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cristalografía de rayos X

Un difractómetro de rayos X de polvo en movimiento La cristalografía de rayos X es la ciencia experimental que determina la estructura atómica y molecular de un cristal , en la ...

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Un difractómetro de rayos X de polvo en movimiento

La cristalografía de rayos X es la ciencia experimental que determina la estructura atómica y molecular de un cristal , en la cual dicha estructura provoca la difracción de un haz de rayos X incidentes en direcciones específicas. Al medir los ángulos y las intensidades de la difracción de rayos X , un cristalógrafo puede generar una imagen tridimensional de la densidad de electrones dentro del cristal y la posición de los átomos , así como sus enlaces químicos , el desorden cristalográfico y otra información relevante.

La cristalografía de rayos X ha sido fundamental para el desarrollo de numerosos campos científicos. En sus primeras décadas de uso, este método permitió determinar el tamaño de los átomos, la longitud y el tipo de enlaces químicos, así como las diferencias a escala atómica entre diversos materiales, especialmente minerales y aleaciones . También ha revelado la estructura y la función de muchas moléculas biológicas, como vitaminas , fármacos, proteínas y ácidos nucleicos como el ADN , además de virus . La cristalografía de rayos X sigue siendo el método principal para caracterizar la estructura atómica de los materiales y diferenciar aquellos que parecen similares en otros experimentos. Las estructuras cristalinas obtenidas mediante rayos X también pueden ayudar a explicar propiedades electrónicas o elásticas inusuales de un material, esclarecer interacciones y procesos químicos, o servir de base para el diseño de fármacos contra enfermedades .

El trabajo moderno implica una serie de pasos, todos ellos importantes. Los pasos preliminares incluyen la preparación de muestras de buena calidad, el registro cuidadoso de las intensidades de difracción y el procesamiento de los datos para eliminar artefactos. A continuación, se utilizan diversos métodos para obtener una estimación de la estructura atómica, denominados genéricamente métodos directos. Con esta estimación inicial, se emplean técnicas computacionales adicionales, como las que utilizan mapas de diferencia, para completar la estructura. El paso final consiste en un refinamiento numérico de las posiciones atómicas con respecto a los datos experimentales, a veces con la ayuda de cálculos ab initio . En casi todos los casos, las nuevas estructuras se depositan en bases de datos accesibles a la comunidad internacional.

Historia

Dibujo de empaquetamiento cuadrado (A) y hexagonal (B) de la obra de Kepler , Strena seu de Nive Sexangula .
La simetría hexagonal de los copos de nieve resulta de la disposición tetraédrica de los enlaces de hidrógeno alrededor de cada molécula de agua.

Los cristales, aunque admirados durante mucho tiempo por su regularidad y simetría , no fueron investigados científicamente hasta el siglo XVII. Johannes Kepler planteó la hipótesis en su obra Strena seu de Nive Sexangula (Un regalo de Año Nuevo de nieve hexagonal) (1611) de que la simetría hexagonal de los cristales de copos de nieve se debía a un empaquetamiento regular de partículas esféricas de agua. [ 1 ] El científico danés Nicolas Steno (1669) fue pionero en las investigaciones experimentales de la simetría de los cristales. Steno demostró que los ángulos entre las caras son los mismos en cada ejemplar de un tipo particular de cristal ( ley de constancia de los ángulos interfaciales ). [ 2 ] René Just Haüy (1784) descubrió que cada cara de un cristal puede describirse mediante patrones de apilamiento simples de bloques de la misma forma y tamaño ( ley de decrementos ). Por lo tanto, William Hallowes Miller en 1839 pudo dar a cada cara una etiqueta única de tres números enteros pequeños, los índices de Miller que aún se utilizan para identificar caras de cristales. El estudio de Haüy condujo a la idea de que los cristales son una disposición tridimensional regular (una red de Bravais ) de átomos y moléculas ; una sola celda unitaria se repite indefinidamente a lo largo de tres direcciones principales. En el siglo XIX, Johan Hessel , [ 3 ] Auguste Bravais , [ 4 ] Evgraf Fedorov , [ 5 ] Arthur Schönflies [ 6 ] y (tardíamente) William Barlow (1894) elaboraron un catálogo completo de las posibles simetrías de un cristal. Barlow propuso varias estructuras cristalinas en la década de 1880 que fueron validadas posteriormente por cristalografía de rayos X; [ 7 ] sin embargo, los datos disponibles eran demasiado escasos en la década de 1880 para aceptar sus modelos como concluyentes.

