo del transportador de dopamina, como farmacoterapia para el abuso de cocaína" . The AAPS Journal . 8 (1): E196– E203. doi : 10.1208/aapsj080124 . PMC 2751440. PMID 16584128 .  
  21. ^ Davies, Huw ML; Ren, Pingda; Kong, Norman; Sexton, Tammy; Childers, Steven R (2001). "Síntesis y afinidad del transportador de monoaminas de 3β-(4-(2-pirrolil)fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octanos y 3β-(5-indolil)-8-azabiciclo[3.2.1]octanos". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 11 (4): 487– 489. doi : 10.1016/S0960-894X(00)00701-0 . ISSN 0960-894X . PMID 11229754 .  
  22. ^ Davies, HM; Gilliatt, V; Kuhn, LA; Saikali, E; Ren, P; Hammond, PS; Sexton, T; Childers, SR (2001). "Síntesis de 2β-acil-3β-(naftil sustituido)-8-azabiciclo[3.2.1]octanos y sus afinidades de unión en los sitios de transporte de dopamina y serotonina". Journal of Medicinal Chemistry . 44 (10): 1509– 1515. doi : 10.1021/jm000363+ . PMID 11334561 . 
  23. ^ Carroll, FI; Gao; Abraham; Lewin; Lew; Patel; Boja; Kuhar (1992). "Sondas para el receptor de cocaína. Ligandos potencialmente irreversibles para el transportador de dopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 35 (10): 1813– 1817. doi : 10.1021/jm00088a017 . PMID 1588560 . 
  24. ^ Wu; Reith, M.; Walker, Q.; Kuhn, C.; Carroll, F.; Garris, P. (2002). "Control concurrente mediado por autorreceptores de la liberación y recaptación de dopamina durante la neurotransmisión: un estudio voltamétrico in vivo" . Journal of Neuroscience . 22 (14): 6272– 6281. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-14-06272.2002 . PMC 6757948. PMID 12122086 .  
  25. ^ Murthy, V; Martin, TJ; Kim, S; Davies, HM; Childers, SR (agosto de 2008). "Caracterización in vivo de un nuevo análogo de tropano de fenilisotiocianato en transportadores de monoaminas en el cerebro de rata". J. Pharmacol. Exp. Ther . 326 (2): 587– 95. doi : 10.1124/jpet.108.138842 . PMID 18492949. S2CID 5996473 .  
  26. ^ Xu, L.; Kulkarni, SS; Izenwasser, S.; Katz, JL; Kopajtic, T.; Lomenzo, SA; Newman, AH; Trudell, ML (2004). "Síntesis y unión al transportador de monoaminas de derivados de 2-(diarilmetoximetil)-3β-ariltropano" . Journal of Medicinal Chemistry . 47 (7): 1676– 82. doi : 10.1021/jm030430a . PMID 15027858 . 
  27. ^ Hong, WC; Kopajtic, TA; Xu, L.; Lomenzo, SA; Jean, B.; Madura, JD; Surratt, CK; Trudell, ML; Katz, JL (2016). "Análogos de cocaína 2-sustituidos 3-ariltropano producen efectos atípicos sin inducir conformaciones del transportador de dopamina orientadas hacia el interior" . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 356 (3): 624– 634. doi : 10.1124/jpet.115.230722 . ISSN 1521-0103 . PMC 4767397. PMID 26769919 .   Artículo de nih.gov (incluye representaciones estructurales)
  28. ^ Cesati, RR 3rd; Tamagnan, G; Baldwin, RM; Zoghbi, SS; Innis, RB; Kula, NS; Baldessarini, RJ; Katzenellenbogen, JA (2002). "Síntesis de feniltropanos de renio de ciclopentadieniltricarbonilo mediante transferencia de doble ligando: ligandos organometálicos para el transportador de dopamina". Bioconjug Chem . 13 (1): 29– 39. doi : 10.1021/bc010011x . PMID 11792176 . {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  29. ^ Bloom, Jacob WG; Wheeler, Steven E. (2011). "Eliminando la aromaticidad de las interacciones aromáticas". Angew. Chem . 123 (34): 7993– 7995. Bibcode : 2011AngCh.123.7993B . doi : 10.1002/ange.201102982 .
  30. ^ Un nuevo derivado espirocíclico de tropanil-Δ 2 -isoxazolina mejora la unión de citalopram y paroxetina a los transportadores de serotonina, así como la recaptación de serotonina. Bioorg Med Chem 2012 Nov 10;20(21):6344-55. Epub 2012 Sep 10.
  31. ^ Hanna, Mona M. (2007). "Síntesis de algunos derivados de tropano con actividad prevista sobre la recaptación de norepinefrina y/o serotonina". Bioorganic . 15 (24): 7765– 7772. doi : 10.1016/j.bmc.2007.08.055 . PMID 17870537 . 
