Morfina

La morfina se utiliza principalmente para tratar el dolor agudo y crónico intenso . Su efecto analgésico dura entre tres y siete horas. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Los efectos secundarios de náuseas y estreñimiento rara vez son lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento.

Se utiliza para el dolor debido a un infarto de miocardio y para los dolores del parto. ^{[ 14 ]} Sin embargo, existe preocupación de que la morfina pueda aumentar la mortalidad en caso de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST . ^{[ 32 ]}

La morfina también se ha utilizado tradicionalmente en el tratamiento del edema pulmonar agudo . ^{[ 14 ]} Sin embargo, una revisión de 2006 encontró poca evidencia que respaldara esta práctica. ^{[ 33 ]}

Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que la morfina es eficaz para aliviar el dolor oncológico . ^{[ 34 ]}

La morfina es beneficiosa para reducir el síntoma de disnea debido a causas tanto cancerosas como no cancerosas. ^{[ 35 ] [ 36 ]} En casos de disnea en reposo o con un esfuerzo mínimo debido a afecciones como cáncer avanzado o enfermedades cardiorrespiratorias en etapa terminal, la morfina de liberación sostenida en dosis bajas y regulares reduce significativamente la disnea de forma segura, y sus beneficios se mantienen a lo largo del tiempo. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

La morfina se utiliza en una formulación de liberación lenta para la terapia de sustitución de opiáceos (TSO) en Austria, Alemania, Bulgaria, Eslovenia, Polonia y Canadá para personas con adicción a los opiáceos que no toleran ni la metadona ni la buprenorfina . ^{[ 39 ]}

• 
  Dos cápsulas (5  mg y 10  mg) de sulfato de morfina de liberación prolongada
• 
  Ampolla de 1 mililitro que contiene 10  mg de morfina

Al igual que la loperamida y otros opioides, la morfina actúa sobre el plexo mientérico en el tracto intestinal, reduciendo la motilidad intestinal y causando estreñimiento. Los efectos gastrointestinales de la morfina están mediados principalmente por los receptores μ-opioides en el intestino. Al inhibir el vaciamiento gástrico y reducir la peristalsis propulsora del intestino, la morfina disminuye la velocidad del tránsito intestinal. La reducción de la secreción intestinal y el aumento de la absorción de líquido intestinal también contribuyen al efecto estreñidor. Los opioides también pueden actuar sobre el intestino indirectamente a través de espasmos intestinales tónicos tras la inhibición de la generación de óxido nítrico . ^{[ 42 ]} Este efecto se demostró en animales cuando un precursor del óxido nítrico, la L-arginina , revirtió los cambios en la motilidad intestinal inducidos por la morfina. ^{[ 43 ]}

Los estudios clínicos concluyen de manera consistente que la morfina, al igual que otros opioides, suele causar hipogonadismo y desequilibrios hormonales en usuarios crónicos de ambos sexos. Este efecto secundario depende de la dosis y se presenta tanto en usuarios terapéuticos como recreativos. La morfina puede interferir con la menstruación al suprimir los niveles de hormona luteinizante . Múltiples estudios sugieren que la mayoría (quizás hasta el 90%) de los usuarios crónicos de opioides presentan hipogonadismo inducido por opioides. Este efecto puede causar la mayor probabilidad de osteoporosis y fracturas óseas observada en usuarios crónicos de morfina. Los estudios sugieren que el efecto es temporal. A partir de 2013, el efecto del uso agudo o en dosis bajas de morfina sobre el sistema endocrino no está claro. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

La mayoría de las revisiones concluyen que los opioides producen un deterioro mínimo del rendimiento humano en pruebas de habilidades sensoriales, motoras o atencionales. Sin embargo, estudios recientes han podido mostrar algunos deterioros causados ​​por la morfina, lo cual no es sorprendente, dado que la morfina es un depresor del sistema nervioso central . La morfina ha producido un deterioro del funcionamiento en la frecuencia crítica de parpadeo (una medida de la activación general del SNC) y un deterioro del rendimiento en la prueba de alas de Maddox (una medida de la desviación de los ejes visuales de los ojos). Pocos estudios han investigado los efectos de la morfina en las habilidades motoras; una dosis alta de morfina puede afectar el golpeteo de dedos y la capacidad de mantener un nivel bajo y constante de fuerza isométrica (es decir, se ve afectado el control motor fino), ^{[ 46 ]} aunque ningún estudio ha mostrado una correlación entre la morfina y las habilidades motoras gruesas.

