Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

Los ISRS muestran cierta evidencia de eficacia para el trastorno de ansiedad social, incluyendo la reducción de recaídas y discapacidad, pero la calidad general de la evidencia es de baja a moderada y la tolerabilidad es ligeramente inferior a la del placebo. ^{[ 17 ]}

Dos ISRS están aprobados por la FDA para el TEPT: paroxetina y sertralina. ^{[ 18 ]} La guía de 2023 del VA/DoD para el TEPT recomienda los ISRS sertralina y paroxetina como tratamientos farmacológicos de primera línea cuando la terapia centrada en el trauma no está disponible o no es la preferida; la evidencia para otros ISRS es insuficiente y se recomienda que los medicamentos se adapten a las necesidades individuales de cada paciente. ^{[ 18 ]} Una revisión Cochrane de 2022 encontró que los ISRS mejoran los síntomas del TEPT en el 58% de los pacientes en comparación con el 35% con placebo (RR 0,66) y se consideran tratamiento de primera línea. ^{[ 19 ]}

El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda los ISRS para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) en adultos que no han respondido a las intervenciones iniciales, como la educación, las estrategias de autoayuda o las terapias psicológicas. ^{[ 20 ]}

Los ISRS son más eficaces que el placebo para tratar el TAG con una aceptabilidad general similar, aunque aumentan el abandono debido a los efectos adversos. ^{[ 21 ]}

En Canadá, los ISRS son el tratamiento de primera línea para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en adultos. ^{[ 22 ]} En el Reino Unido, son el tratamiento de primera línea solo para casos de deterioro funcional moderado a grave y como tratamiento de segunda línea para aquellos con deterioro leve, aunque, a principios de 2019, esta recomendación estaba siendo revisada. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Los ISRS son más eficaces que el placebo para reducir los síntomas del TOC y la gravedad global en niños y adolescentes, y combinarlos con la terapia de exposición es probablemente más eficaz que usar un ISRS solo. ^{[ 25 ]}

Los ISRS están aprobados para tratar el trastorno de pánico. ^{[ 26 ] [ 27 ]} Los ISRS pueden ser más efectivos que el placebo para reducir los síntomas del trastorno de pánico, pero se asocian con un mayor riesgo de efectos adversos y pueden ser menos tolerados. ^{[ 28 ]}

Se recomienda el uso de antidepresivos como una alternativa o un primer paso adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa . ^{[ 29 ]} Los ISRS (en particular la fluoxetina) se prefieren a otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y mayor reducción de los síntomas en ensayos a corto plazo. Su eficacia a largo plazo aún no está bien definida.

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracones . ^{[ 29 ]} Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en el comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa. ^{[ 30 ]}

Los ensayos clínicos han generado resultados mayoritariamente negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa . ^{[ 31 ]} Las guías de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica ^{[ 29 ]} desaconsejan el uso de ISRS en este trastorno. Las de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría señalan que los ISRS no ofrecen ninguna ventaja en cuanto al aumento de peso, pero que pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, la ansiedad o el TOC coexistentes. ^{[ 30 ]}

Los ISRS se han utilizado fuera de indicación en el tratamiento de pacientes con ictus , incluidos aquellos con y sin síntomas de depresión. Un metaanálisis de 2021 de ensayos clínicos controlados aleatorizados no encontró evidencia que indicara su uso rutinario para promover la recuperación tras un ictus. Un metaanálisis de 2022 de ensayos controlados aleatorizados sugirió que el citalopram podría mejorar la dependencia, la capacidad motora y la función cognitiva en pacientes con ictus, sin hallazgos similares para la fluoxetina. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Los ISRS son eficaces para el tratamiento de la eyaculación precoz. Tomar ISRS de forma crónica y diaria es más eficaz que tomarlos antes de la actividad sexual. ^{[ 34 ]} La mayor eficacia del tratamiento cuando se toman ISRS a diario es consistente con las observaciones clínicas de que los efectos terapéuticos de los ISRS generalmente tardan varias semanas en manifestarse. ^{[ 35 ]} La disfunción sexual que va desde la disminución de la libido hasta la anorgasmia se considera generalmente un efecto secundario significativamente angustiante que puede llevar al incumplimiento del tratamiento en pacientes que reciben ISRS. ^{[ 36 ]} Sin embargo, para aquellos con eyaculación precoz, este mismo efecto secundario se convierte en el efecto deseado .