Modelo de la disposición de las moléculas de agua en el hielo, que revela los enlaces de hidrógeno (1) que mantienen unido el sólido.

Wilhelm Röntgen descubrió los rayos X en 1895. [ 8 ] Los físicos no estaban seguros de la naturaleza de los rayos X, pero sospechaban que eran ondas de radiación electromagnética . La teoría de Maxwell de la radiación electromagnética estaba bien aceptada, y los experimentos de Charles Glover Barkla mostraron que los rayos X exhibían fenómenos asociados con ondas electromagnéticas, incluyendo polarización transversal y líneas espectrales similares a las observadas en las longitudes de onda visibles. Barkla creó la notación de rayos X para líneas espectrales nítidas, observando en 1909 dos energías separadas, al principio denominándolas "A" y "B" y luego suponiendo que podría haber líneas anteriores a "A", comenzó una numeración alfabética que comenzaba con "K". [ 9 ] [ 10 ] Los experimentos de rendija simple en el laboratorio de Arnold Sommerfeld sugirieron que los rayos X tenían una longitud de onda de aproximadamente 1 angstrom . [ 11 ] Los rayos X no son solo ondas sino que también tienen propiedades de partículas, lo que llevó a Sommerfeld a acuñar el nombre Bremsstrahlung para los espectros continuos cuando se formaban cuando los electrones bombardeaban un material. [ 10 ] Albert Einstein introdujo el concepto de fotón en 1905, [ 12 ] pero no fue ampliamente aceptado hasta 1922, [ 13 ] [ 14 ] cuando Arthur Compton lo confirmó mediante la dispersión de rayos X por electrones. [ 15 ] Las propiedades de partículas de los rayos X, como su ionización de gases, habían llevado a William Henry Bragg a argumentar en 1907 que los rayos X no eran radiación electromagnética. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] La opinión de Bragg resultó impopular y la observación de la difracción de rayos X por Max von Laue en 1912 [ 20 ] confirmó que los rayos X son una forma de radiación electromagnética.

Uno de los patrones de interferencia de rayos X del sulfato de cobre publicados en el artículo de Von Laue de 1912 [ 20 ] .

La idea de que los cristales pudieran usarse como rejilla de difracción para rayos X surgió en 1912 durante una conversación entre Paul Peter Ewald y Max von Laue en el Jardín Inglés de Múnich. Ewald había propuesto un modelo de resonadores de cristales para su tesis, pero este modelo no pudo validarse con luz visible , ya que la longitud de onda era mucho mayor que la distancia entre los resonadores. Von Laue se dio cuenta de que se necesitaba radiación electromagnética de menor longitud de onda y sugirió que los rayos X podrían tener una longitud de onda comparable a la distancia entre las celdas unitarias de los cristales. Von Laue trabajó con dos técnicos, Walter Friedrich y su asistente Paul Knipping, para hacer pasar un haz de rayos X a través de un cristal de sulfato de cobre y registrar su difracción en una placa fotográfica . Tras el revelado, la placa mostró una gran cantidad de puntos bien definidos dispuestos en un patrón de círculos que se cruzaban alrededor del punto producido por el haz central. Los resultados se presentaron a la Academia Bávara de Ciencias y Humanidades en junio de 1912 como "Interferenz-Erscheinungen bei Röntgenstrahlen" (Fenómenos de interferencia en rayos X). [ 20 ] [ 21 ] Von Laue desarrolló una ley que relaciona los ángulos de dispersión con el tamaño y la orientación de los espacios de la celda unitaria en el cristal, por la cual recibió el Premio Nobel de Física en 1914. [ 22 ]