En cuanto a las capacidades cognitivas , un estudio ha demostrado que la morfina puede afectar negativamente la memoria anterógrada y retrógrada ^{[ 47 ]} , pero estos efectos son mínimos y transitorios. En general, parece que las dosis agudas de opioides en sujetos no tolerantes producen efectos menores en algunas capacidades sensoriales y motoras, y quizás también en la atención y la cognición. Es probable que los efectos de la morfina sean más pronunciados en sujetos sin experiencia previa con opioides que en usuarios crónicos de estos fármacos.

En usuarios crónicos de opioides, como aquellos en Terapia Analgésica con Opioides Crónicos (COAT) para el manejo del dolor crónico severo , las pruebas de comportamiento han mostrado un funcionamiento normal en percepción, cognición, coordinación y comportamiento en la mayoría de los casos. Un estudio de 2000 ^{[ 48 ]} analizó a pacientes COAT para determinar si eran capaces de operar un vehículo motorizado de manera segura. Los hallazgos de este estudio sugieren que el uso estable de opioides no afecta significativamente las habilidades inherentes a la conducción (esto incluye habilidades físicas, cognitivas y perceptivas). Los pacientes COAT mostraron una rápida finalización de tareas que requieren velocidad de respuesta para un desempeño exitoso (p. ej., Prueba de la Figura Compleja de Rey ) pero cometieron más errores que los controles. Los pacientes COAT no mostraron déficits en la percepción y organización visoespacial (como se muestra en la Prueba de Diseño de Bloques WAIS-R ) pero sí mostraron deterioro de la memoria visual inmediata y a corto plazo (como se muestra en la Prueba de la Figura Compleja de Rey  - Recuerdo). Estos pacientes no mostraron deterioros en habilidades cognitivas de orden superior (es decir, planificación).

Debido a su larga historia y uso establecido como analgésico, este compuesto se ha convertido en el referente con el que se comparan todos los demás opioides. ^{[ 69 ]} Interactúa predominantemente con el heterómero del receptor μ–δ-opioide (mu–delta) . ^{[ 70 ] [ 71 ]} Los sitios de unión μ están distribuidos discretamente en el cerebro humano , con altas densidades en la amígdala posterior , el hipotálamo , el tálamo , el núcleo caudado , el putamen y ciertas áreas corticales. También se encuentran en los axones terminales de las aferencias primarias dentro de las láminas I y II ( sustancia gelatinosa ) de la médula espinal y en el núcleo espinal del nervio trigémino . ^{[ 72 ]}

La morfina es un agonista del receptor opioide de fenantreno ; su principal efecto es unirse y activar el receptor μ-opioide (MOR) en el sistema nervioso central. Su actividad intrínseca en el MOR depende en gran medida del ensayo y del tejido que se esté analizando; en algunas situaciones es un agonista completo, mientras que en otras puede ser un agonista parcial o incluso un antagonista . ^{[ 73 ]} En entornos clínicos, la morfina ejerce su principal efecto farmacológico en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal . Sus principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y la sedación. La activación del MOR se asocia con analgesia, sedación, euforia , dependencia física y depresión respiratoria . La morfina también es un agonista del receptor κ-opioide (KOR) y del receptor δ-opioide (DOR). La activación del KOR se asocia con analgesia espinal, miosis (pupilas puntiformes) y efectos psicotomiméticos . Se cree que el DOR desempeña un papel en la analgesia. ^{[ 72 ]} Aunque la morfina no se une al receptor σ , se ha demostrado que los agonistas del receptor σ, como la (+)-pentazocina , inhiben la analgesia de la morfina, y los antagonistas del receptor σ la potencian, ^{[ 74 ]} lo que sugiere una participación posterior del receptor σ en las acciones de la morfina. 