Los ISRS como la sertralina son eficaces para disminuir la ira , ^{[ 37 ]} y se ha demostrado que la fluoxetina es eficaz para reducir la frecuencia e intensidad de los ataques en el síndrome de Raynaud . ^{[ 38 ]}

Los ISRS pueden causar diversos tipos de disfunción sexual, como anorgasmia , disfunción eréctil , disminución de la libido , entumecimiento genital y anhedonia sexual (orgasmo sin placer). ^{[ 43 ]} Los problemas sexuales son frecuentes con los ISRS. ^{[ 44 ]} La disfunción sexual es una de las razones más comunes por las que las personas dejan de tomar la medicación. ^{[ 45 ]}

El mecanismo por el cual los ISRS pueden causar efectos secundarios sexuales no se comprende bien a partir de 2021.. El rango de mecanismos posibles incluye (1) efectos neurológicos inespecíficos (p. ej., sedación) que afectan globalmente el comportamiento, incluida la función sexual; (2) efectos específicos en los sistemas cerebrales que median la función sexual; (3) efectos específicos en los tejidos y órganos periféricos, como el pene, que median la función sexual; y (4) efectos directos o indirectos en las hormonas que median la función sexual. ^{[ 46 ]} Las estrategias de manejo incluyen: para la disfunción eréctil, la adición de un inhibidor de la PDE5 como el sildenafil ; para la disminución de la libido, posiblemente agregar o cambiar a bupropión ; y para la disfunción sexual general, cambiar a nefazodona . ^{[ 47 ]} La buspirona a veces se usa fuera de indicación para reducir la disfunción sexual asociada con el uso de ISRS. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

Varios fármacos que no son ISRS no están asociados con efectos secundarios sexuales (como bupropión , mirtazapina , tianeptina , agomelatina , tranilcipromina y moclobemida ^{[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} ).

Varios estudios han sugerido que los ISRS pueden afectar negativamente la calidad del semen. ^{[ 54 ] [ 55 ]}

Si bien la trazodona (un antidepresivo con bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos ) es una causa notoria de priapismo , también se han notificado casos de priapismo con ciertos ISRS (p. ej., fluoxetina, citalopram). ^{[ 56 ]}

Ciertos antidepresivos pueden causar embotamiento emocional , caracterizado por una intensidad reducida de las emociones positivas y negativas, así como síntomas de apatía , indiferencia y amotivación . ^{[ 77 ] [ 78 ]} Puede experimentarse como beneficioso o perjudicial dependiendo de la situación. ^{[ 79 ]} Las dosis más altas de antidepresivos parecen tener más probabilidades de producir embotamiento emocional que las dosis más bajas. ^{[ 78 ]} Puede disminuirse reduciendo la dosis, suspendiendo la medicación o cambiando a un antidepresivo diferente que puede tener una menor propensión a causar este efecto secundario. ^{[ 78 ]} Específicamente, este efecto secundario se ha asociado particularmente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS e IRSN y puede ser menos frecuente con antidepresivos atípicos como bupropión , agomelatina y vortioxetina . ^{[ 78 ] [ 80 ] [ 81 ]} Además, mientras que el ISRS escitalopram se asoció con embotamiento emocional, el psicodélico serotoninérgico psilocibina no causó tales efectos secundarios y, en cambio, se asoció con reactivación emocional. Estas terapias psicodélicas podrían tener potencial en el futuro para abordar el embotamiento emocional en personas con depresión. ^{[ 82 ]}