Aunque el diamante (arriba a la izquierda) y el grafito (arriba a la derecha) tienen una composición química idéntica —ambos son carbono puro—, la cristalografía de rayos X reveló la disposición de sus átomos (abajo). En el diamante, los átomos de carbono se disponen tetraédricamente y se mantienen unidos por enlaces covalentes simples . Por el contrario, el grafito está compuesto por láminas apiladas. Dentro de cada lámina, el enlace es covalente y presenta simetría hexagonal, pero no existen enlaces covalentes entre las láminas.

Después de la investigación pionera de Von Laue, el campo se desarrolló rápidamente, sobre todo gracias a las contribuciones de los físicos William Lawrence Bragg y su padre William Henry Bragg . En 1912-1913, el joven Bragg desarrolló la ley de Bragg , que relaciona la dispersión con planos espaciados uniformemente dentro de un cristal. [ 8 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Los Bragg, padre e hijo, compartieron el Premio Nobel de Física de 1915 por su trabajo en cristalografía. Las primeras estructuras eran generalmente simples; a medida que los métodos computacionales y experimentales mejoraron en las décadas siguientes, se hizo posible deducir posiciones atómicas fiables para disposiciones de átomos más complejas.

Las primeras estructuras fueron cristales y minerales inorgánicos simples, pero incluso estos revelaron leyes fundamentales de la física y la química. La primera estructura de resolución atómica que se "resuelvió" (es decir, se determinó) en 1914 fue la de la sal de mesa . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] La distribución de electrones en la estructura de la sal de mesa mostró que los cristales no necesariamente están compuestos de moléculas unidas covalentemente y probó la existencia de compuestos iónicos . [ 29 ] La estructura del diamante se resolvió en el mismo año, [ 30 ] [ 31 ] probando la disposición tetraédrica de sus enlaces químicos y mostrando que la longitud del enlace simple C–C era de aproximadamente 1,52 angstroms. Otras estructuras tempranas incluyeron cobre, [ 32 ] fluoruro de calcio (CaF 2 , también conocido como fluorita ), calcita (CaCO 3 ) y pirita (FeS 2 ) [ 33 ] en 1914; espinela (MgAl₂O₄ ) en 1915; [ 34 ] [ 35 ] las formas rutilo y anatasa del dióxido de titanio (TiO₂ ) en 1916; [ 36 ] pirocroíta (Mn(OH) ₂ ) y, por extensión, brucita (Mg(OH) ₂ ) en 1919. [ 37 ] [ 38 ] También en 1919, Ralph Walter Graystone Wyckoff determinó el nitrato de sodio ( NaNO₃ ) y el dicloroyodato de cesio (CsICl₂ ) , [ 39 ] y la estructura de wurtzita (ZnS hexagonal) se determinó en 1920. [ 40 ]

La estructura del grafito se resolvió en 1916 [ 41 ] mediante el método relacionado de difracción de polvo [ 42 ] , desarrollado por Peter Debye y Paul Scherrer e, independientemente, por Albert Hull en 1917 [ 43 ]. La estructura del grafito se determinó a partir de la difracción de monocristal en 1924 por dos grupos de forma independiente [ 44 ] [ 45 ] . Hull también utilizó el método de polvo para determinar las estructuras de varios metales, como el hierro [ 46 ] y el magnesio [ 47 ] .