Los efectos de la morfina pueden contrarrestarse con antagonistas de los receptores opioides como la naloxona y la naltrexona ; el desarrollo de tolerancia a la morfina puede inhibirse con antagonistas de los receptores NMDA como la ketamina , el dextrometorfano y la memantina . ^{[ 75 ] [ 76 ]} La rotación de morfina con opioides químicamente diferentes en el tratamiento a largo plazo del dolor ralentizará el crecimiento de la tolerancia a largo plazo, particularmente los agentes que se sabe que tienen una tolerancia cruzada significativamente incompleta con la morfina como el levorfanol , la ketobemidona , la piritramida y la metadona y sus derivados; todos estos fármacos también tienen propiedades antagonistas de NMDA. Se cree que el opioide fuerte con la tolerancia cruzada más incompleta con la morfina es la metadona ^{[ 77 ]} o la dextromoramida .

Los factores genéticos explican el 49% de la varianza de la respuesta al dolor en la prueba de presión en frío . Además, la varianza de la respuesta a la analgesia con alfentanilo en la prueba de presión en frío puede atribuirse a efectos genéticos en un 60%. ^{[ 94 ]}

La morfina y sus metabolitos interactúan directamente con varias proteínas, entre ellas: UGT2B7 , OCT1 ( SLC22A1 ), receptor μ-opioide ( OPRM1 ) y glicoproteína P ( ABCB1 o MDR1 ). ^{[ 95 ]} Además, la catecol- O- metiltransferasa afecta indirectamente la eficacia de la morfina. ^{[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]}

• El transportador de solutos de la familia 22, miembro 1 (isoforma 1 del transportador de cationes orgánicos), es una bomba de eflujo que se expresa predominantemente en las células hepáticas, donde la morfina es metabolizada por UGT2B7. Las mutaciones con pérdida de función aumentan el área bajo la curva (AUC) entre 1,5 (un alelo) y 1,7 veces (ningún alelo activo). ^{[ 95 ]}
• Receptor μ-opioide: se ha demostrado que los portadores homocigotos G/G de la variante OPRM1 118 A>G (rs1799971) requieren más morfina. ^{[ 95 ]}
• La glicoproteína P se expresa en la barrera hematoencefálica, el intestino delgado, el hígado y los riñones, y por lo tanto afecta la farmacocinética. ^{[ 95 ]} El alelo 3435T del SNP rs1045642 reduce la estabilidad del ARNm y resulta en una menor función de eflujo, ^{[ 99 ]} y se asocia con una mejor respuesta a la morfina. ^{[ 95 ]}
• UDP-Glucuronosiltransferasa-2B7: El polimorfismo más común es 802 C>T (rs7439366, UGT2B7*2 ), que, dependiendo del sustrato, aumenta o disminuye la función. ^{[ 100 ]} El alelo T se asocia con una menor glucuronidación de morfina y una analgesia prolongada. ^{[ 95 ]}

La morfina es una amina terciaria pentacíclica (alcaloide) con 5 centros estereogénicos y existe en 32 formas estereoisoméricas . Pero la actividad analgésica deseada reside exclusivamente en el producto natural, el enantiómero (-) con la configuración ( 5R,6S,9R,13S,14R). ^{[ 101 ] [ 102 ]}

La morfina es un opioide endógeno en los humanos. Varias células humanas son capaces de sintetizarla y liberarla, incluyendo los glóbulos blancos . ^{[ 17 ] [ 106 ] [ 107 ]} La vía biosintética primaria de la morfina en los humanos consiste en ^{[ 17 ]}

L-tirosina → para -tiramina o L-DOPA → dopamina

L-tirosina → L-DOPA → 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL)

Dopamina + DOPAL → ( S )-norlaudanosolina →→→ ( S ) -reticulina → 1,2-dehidroreticulinio → ( R )-reticulina → salutaridina → salutaridinol → tebaína → neopinona → codeinona → codeína → morfina

El intermediario ( S )-norlaudanosolina (también conocido como tetrahidropapaverolina) se sintetiza mediante la adición de DOPAL y dopamina. ^{[ 17 ]} CYP2D6 , una isoenzima del citocromo P450, participa en dos pasos de la vía biosintética, catalizando tanto la biosíntesis de dopamina a partir de tiramina como la de morfina a partir de codeína. ^{[ 17 ] [ 108 ]}

Se ha observado que las concentraciones urinarias de codeína y morfina endógenas aumentan significativamente en individuos que toman L-DOPA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . ^{[ 17 ]}