  32. ^ Goodman, Mark M. (2003). "Síntesis y caracterización de 2β-carbometoxi-3β-(4′-(( Z )-2-iodoetenil)fenil)nortropano marcado con yodo-123. Un ligando para la obtención de imágenes in vivo de transportadores de serotonina mediante tomografía por emisión de fotón único". Journal of Medicinal Chemistry . 46 (6): 925–935 . doi : 10.1021/jm0100180 . PMID 12620070 . 
  33. ^ Blough, B.; Abraham, P.; Lewin, A.; Kuhar, M.; Boja, J.; Carroll, F. (1996). "Síntesis y propiedades de unión al transportador de ésteres metílicos del ácido 3β-(4′-alquil-, 4′-alquenil- y 4′-alquinilfenil)nortropano-2β-carboxílico: análogos selectivos del transportador de serotonina". Journal of Medicinal Chemistry . 39 (20): 4027– 4035. doi : 10.1021/jm960409s . PMID 8831768. S2CID 21616809 .  
  34. ^ Spealman, RD; Kelleher, RT (marzo de 1981). "Autoadministración de derivados de la cocaína por monos ardilla". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 216 (3): 532– 536. doi : 10.1016/S0022-3565(25)32461-4 . ISSN 0022-3565 . PMID 7205634 .  
  35. ^ Carroll, F.; Tyagi, S.; Blough, B.; Kuhar, M.; Navarro, H. (2005). "Síntesis y propiedades de unión al transportador de monoaminas de ésteres metílicos del ácido 3α-(fenil sustituido)nortropano-2β-carboxílico. Compuestos selectivos del transportador de norepinefrina" . Journal of Medicinal Chemistry . 48 (11): 3852– 3857. doi : 10.1021/jm058164j . PMID 15916437 . 
  36. ^ Purushotham, M; Sheri, A; Pham-Huu, DP; Madras, BK; Janowsky, A; Meltzer, PC (2011). "La síntesis y evaluación biológica de 2-(3-metil o 3-fenilisoxazol-5-il)-3-aril-8-tiabiciclo3.2.1octanos" . Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (1): 48– 51. doi : 10.1016/j.bmcl.2010.11.076 . PMC 3015105. PMID 21146984 .  
  37. ^ a b Wu, Xiaoai; Cai, Huawei; Ge, Ran; Li, Lin; Jia, Zhiyun (2015). "Avances recientes en agentes de imagen para la enfermedad de Parkinson" . Neurofarmacología actual . 12 (6): 551– 563. doi : 10.2174/1570159X13666141204221238 . ISSN 1570-159X . PMC 4428027. PMID 25977680 .   
  38. ^ Patente estadounidense 6,150,376
  39. ^ WO 0007994 , Kozikowski, Alan P. y Smith, Miles P., "Nuevos compuestos aza bi- y tricíclicos y sus usos", publicado el 17 de febrero de 2000, asignado a la Universidad de Georgetown 
  40. ^ Sakamuri, Sukumar; et al. (2000). "Síntesis de nuevos análogos espirocíclicos de cocaína mediante el acoplamiento de Suzuki". Tetrahedron Letters . 41 (13): 2055– 2058. doi : 10.1016/S0040-4039(00)00113-1 .
  41. ^ Ácido exo-2-fenil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico: un nuevo análogo de prolina con restricción estructural. Fuente: Tetrahedron Letters, volumen 36, número 39, 25 de septiembre de 1995, págs. 7123-7126(4)
  42. ^ Kozikowski, AP; Araldi, GL; Boja, J.; Meil, WM; Johnson, KM; Flippen-Anderson, JL; George, C.; Saiah, E. (1998). "Química y farmacología de los análogos de la cocaína basados ​​en piperidina. Identificación de potentes inhibidores de DAT que carecen del esqueleto de tropano". Journal of Medicinal Chemistry . 41 (11): 1962– 9. CiteSeerX 10.1.1.512.7158 . doi : 10.1021/jm980028+ . PMID 9599245 .  
  43. ^ Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. NIH. CID de PubChem: 44337825, clave InChI: MHDRABCQAWNSIK-PZORYLMUSA-N
  44. ^ Estudios adicionales de SAR de análogos de cocaína basados ​​en piperidina. 2. Potentes inhibidores de la recaptación de dopamina y serotonina. J. Med. Chem. 2000,43,1215-1222
  45. ^ Napier, Susan; Bingham, Matilda (2009). Transportadores como dianas para fármacos . Temas de química medicinal. Vol. 4. Bibcode : 2009ttd..book.....N . doi : 10.1007/978-3-540-87912-1 . ISBN 978-3-540-87911-4.
  46. ^ Stehouwer, Jeffrey S. (2006). "Síntesis, radiosíntesis y evaluación biológica de 2β-carbometoxi-3β-(3′-((Z)-2-haloetenil)fenil)nortropanos marcados con carbono-11: radioligandos candidatos para imágenes in vivo del transportador de serotonina con tomografía por emisión de positrones" . Journal of Medicinal Chemistry . 49 (23): 6760– 6767. doi : 10.1021/jm060641q . PMID 17154506 . 