La comprensión del embotamiento emocional se ve dificultada por el hecho de que el mismo síntoma puede ser causado por la depresión misma, o bien ser un signo de resolución incompleta de la depresión. Sin embargo, existe una gran cantidad de evidencia subjetiva que muestra que se informa con mayor frecuencia después de comenzar el uso de antidepresivos, lo que sugiere que estos sí inducen embotamiento emocional. Parece existir una correlación positiva entre los síntomas de depresión (medidos por HAD-D) y el grado de embotamiento emocional (medido por OQuESA), pero se necesita más investigación para aclarar cuánto puede contribuir la depresión a este síntoma. ^{[ 78 ]} Una posible explicación de este efecto secundario de los ISRS y los IRSN es que disminuyen la conectividad funcional en estado de reposo de la corteza prefrontal dorsomedial. ^{[ 78 ]}

Hasta un tercio de los pacientes que experimentan embotamiento emocional no lo reportan como un efecto secundario a su médico. ^{[ 83 ]}

El glaucoma agudo de ángulo estrecho es el efecto secundario ocular más común e importante de los ISRS, y a menudo se diagnostica erróneamente. ^{[ 84 ] [ 85 ]}

Los ISRS no parecen afectar el riesgo de enfermedad coronaria (EC) en aquellos sin un diagnóstico previo de EC. ^{[ 86 ]} Un estudio de cohorte grande sugirió que no hay un aumento sustancial en el riesgo de malformaciones cardíacas atribuibles al uso de ISRS durante el primer trimestre del embarazo. ^{[ 87 ]} Varios estudios grandes de personas sin enfermedad cardíaca preexistente conocida no han informado cambios en el ECG relacionados con el uso de ISRS. ^{[ 88 ]} La dosis diaria máxima recomendada de citalopram y escitalopram se redujo debido a preocupaciones con la prolongación del QT . ^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]} En caso de sobredosis, se ha informado que la fluoxetina causa taquicardia sinusal , infarto de miocardio , ritmos de la unión y trigeminismo . Algunos autores han sugerido la monitorización electrocardiográfica en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente grave que están tomando ISRS. ^{[ 92 ]}

En un estudio de 2023, se identificó una posible conexión entre el uso de ISRS y la aparición de insuficiencia de la válvula mitral , lo que indica que los ISRS podrían acelerar la progresión de la insuficiencia degenerativa de la válvula mitral (IDM), especialmente en individuos portadores del genotipo 5-HTTLPR . Los autores del estudio sugieren que se realice un genotipado a las personas con IDM para evaluar la actividad del transportador de serotonina (SERT). También instan a los profesionales a tener precaución al prescribir ISRS a personas con antecedentes familiares de IDM. ^{[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]}

Los ISRS aumentan directamente el riesgo de hemorragia anormal al disminuir los niveles de serotonina plaquetaria, que son esenciales para la hemostasia mediada por plaquetas. ^{[ 96 ]} Los ISRS interactúan con anticoagulantes , como la warfarina , y fármacos antiplaquetarios , como la aspirina . ^{[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]} Esto incluye un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y hemorragia posoperatoria. ^{[ 97 ]} El riesgo relativo de hemorragia intracraneal aumenta, pero el riesgo absoluto es muy bajo. ^{[ 101 ]} Se sabe que los ISRS causan disfunción plaquetaria. ^{[ 102 ] [ 103 ]} Este riesgo es mayor en aquellos que también toman anticoagulantes, agentes antiplaquetarios y AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos), así como con la coexistencia de enfermedades subyacentes como cirrosis hepática o insuficiencia hepática. ^{[ 99 ] [ 104 ]}

La evidencia de estudios longitudinales, transversales y de cohortes prospectivos sugiere una asociación entre el uso de ISRS en dosis terapéuticas y una disminución de la densidad mineral ósea, así como un mayor riesgo de fracturas, ^{[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]} una relación que parece persistir incluso con la terapia adyuvante con bisfosfonatos . ^{[ 109 ]} Sin embargo, debido a que la relación entre los ISRS y las fracturas se basa en datos observacionales en lugar de ensayos prospectivos, el fenómeno no es definitivamente causal. ^{[ 110 ]} También parece haber un aumento en las caídas que provocan fracturas con el uso de ISRS, lo que sugiere la necesidad de prestar mayor atención al riesgo de caídas en pacientes ancianos que usan la medicación. ^{[ 110 ]} La pérdida de densidad ósea no parece ocurrir en pacientes más jóvenes que toman ISRS. ^{[ 111 ]}