La biosíntesis de morfina en la amapola del opio comienza con dos derivados de tirosina, dopamina y 4-hidroxifenilacetaldehído . La condensación de estos precursores produce el intermediario primario higenamina (norcoclaurina). ^{[ 109 ]} La acción posterior de cuatro enzimas produce la tetrahidroisoquinolina reticulina, que se convierte en salutaridina, tebaína y oripavina. Las enzimas involucradas en este proceso son la salutaridina sintasa , la salutaridina:NADPH 7-oxidoreductasa y la codeinona reductasa . ^{[ 110 ]} Los investigadores están intentando reproducir la vía biosintética que produce morfina en levadura modificada genéticamente . ^{[ 111 ]} En junio de 2015, la S -reticulina pudo producirse a partir de azúcar y la R -reticulina pudo convertirse en morfina, pero la reacción intermedia no pudo realizarse. ^{[ 112 ]} En agosto de 2015 se informó de la primera síntesis completa de tebaína e hidrocodona en levadura, pero el proceso tendría que ser 100.000 veces más productivo para ser adecuado para uso comercial. ^{[ 113 ] [ 114 ]}

La morfina es un alcaloide bencilisoquinolínico con dos cierres de anillo adicionales. ^{[ 115 ]} Como afirmó Jack DeRuiter del Departamento de Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos (anteriormente, Ciencias Farmacéuticas), Facultad de Farmacia Harrison, Universidad de Auburn, en sus apuntes del curso de otoño de 2000 para el curso "Principios de la Acción de los Fármacos 2" de ese antiguo departamento, "El examen de la molécula de morfina revela las siguientes características estructurales importantes para su perfil farmacológico...

1. Estructura pentacíclica rígida compuesta por un anillo de benceno (A), dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturados (B y C), un anillo de piperidina (D) y un anillo de tetrahidrofurano (E). Los anillos A, B y C constituyen el sistema de anillos de fenantreno . Este sistema de anillos presenta poca flexibilidad conformacional...
2. Dos grupos funcionales hidroxilo: un grupo hidroxilo fenólico C3 ( pK _a 9,9) y un grupo hidroxilo alílico C6,
3. Un enlace éter entre E4 y E5,
4. Insaturación entre C7 y C8,
5. Una función amina [terciaria] básica en la posición 17, [y]
6. [Cinco] centros de quiralidad (C5, C6, C9, C13 y C14) con morfina que exhiben un alto grado de estereoselectividad de acción analgésica." ^{[ 116 ]}

La morfina y la mayoría de sus derivados no exhiben isomería óptica, aunque algunos parientes más distantes como la serie morfinano ( levorfanol , dextrorfano y el compuesto químico parental racémico racemorfano ) sí lo hacen, ^{[ 117 ]} y como se señaló anteriormente la estereoselectividad in vivo es un tema importante.

La mayor parte de la morfina lícita producida se utiliza para fabricar codeína mediante metilación. ^{[ 118 ]} También es precursora de varias drogas, entre ellas la heroína (3,6-diacetilmorfina), la hidromorfona (dihidromorfinona) y la oximorfona (14-hidroxidihidromorfinona). ^{[ 119 ]} La mayoría de los opioides semisintéticos, tanto de los subgrupos de la morfina como de la codeína, se crean modificando uno o más de los siguientes:

• Halogenación u otras modificaciones en las posiciones 1 o 2 del esqueleto de carbono de la morfina.
• El grupo metilo que convierte la morfina en codeína puede eliminarse, reincorporarse o sustituirse por otro grupo funcional como el etilo, entre otros, para obtener análogos de codeína de fármacos derivados de la morfina, y viceversa. Los análogos de codeína de fármacos basados ​​en la morfina suelen actuar como profármacos del fármaco más potente, como en el caso de la codeína y la morfina, la hidrocodona y la hidromorfona, la oxicodona y la oximorfona, la nicocodeína y la nicomorfina , la dihidrocodeína y la dihidromorfina, etc.
• La saturación, apertura u otros cambios en el enlace entre las posiciones 7 y 8, así como la adición, eliminación o modificación de grupos funcionales en estas posiciones; la saturación, reducción, eliminación o modificación de otro modo del enlace 7–8 y la unión de un grupo funcional en 14 produce hidromorfinol ; la oxidación del grupo hidroxilo a un carbonilo y el cambio del enlace 7–8 de doble a simple transforma la codeína en oxicodona.
• Unión, eliminación o modificación de grupos funcionales en las posiciones 3 o 6 (dihidrocodeína y relacionados, hidrocodona, nicomorfina); en el caso de mover el grupo funcional metilo de la posición 3 a la 6, la codeína se convierte en heterocodeína , que es 72 veces más fuerte y, por lo tanto, seis veces más fuerte que la morfina.
• Unión de grupos funcionales u otra modificación en la posición 14 (oximorfona, oxicodona, naloxona).
• Modificaciones en las posiciones 2, 4, 5 o 17, generalmente junto con otros cambios en la molécula en otras partes del esqueleto de la morfina. A menudo, esto se realiza con fármacos producidos por reducción catalítica, hidrogenación, oxidación o similares, generando derivados potentes de morfina y codeína.