  47. ^ Deskus, Jeffrey A. (2007). "Homotriptaminas con restricción conformacional 3. Indol tetrahidropiridinas y ciclohexenilaminas como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 17 (11): 3099– 3104. doi : 10.1016/j.bmcl.2007.03.040 . PMID 17391962 . 
  48. ^ Schmitz, William D. (2005). "Homotriptaminas como inhibidores selectivos y potentes de la recaptación de serotonina (ISRS)". Bioorganic & Medicinal Chemistry . 15 (6): 1619– 1621. doi : 10.1016/j.bmcl.2005.01.059 . PMID 15745809 . 
  49. ^ Plisson, Christophe (2007). "Síntesis y evaluación in vivo de 2β-carbo(2-fluoroetoxi)-3β-(4′-((Z)-2-iodoetenil)fenil)nortropano marcado con flúor-18 y yodo-123 como agente candidato para la obtención de imágenes del transportador de serotonina". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (19): 4553–4560 . doi : 10.1021/jm061303s . PMID 17705359 . 
  50. ^ McMahon, CG; McMahon, CN; Leow, LJ (2006). "Nuevos agentes en el tratamiento de la eyaculación precoz" . Neuropsychiatric Disease and Treatment . 2 (4): 489– 503. doi : 10.2147/nedt.2006.2.4.489 . PMC 2671940. PMID 19412497 .  
  51. ^ Leung, K (2004). " N -4-Fluorobut-2-in-1-il-2β-carbo-[ 11 C]metoxi-3β-feniltropano". PMID 22073420 . {{cite journal}}: Para citar una revista se requiere |journal=( ayuda )
  52. ^ Stenzinger, W; Blömker, A; Hiddemann, W; de Loo, J (1990). "Tratamiento del mieloma múltiple refractario con el régimen de vincristina-adriamicina-dexametasona (VAD)". Blut . 61 ( 2–3 ) : 55–9 . doi : 10.1007/bf02076700 . PMID 2207342. S2CID 25860357 .  
  53. ^ Ma, S; Cheng, MH; Guthrie, DA; Newman, AH; Bahar, I; Sorkin, A (2017). "La orientación del transportador de dopamina a los filopodios requiere una conformación del transportador orientada hacia el exterior" . Sci Rep . 7 (1): 5399. Bibcode : 2017NatSR...7.5399M . doi : 10.1038/s41598-017-05637- x . PMC 5511133. PMID 28710426 .  

Índices de impacto (ubicaciones exactas dentro de las fuentes citadas) y notas al pie de página

  1. ^ [ 1 ] ← Página n.° 929 (quinta página del artículo) § II
  2. ^ Muchos de los feniltropanos RTI son " RTI-4229- ××× ", donde × es el número de código específico del feniltropano.— Por ejemplo, RTI-55 es en realidad RTI-4229-55 , pero se indica a continuación simplemente como RTI-55 para simplificar la notación abreviada (siguiendo el formato de la bibliografía), ya que el tema en cuestión se encuentra completamente dentro del ámbito de la categoría codificada de feniltropanos aquí descrita. A veces (más raramente) se indica como RTI-COC- ××× para "derivado de cocaína". — Valela pena mencionarlo en la notación para explicar que otros compuestos completamente no relacionados pueden encontrarse con la misma asignación abreviada " RTI- ××× ". Por lo tanto, es de esperar que, en diferentes contextos, un compuesto o sustancia química con el mismo nombre pueda referirse a una sustancia completamente diferente de otra serie química no análoga a las de este tema.
  3. ^ [ 1 ] ← Página n.° 970 (página 46 del artículo) §B, línea 10
  4. ^ [ 1 ] ← Página n.° 971 (página 47 del artículo) 1.er párrafo, 10.ª línea
  5. ^ Beta ( es decir , 2,3 R ectus ) - Carbmetoxi- Fenil - tropano
  6. ^ Beta ( es decir ,2,3 Rectus ) -Carbmetoxi - Fluorofenil - Tropano
  7. ^ [ 1 ] ← Página n.° 940 (página 16 del artículo) debajo de la Tabla 8, encima del § 4
  8. ^ [ 1 ] ← Página n.° 941 (página 17 del artículo) Figura 10
  9. ^ [ 1 ] ← Página n.° 967 (página 43 del artículo) 2.ª columna
  10. ^ [ 1 ] ← Página n.° 967 (página 43 del artículo) 2.ª columna
  11. ^ [ 1 ] ← Página #955 (página 31 del artículo) 1.ª columna (izquierda), 2.º ¶
  • Solicitud de patente provisional de EE. UU. que enumera ejemplos de compuestos que son tropanos para su posible uso en investigación.
  • Artículo sobre investigación de análogos de la cocaína. Archivado el 22 de septiembre de 2006 en Wayback Machine.
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=List_of_phenyltropanes&oldid=1330461026 "