Los antidepresivos ISRS e IRSN pueden causar síndrome reversible de dolor/espasmo mandibular (aunque no es frecuente). La buspirona parece ser eficaz para tratar el bruxismo en casos de apretamiento mandibular inducido por ISRS/IRSN. ^{[ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]}

El síndrome serotoninérgico suele ser causado por el uso de dos o más fármacos serotoninérgicos , incluidos los ISRS. ^{[ 115 ]} El síndrome serotoninérgico es una afección que puede variar de leve (la más común) a mortal. Los síntomas leves pueden consistir en aumento de la frecuencia cardíaca , fiebre , escalofríos, sudoración , pupilas dilatadas , mioclonías (sacudidas o espasmos intermitentes), así como hiperreflexia . ^{[ 116 ]} El uso concomitante de ISRS o IRSN para la depresión con un triptán para la migraña no parece aumentar el riesgo del síndrome serotoninérgico. ^{[ 117 ]} Tomar inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) en combinación con ISRS puede ser fatal, ya que los IMAO alteran la monoaminooxidasa , una enzima necesaria para descomponer la serotonina y otros neurotransmisores. Sin monoaminooxidasa, el cuerpo no puede eliminar el exceso de neurotransmisores, lo que permite que se acumulen a niveles peligrosos. El pronóstico de recuperación en un entorno hospitalario suele ser bueno si se identifica correctamente el síndrome serotoninérgico. El tratamiento consiste en suspender cualquier fármaco serotoninérgico y proporcionar cuidados de apoyo para controlar la agitación y la hipertermia , generalmente con benzodiazepinas . ^{[ 118 ]}

Un metaanálisis de 2017 halló que los antidepresivos, incluidos los ISRS, se asociaron con un riesgo significativamente mayor de muerte (+33 %) y nuevas complicaciones cardiovasculares (+14 %) en la población general. ^{[ 137 ]} Por el contrario, los riesgos no fueron mayores en personas con enfermedad cardiovascular preexistente . ^{[ 137 ]}

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con diversos riesgos, con distintos grados de evidencia causal. Dado que la depresión se asocia de forma independiente con resultados adversos en el embarazo, determinar hasta qué punto las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y resultados adversos específicos reflejan una relación causal ha sido difícil en algunos casos. ^{[ 138 ]} En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un riesgo de aborto espontáneo aproximadamente 1,7 veces mayor. ^{[ 139 ] [ 140 ]} Su uso también se asocia con parto prematuro . ^{[ 141 ]} Según algunas investigaciones, también se observó disminución del peso corporal del niño, retraso del crecimiento intrauterino, síndrome adaptativo neonatal e hipertensión pulmonar persistente. ^{[ 142 ]}

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos mayores en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3% a 24%) en el riesgo de malformaciones mayores y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difirió de los embarazos no expuestos. ^{[ 143 ] [ 144 ]} Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre madres deprimidas que no reciben tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de un sesgo de detección, por ejemplo, que las madres preocupadas pueden buscar pruebas más agresivas para sus bebés. ^{[ 145 ]} Otro estudio no encontró un aumento en los defectos congénitos cardiovasculares y un aumento del 27% en el riesgo de malformaciones mayores en embarazos expuestos a ISRS. ^{[ 140 ]}

La FDA declaró el 19 de julio de 2006 que las madres lactantes que toman ISRS deben consultar con sus médicos sobre el tratamiento. Sin embargo, la literatura médica sobre la seguridad de los ISRS ha determinado que algunos, como la sertralina y la paroxetina, se consideran seguros durante la lactancia. ^{[ 146 ] [ 147 ] [ 148 ]}

Diversos estudios han documentado el síndrome de abstinencia neonatal , un síndrome caracterizado por síntomas neurológicos, gastrointestinales, autonómicos, endocrinos y/o respiratorios en una gran minoría de lactantes con exposición intrauterina . Estos síndromes son transitorios, pero no se dispone de datos a largo plazo suficientes para determinar si existen efectos a largo plazo. ^{[ 149 ] [ 150 ]}