Muchos derivados de la morfina también pueden fabricarse utilizando tebaína o codeína como materia prima. La sustitución del grupo N -metilo de la morfina por un grupo N -feniletilo da como resultado un producto 18 veces más potente que la morfina en su efecto agonista opiáceo. La combinación de esta modificación con la sustitución del grupo 6- hidroxilo por un grupo 6-metileno produce un compuesto aproximadamente 1443 veces más potente que la morfina, superando en potencia a compuestos como la etorfina (M99, el dardo tranquilizante Immobilon) según algunas mediciones. Estrechamente relacionados con la morfina se encuentran los opioides morfina- N- óxido (genomorfina), un fármaco que ya no se utiliza comúnmente; y pseudomorfina, un alcaloide presente en el opio, ambos derivados de la degradación de la morfina.

Como resultado del extenso estudio y uso de esta molécula, se han desarrollado más de 250 derivados de la morfina (incluyendo la codeína y fármacos relacionados) desde el último cuarto del siglo XIX. Estos fármacos presentan una potencia analgésica que varía desde el 25% de la de la codeína (o algo más del 2% de la de la morfina) hasta miles de veces superior, e incluso son potentes antagonistas opioides, como la naloxona (Narcan), la naltrexona (Trexan), la diprenorfina (M5050, el agente reversor del dardo Immobilon) y la nalorfina (Nalline). Algunos agonistas-antagonistas opioides, agonistas parciales y agonistas inversos también se derivan de la morfina. El perfil de activación de receptores de los derivados semisintéticos de la morfina varía ampliamente y algunos, como la apomorfina, carecen de efectos narcóticos.

Tanto la morfina como su forma hidratada son poco solubles en agua. ^{[ 120 ]} Por esta razón, las compañías farmacéuticas producen sales de sulfato e hidrocloruro del fármaco, las cuales son más de 300 veces más solubles en agua que la molécula original. Mientras que el pH de una solución saturada de hidrato de morfina es 8,5, las sales son ácidas. Dado que se derivan de un ácido fuerte pero una base débil, ambas tienen un pH aproximado de 5; en consecuencia, las sales de morfina se mezclan con pequeñas cantidades de NaOH para hacerlas aptas para la inyección.

Se utilizan muchas sales de morfina, siendo las más comunes en la práctica clínica actual el hidrocloruro, el sulfato, el tartrato y el citrato; con menor frecuencia se utilizan el metobromuro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el lactato, el cloruro y el bitartrato, así como las demás que se enumeran a continuación. El diacetato de morfina (heroína) no es una sal, sino un derivado adicional, como se indica más arriba. ^{[ 121 ]}

El meconato de morfina es una forma principal del alcaloide en la amapola, al igual que el pectinato, nitrato, sulfato y otros compuestos de morfina. Al igual que la codeína, la dihidrocodeína y otros opiáceos (especialmente los más antiguos), la morfina ha sido utilizada como sal de salicilato por algunos proveedores y puede formularse fácilmente, lo que le confiere la ventaja terapéutica tanto del opioide como del AINE ; en el pasado también se utilizaron múltiples sales de barbitúricos de morfina, así como el valerato de morfina, cuya sal del ácido es el principio activo de la valeriana . El morfenato de calcio es el intermediario en varios métodos de producción de morfina a partir de látex y paja de amapola; más raramente, el morfenato de sodio lo reemplaza. El ascorbato de morfina y otras sales como el tanato, el citrato, el acetato, el fosfato, el valerato y otros pueden estar presentes en el té de amapola, dependiendo del método de preparación. ^{[ 122 ]}

Las sales incluidas en la lista de la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos a efectos de notificación, además de algunas otras, son las siguientes:

