Enfermedad de almacenamiento lisosomal

Las enfermedades de almacenamiento lisosomal ( LSD ; / ˌ l aɪ s ə ˈ s oʊ m əl / ) son un grupo de más de 70 trastornos metabólicos hereditarios raros que resultan de defectos en la función lisosomal. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Los lisosomas son sacos de enzimas dentro de las células que digieren moléculas grandes y transfieren los fragmentos a otras partes de la célula para su reciclaje. Este proceso requiere varias enzimas cruciales. Si una de estas enzimas es defectuosa debido a una mutación, las moléculas grandes se acumulan dentro de la célula, lo que eventualmente la mata. ^{[ 3 ]}

Los trastornos de almacenamiento lisosomal son causados ​​por una disfunción lisosomal, generalmente como consecuencia de la deficiencia de una sola enzima necesaria para el metabolismo de los lípidos , las glucoproteínas (proteínas que contienen azúcares) o los mucopolisacáridos . Individualmente, las enfermedades de almacenamiento lisosomal ocurren con incidencias de menos de 1:100 000; sin embargo, como grupo, la incidencia es de aproximadamente 1:5000 a 1:10 000. ^{[ 4 ] [ 5 ]} La mayoría de estos trastornos se heredan de forma autosómica recesiva, como la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C , pero algunos se heredan de forma ligada al cromosoma X , como la enfermedad de Fabry y el síndrome de Hunter (MPS II).

El lisosoma se conoce comúnmente como el centro de reciclaje celular, ya que procesa el material no deseado transformándolo en sustancias que la célula puede utilizar. Los lisosomas descomponen esta materia no deseada mediante enzimas , proteínas altamente especializadas esenciales para la supervivencia. Los trastornos lisosomales suelen desencadenarse cuando una enzima en particular se encuentra en cantidades insuficientes o está ausente por completo. Cuando esto sucede, las sustancias se acumulan en la célula. En otras palabras, cuando el lisosoma no funciona correctamente, los productos excedentes destinados a la descomposición y el reciclaje se almacenan en la célula.

Al igual que otros trastornos genéticos , las enfermedades de almacenamiento lisosomal se heredan de los padres. Si bien cada trastorno es consecuencia de diferentes mutaciones genéticas que provocan una deficiencia en la actividad enzimática, todos comparten una característica bioquímica común: todas las enfermedades lisosomales se originan por una acumulación anormal de sustancias dentro del lisosoma.

Las enfermedades de almacenamiento lisosomal afectan principalmente a los niños, quienes a menudo fallecen a una edad temprana, muchos de ellos a los pocos meses o años de nacer.

Los síntomas de las enfermedades de almacenamiento lisosomal varían según el trastorno específico y otras variables como la edad de inicio, y pueden ser de leves a graves. Pueden incluir retraso en el desarrollo, trastornos del movimiento, convulsiones , demencia , sordera y/o ceguera . Algunas personas con enfermedades de almacenamiento lisosomal presentan agrandamiento del hígado o del bazo , problemas pulmonares y cardíacos , y crecimiento óseo anormal. ^{[ 10 ]}

La mayoría de los pacientes son evaluados inicialmente mediante un ensayo enzimático, que es el método más eficiente para llegar a un diagnóstico definitivo. ^{[ 10 ]} En algunas familias donde se conocen las mutaciones causantes de la enfermedad, y en ciertos casos genéticamente aislados, se puede realizar un análisis de mutaciones. Además, después de un diagnóstico realizado por medios bioquímicos, se puede realizar un análisis de mutaciones para ciertos trastornos.

No se conocen curas para las enfermedades de almacenamiento lisosomal, y el tratamiento es principalmente sintomático, aunque se han probado con cierto éxito el trasplante de médula ósea y la terapia de reemplazo enzimático (TRE). ^{[ 11 ] [ 12 ]} La TRE puede minimizar los síntomas y prevenir el daño permanente al organismo. ^{[ 13 ]} Además, se está realizando el trasplante de sangre del cordón umbilical en centros especializados para varias de estas enfermedades. Asimismo, la terapia de reducción de sustrato , un método utilizado para disminuir la producción de material de almacenamiento, se está evaluando actualmente para algunas de estas enfermedades. Además, la terapia con chaperonas , una técnica utilizada para estabilizar las enzimas defectuosas producidas por los pacientes, se está examinando para ciertos trastornos. La técnica experimental de la terapia génica podría ofrecer curas en el futuro. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Recientemente se ha demostrado que el ambroxol aumenta la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa, por lo que podría ser un agente terapéutico útil tanto para la enfermedad de Gaucher como para la enfermedad de Parkinson . ^{[ 16 ] [ 17 ]} El ambroxol desencadena la secreción de lisosomas de las células al inducir una liberación de calcio dependiente del pH desde depósitos de calcio ácidos. ^{[ 18 ]} Por lo tanto, se propone que este fármaco podría ayudar aliviando la acumulación de productos de degradación en la célula.

La enfermedad de Tay-Sachs fue la primera de estas enfermedades en ser descrita, en 1881, seguida por la enfermedad de Gaucher en 1882. A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, de Duve y sus colegas, utilizando técnicas de fraccionamiento celular, estudios citológicos y análisis bioquímicos, identificaron y caracterizaron el lisosoma como un orgánulo celular responsable de la digestión intracelular y el reciclaje de macromoléculas . Este fue el avance científico que conduciría a la comprensión de la base fisiológica de las enfermedades de almacenamiento lisosomal. La enfermedad de Pompe fue la primera enfermedad en ser identificada como una enfermedad de almacenamiento lisosomal en 1963, cuando L. Hers informó que la causa era una deficiencia de α-glucosidasa. Hers también sugirió que otras enfermedades, como la mucopolisacaridosis , podrían deberse a deficiencias enzimáticas.

• manosidosis
• Terapia con chaperonas moleculares