En adultos y niños con trastorno bipolar , los ISRS pueden causar un cambio bipolar de depresión a hipomanía / manía , estados mixtos o ciclos rápidos . ^{[ 157 ]} Cuando se toman con estabilizadores del estado de ánimo , el riesgo de cambio no aumenta; sin embargo, cuando se toman ISRS como monoterapia , el riesgo de cambio puede ser dos o tres veces mayor que el promedio. ^{[ 158 ] [ 159 ]} Los cambios no suelen ser fáciles de detectar y requieren seguimiento por parte de la familia y los profesionales de la salud mental. ^{[ 160 ]} Este cambio puede ocurrir incluso sin episodios (hipo)maníacos previos y, por lo tanto, puede no ser previsto por el psiquiatra.

Además de causar un cambio de depresión a manía, los antidepresivos también pueden causar cambios rápidos entre estados de ánimo, conocidos como ciclo rápido . ^{[ 161 ] [ 162 ]} Algunos tipos de antidepresivos tienen más probabilidades de causar un cambio maníaco o ciclo rápido. ^{[ 161 ]} Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina como la venlafaxina o la duloxetina , los antidepresivos tetracíclicos como la mirtazapina o los antidepresivos tricíclicos más antiguos tienen más probabilidades que los ISRS o el bupropión de causar cambios maníacos o ciclo rápido. ^{[ 158 ] [ 161 ]} Los antipsicóticos atípicos están aprobados para la depresión bipolar. La FDA ha aprobado la lurasidona , la quetiapina , la combinación de olanzapina/fluoxetina , la cariprazina y la lumateperona para la depresión bipolar.

Todos los ISRS bloquean la recaptación de serotonina a través del transportador de serotonina (SERT). Esto ocurre en varios sitios anatómicos, incluyendo las terminales presinápticas de las neuronas serotoninérgicas en los sistemas nerviosos central y periférico , las neuronas entéricas y las células epiteliales en el tracto gastrointestinal , el endotelio pulmonar y las plaquetas . ^{[ 185 ] [ 186 ]}

En el sistema nervioso central , la mayor parte de la serotonina liberada es captada por el transportador de serotonina (SERT). Cuando este proceso se bloquea, permanece en la hendidura sináptica más tiempo de lo normal y puede estimular repetidamente los receptores de la célula postsináptica. A corto plazo, esto conduce a un aumento de la señalización a través de las sinapsis en las que la serotonina es el neurotransmisor principal. Con la administración crónica, la mayor ocupación de los receptores de serotonina postsinápticos indica a la neurona presináptica que sintetice y libere menos serotonina. Los niveles de serotonina dentro de la sinapsis disminuyen y luego vuelven a aumentar, lo que finalmente conduce a la regulación negativa de los receptores de serotonina postsinápticos. ^{[ 187 ]} Otros efectos indirectos pueden incluir un aumento de la producción de norepinefrina, un aumento de los niveles neuronales de AMP cíclico y un aumento de los niveles de factores reguladores como el BDNF y el CREB . ^{[ 188 ]}

Además de sus acciones como inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos ISRS también son, casualmente, ligandos de los receptores sigma . ^{[ 189 ] [ 190 ]} La fluvoxamina es un agonista del receptor σ ₁ , mientras que la sertralina es un antagonista del receptor σ ₁ , y la paroxetina no interactúa significativamente con el receptor σ _1. ^{[ 189 ] [ 190 ]} Ninguno de los ISRS tiene una afinidad significativa por el receptor σ _2. ^{[ 189 ] [ 190 ]} La fluvoxamina tiene, con mucho , la actividad más fuerte de los ISRS en el receptor σ _1. ^{[ 189 ] [ 190 ]} Se ha observado una alta ocupación del receptor σ ₁ por dosis clínicas de fluvoxamina en el cerebro humano en investigaciones de tomografía por emisión de positrones (PET). ^{[ 189 ] [ 190 ]} El agonismo del receptor σ ₁ por la fluvoxamina puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición . ^{[ 189 ] [ 190 ]} A diferencia de la fluvoxamina, la relevancia del receptor σ ₁ en las acciones de los otros ISRS es incierta y cuestionable debido a su muy baja afinidad por el receptor en relación con el SERT . ^{[ 191 ]}