La primera síntesis total de morfina , ideada por Marshall D. Gates, Jr. en 1952, sigue siendo un ejemplo ampliamente utilizado de síntesis total . ^{[ 125 ]} Se informaron varias otras síntesis, en particular por los grupos de investigación de Rice, ^{[ 126 ]} Evans, ^{[ 127 ]} Fuchs, ^{[ 128 ]} Parker, ^{[ 129 ]} Overman, ^{[ 130 ]} Mulzer-Trauner, ^{[ 131 ]} White, ^{[ 132 ]} Taber, ^{[ 133 ]} Trost, ^{[ 134 ]} Fukuyama, ^{[ 135 ]} Guillou, ^{[ 136 ]} y Stork. ^{[ 137 ]} Debido a la complejidad estereoquímica y el consiguiente desafío sintético que presenta esta estructura policíclica , Michael Freemantle ha expresado la opinión de que es "altamente improbable" que una síntesis química sea alguna vez rentable como para competir con el costo de producir morfina a partir de la amapola del opio. ^{[ 138 ]}

La morfina es un precursor en la fabricación de varios opioides como la dihidromorfina, la hidromorfona, la hidrocodona y la oxicodona , así como la codeína, que a su vez tiene una gran familia de derivados semisintéticos. ^{[ 140 ]}

La morfina ilícita se produce, aunque raramente, a partir de la codeína que se encuentra en los medicamentos para la tos y el dolor de venta libre. Otra fuente ilícita es la morfina extraída de productos de morfina de liberación prolongada . ^{[ 141 ]} Luego se pueden usar reacciones químicas para convertir la morfina, la dihidromorfina y la hidrocodona en heroína u otros opioides [por ejemplo, diacetildihidromorfina (Paralaudin) y thebacon ]. Otras conversiones clandestinas —de morfina en cetonas de la clase de la hidromorfona u otros derivados como la dihidromorfina (Paramorfan), la desomorfina (Permonid), el metopon , etc., y de codeína en hidrocodona (Dicodid), dihidrocodeína (Paracodin), etc.— requieren mayor experiencia y tipos y cantidades de productos químicos y equipos que son más difíciles de obtener, por lo que se usan con menos frecuencia de forma ilícita (pero se han registrado casos).

• En Australia, la morfina está clasificada como una droga de la Lista 8 según las leyes de venenos estatales y territoriales, que reciben diferentes nombres.
• En Canadá, la morfina está clasificada como una droga de la Lista I según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas .
• En Francia, la morfina figura en la lista más estricta de sustancias controladas, según la ley francesa de sustancias controladas de diciembre de 1970.
• En Alemania, la morfina es un verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel incluido en el Anlage III (el equivalente del CSA Anexo II) de la Betäubungsmittelgesetz . ^{[ 164 ]}
• En Suiza, la morfina está clasificada de forma similar a como lo está en Alemania.
• En Japón, la morfina está clasificada como narcótico según la Ley de Control de Estupefacientes y Psicotrópicos (麻薬及び向精神薬取締法, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō ).
• En los Países Bajos, la morfina está clasificada como droga de la Lista 1 según la Ley del Opio .
• En Nueva Zelanda, la morfina está clasificada como una droga de Clase B según la Ley sobre el Uso Indebido de Drogas de 1975. ^{[ 165 ]}
• En el Reino Unido, la morfina está catalogada como droga de Clase A según la Ley sobre el Uso Indebido de Drogas de 1971 y como droga controlada de la Lista 2 según el Reglamento sobre el Uso Indebido de Drogas de 2001 .
• En Estados Unidos, la morfina está clasificada como sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas, bajo el Código Administrativo Principal de Sustancias Controladas  9300. Los productos farmacéuticos con morfina están sujetos a cuotas de fabricación anuales; en 2017, estas cuotas fueron de 35,0 toneladas de producción para la venta y 27,3 toneladas de producción como intermedio o precursor químico para su conversión en otros fármacos. ^{[ 166 ]} La morfina producida para su uso en formulaciones extremadamente diluidas está excluida de la cuota de fabricación.
• A nivel internacional (ONU), la morfina es una droga de la Lista I según la Convención Única sobre Estupefacientes . ^{[ 167 ]}

La euforia, el alivio integral de la angustia y, por lo tanto, de todos los aspectos del sufrimiento, la promoción de la sociabilidad y la empatía, el "subidón corporal" y la ansiólisis que proporcionan los narcóticos, incluidos los opioides, pueden provocar el uso de dosis altas en ausencia de dolor durante un período prolongado, lo que puede generar un deseo compulsivo por la droga en el usuario. ^{[ 168 ]} Como prototipo de toda la clase de opioides, la morfina posee propiedades que pueden conducir a su uso indebido. La adicción a la morfina es el modelo en el que se basa la percepción actual de la adicción.