El papel de la inflamación y el sistema inmunitario en la depresión ha sido ampliamente estudiado. La evidencia que respalda este vínculo se ha demostrado en numerosos estudios durante la última década. Estudios nacionales y metaanálisis de estudios de cohortes más pequeñas han descubierto una correlación entre afecciones inflamatorias preexistentes como la diabetes tipo 1 , la artritis reumatoide (AR) o la hepatitis , y un mayor riesgo de depresión. Los datos también muestran que el uso de agentes proinflamatorios en el tratamiento de enfermedades como el melanoma puede provocar depresión. Varios estudios metaanalíticos han encontrado niveles elevados de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en pacientes deprimidos. ^{[ 192 ]} Este vínculo ha llevado a los científicos a investigar los efectos de los antidepresivos en el sistema inmunitario.

Los ISRS se inventaron originalmente para aumentar los niveles de serotonina disponible en los espacios extracelulares. Sin embargo, la respuesta tardía entre el inicio del tratamiento con ISRS y la aparición de los efectos ha llevado a los científicos a creer que otras moléculas están implicadas en la eficacia de estos fármacos. ^{[ 193 ]} Para investigar los aparentes efectos antiinflamatorios de los ISRS, tanto Kohler et al. como Więdłocha et al. realizaron metaanálisis que demostraron que, tras el tratamiento con antidepresivos, disminuyen los niveles de citocinas asociadas a la inflamación. ^{[ 194 ] [ 195 ]} Un amplio estudio de cohortes realizado por investigadores en los Países Bajos investigó la asociación entre los trastornos depresivos, los síntomas y los antidepresivos con la inflamación. El estudio mostró niveles reducidos de interleucina (IL)-6 , una citocina con efectos proinflamatorios, en pacientes que tomaban ISRS en comparación con pacientes no medicados. ^{[ 196 ]}

El tratamiento con ISRS ha demostrado una producción reducida de citocinas inflamatorias como IL-1β , factor de necrosis tumoral (TNF)-α , IL-6 e interferón (IFN)-γ , lo que conduce a una disminución en los niveles de inflamación y, posteriormente, a una disminución en el nivel de activación de la respuesta inmune. ^{[ 197 ]} Se ha demostrado que estas citocinas inflamatorias activan la microglía , que son macrófagos especializados que residen en el cerebro. Los macrófagos son un subconjunto de células inmunes responsables de la defensa del huésped en el sistema inmunitario innato. Los macrófagos pueden liberar citocinas y otras sustancias químicas para causar una respuesta inflamatoria. La inflamación periférica puede inducir una respuesta inflamatoria en la microglía y puede causar neuroinflamación. Los ISRS inhiben la producción de citocinas proinflamatorias, lo que conduce a una menor activación de la microglía y los macrófagos periféricos. Los ISRS inhiben la producción de estas citocinas proinflamatorias y también se ha demostrado que regulan positivamente las citocinas antiinflamatorias como IL-10. En conjunto, esto reduce la respuesta inmune inflamatoria general. ^{[ 197 ] [ 198 ]}

Además de afectar la producción de citocinas, existe evidencia de que el tratamiento con ISRS influye en la proliferación y viabilidad de las células del sistema inmunitario implicadas tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Se ha demostrado que los ISRS pueden inhibir la proliferación de linfocitos T , células importantes para la inmunidad adaptativa, e inducir inflamación. Los ISRS también pueden inducir apoptosis (muerte celular programada) en los linfocitos T. El mecanismo de acción completo de los efectos antiinflamatorios de los ISRS no se conoce del todo. Sin embargo, existen indicios de que diversas vías intervienen en este mecanismo. Un posible mecanismo es el aumento de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como resultado de la interferencia con la activación de la proteína quinasa A (PKA), una proteína dependiente de AMPc. Otras posibles vías incluyen la interferencia con los canales iónicos de calcio o la inducción de vías de muerte celular como la vía MAPK ^{[ 199 ]} y la vía de señalización Notch ^{[ 200 ] .}