Estudios en animales y humanos, así como la experiencia clínica, respaldan la afirmación de que la morfina es una de las drogas más eufóricas conocidas, y, salvo por vía intravenosa, la heroína y la morfina no se pueden distinguir según los estudios, ya que la heroína es un profármaco para la administración sistémica de morfina. Las modificaciones químicas de la molécula de morfina dan lugar a otros euforizantes como la dihidromorfina, la hidromorfona (Dilaudid, Hydal) y la oximorfona (Numorphan, Opana), así como a los equivalentes metilados de estas tres últimas: dihidrocodeína, hidrocodona y oxicodona, respectivamente; además de la heroína, existen la dipropanoilmorfina, la diacetildihidromorfina y otros miembros de la categoría de diésteres de morfina 3,6, como la nicomorfina y otros opiáceos semisintéticos similares como la desomorfina, el hidromorfinol, etc., que se utilizan clínicamente en varios países del mundo, pero que también se producen ilícitamente en raras ocasiones.

En general, el uso no médico de la morfina implica tomar más de lo prescrito o sin supervisión médica, inyectarse formulaciones orales, mezclarla con potenciadores no aprobados como alcohol, cocaína, etc., o anular el mecanismo de liberación prolongada masticando las tabletas o convirtiéndolas en polvo para inhalar o preparar inyectables. Este último método puede ser tan laborioso y complejo como los métodos tradicionales de fumar opio. Esto, sumado al hecho de que el hígado destruye un gran porcentaje del fármaco en el primer paso, afecta la demanda para los revendedores clandestinos, ya que algunos clientes no son usuarios de agujas y pueden haberse sentido decepcionados al ingerir el fármaco por vía oral. Dado que la morfina suele ser tan difícil o incluso más difícil de desviar que la oxicodona en muchos casos, la morfina en cualquier forma es poco común en la calle, aunque las ampollas y viales de morfina inyectable, el polvo de morfina farmacéutica pura y las tabletas solubles multiusos son populares donde están disponibles.

La morfina también está disponible en forma de pasta, utilizada en la producción de heroína, que puede fumarse sola o transformarse en una sal soluble e inyectarse. Lo mismo ocurre con los productos finales de los procesos de Kompot (heroína polaca) y alquitrán negro. Tanto la paja de amapola como el opio pueden producir morfina con distintos niveles de pureza, desde la obtenida con infusión de amapola hasta morfina de grado casi farmacéutico, sola o combinada con más de 50 alcaloides. Además, es el ingrediente narcótico activo del opio y de todas sus formas, derivados y análogos, y también se forma a partir de la degradación de la heroína, estando presente en múltiples lotes de heroína ilícita como resultado de una acetilación incompleta.

La morfina se comercializa bajo múltiples nombres de marca diferentes en varias partes del mundo. ^{[ 2 ]} Anteriormente se llamaba Morphia en inglés británico. ^{[ 169 ]}

Aunque la morfina es barata, las personas en los países más pobres a menudo no tienen acceso a ella. Según una estimación de 2005 de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes , seis países (Australia, Canadá, Francia, Alemania, Reino Unido y Estados Unidos) consumen el 79% de la morfina mundial. Los países menos prósperos, que representan el 80% de la población mundial, consumieron solo alrededor del 6% del suministro mundial de morfina. ^{[ 171 ]} Algunos países prácticamente no importan morfina, y en otros el fármaco rara vez está disponible incluso para aliviar el dolor intenso durante la muerte. ^{[ 172 ]}

Los expertos en el tratamiento del dolor atribuyen la escasa distribución de morfina a un temor injustificado sobre su potencial adictivo y de abuso. Si bien la morfina es claramente adictiva, los médicos occidentales consideran que vale la pena usarla y luego suspenderla gradualmente una vez finalizado el tratamiento. ^{[ 173 ]}