Los efectos antiinflamatorios de los ISRS han motivado estudios sobre su eficacia en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple , la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias intestinales y el choque séptico . Estos estudios se han realizado en modelos animales, pero han mostrado efectos inmunorreguladores consistentes. La fluoxetina , un ISRS, también ha demostrado eficacia en modelos animales de enfermedad de injerto contra huésped. ^{[ 199 ]} Los ISRS también se han utilizado con éxito como analgésicos en pacientes sometidos a tratamiento oncológico. Se ha planteado la hipótesis de que su eficacia se debe, al menos en parte, a los efectos antiinflamatorios de los ISRS. ^{[ 198 ]}

Se están realizando numerosas investigaciones para utilizar marcadores genéticos que permitan predecir si los pacientes responderán a los ISRS o si tendrán efectos secundarios que provocarán su interrupción, aunque estas pruebas aún no están listas para su uso clínico generalizado. ^{[ 201 ]}

No parece haber diferencias significativas en la eficacia entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos , que eran la clase de antidepresivos más utilizada antes del desarrollo de los ISRS. ^{[ 202 ]} Sin embargo, los ISRS tienen la importante ventaja de que su dosis tóxica es alta y, por lo tanto, son mucho más difíciles de usar como medio para cometer suicidio . Además, tienen menos efectos secundarios y más leves . Los antidepresivos tricíclicos también tienen un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, que los ISRS no presentan.

Los ISRS actúan sobre vías de señalización como el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en la célula neuronal postsináptica, lo que conduce a la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF mejora el crecimiento y la supervivencia de las neuronas y sinapsis corticales. ^{[ 188 ]}

Aunque se describen como IRSN , la duloxetina (Cymbalta), la venlafaxina (Effexor) y la desvenlafaxina (Pristiq) son, de hecho, relativamente selectivas como inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS). ^{[ 203 ]} Son al menos 10 veces más selectivas para la inhibición de la recaptación de serotonina que para la recaptación de norepinefrina. ^{[ 203 ]} Las proporciones de selectividad son aproximadamente 1:30 para la venlafaxina, 1:10 para la duloxetina y 1:14 para la desvenlafaxina. ^{[ 203 ] [ 204 ]} A dosis bajas, estos IRSN actúan principalmente como ISRS; solo a dosis más altas también inhiben prominentemente la recaptación de norepinefrina. ^{[ 205 ] [ 206 ]} Milnaciprán (Ixel, Savella) y su estereoisómero levomilnaciprán (Fetzima) son los únicos IRSN ampliamente comercializados que inhiben la serotonina y la norepinefrina en grados similares, ambos con proporciones cercanas a 1:1. ^{[ 203 ] [ 207 ]}

Vilazodona (Viibryd) y vortioxetina (Trintellix) son ISRS que también actúan como moduladores de los receptores de serotonina y se describen como moduladores y estimuladores de la serotonina (SMS). ^{[ 208 ]} Vilazodona es un agonista parcial del receptor 5-HT _1A , mientras que vortioxetina es un agonista del receptor 5-HT _{1A y} un antagonista de los receptores 5-HT ₃ y 5-HT 7. _[ ^{208 ] Litoxetina} ( SL 81–0385) y lubazodona (YM-992, YM-35995) son fármacos similares que nunca se comercializaron. ^{[ 209 ] [ 210 ] [ 211 ] [ 212 ]} Son ISRS y la litoxetina también es un antagonista del receptor 5-HT ₃ ^{[ 209 ] [ 210 ]} mientras que la lubazodona también es un antagonista del receptor 5-HT _{2A .} ^{[ 211 ] [ 212 ]}

Un ISRS (fluoxetina) ha sido aprobado para uso veterinario en el tratamiento de la ansiedad por separación canina . ^{[ 215 ]} Al igual que en medicina humana, la fluoxetina se utiliza ampliamente fuera de indicación en medicina veterinaria. En perros y gatos, se prescribe principalmente fuera de indicación para problemas de comportamiento. ^{[ 216 ]}