Impacto en la química

La cristalografía de rayos X ha permitido una mejor comprensión de los enlaces químicos y las interacciones no covalentes . Los estudios iniciales revelaron los radios típicos de los átomos y confirmaron muchos modelos teóricos de enlace químico, como el enlace tetraédrico del carbono en la estructura del diamante, [ 30 ] el enlace octaédrico de los metales observado en el hexacloroplatinato (IV) de amonio, [ 48 ] y la resonancia observada en el grupo carbonato planar [ 33 ] y en moléculas aromáticas. [ 49 ] La estructura del hexametilbenceno de Kathleen Lonsdale de 1928 [ 50 ] estableció la simetría hexagonal del benceno y mostró una clara diferencia en la longitud del enlace entre los enlaces C–C alifáticos y los enlaces C–C aromáticos; este hallazgo condujo a la idea de resonancia entre enlaces químicos, que tuvo profundas consecuencias para el desarrollo de la química. [ 51 ] Sus conclusiones fueron anticipadas por William Henry Bragg , quien publicó modelos de naftaleno y antraceno en 1921 basados ​​en otras moléculas, una forma temprana de reemplazo molecular . [ 49 ] [ 52 ]

La primera estructura de un compuesto orgánico, la hexametilentetramina , se resolvió en 1923. [ 53 ] A esto le siguieron rápidamente varios estudios de diferentes ácidos grasos de cadena larga , que son un componente importante de las membranas biológicas . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] En la década de 1930, comenzaron a resolverse las estructuras de moléculas mucho más grandes con complejidad bidimensional. Un avance significativo fue la estructura de la ftalocianina , [ 63 ] una molécula plana grande que está estrechamente relacionada con las moléculas de porfirina importantes en biología, como el hemo , la corrina y la clorofila .

En la década de 1920, Victor Moritz Goldschmidt y, posteriormente, Linus Pauling desarrollaron reglas para eliminar estructuras químicamente improbables y para determinar los tamaños relativos de los átomos. Estas reglas condujeron a la estructura de la brookita (1928) y a la comprensión de la estabilidad relativa de las formas rutilo , brookita y anatasa del dióxido de titanio .

La distancia entre dos átomos enlazados es una medida sensible de la fuerza del enlace y su orden de enlace ; por lo tanto, los estudios cristalográficos de rayos X han llevado al descubrimiento de tipos de enlace aún más exóticos en química inorgánica , como enlaces dobles metal-metal, [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] enlaces cuádruples metal-metal, [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] y enlaces de tres centros y dos electrones . [ 70 ] La cristalografía de rayos X —o, hablando estrictamente, un experimento de dispersión Compton inelástica— también ha proporcionado evidencia del carácter parcialmente covalente de los enlaces de hidrógeno . [ 71 ] En el campo de la química organometálica , la estructura de rayos X del ferroceno inició estudios científicos de compuestos sándwich , [ 72 ] [ 73 ] mientras que la de la sal de Zeise estimuló la investigación sobre el "enlace inverso" y los complejos metal-pi. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] Finalmente, la cristalografía de rayos X tuvo un papel pionero en el desarrollo de la química supramolecular , particularmente en la clarificación de las estructuras de los éteres corona y los principios de la química huésped-anfitrión .

Se han analizado muchos sistemas inorgánicos y organometálicos complejos mediante métodos de monocristal, como los fullerenos , las metaloporfirinas y otros compuestos complejos. La difracción de monocristal también se utiliza en la industria farmacéutica . La base de datos estructural de Cambridge contiene más de 1.000.000 de estructuras a junio de 2019; la mayoría de estas estructuras se determinaron mediante cristalografía de rayos X. [ 78 ]

Impacto en la mineralogía

Primera imagen de difracción de rayos X del suelo marciano : el análisis de CheMin revela feldespato , piroxenos , olivino y más ( rover Curiosity en " Rocknest ", 17 de octubre de 2012). [ 79 ]

La aplicación de la cristalografía de rayos X a la mineralogía comenzó con la estructura del granate , determinada en 1924 por Menzer. En la década de 1920 se llevó a cabo un estudio sistemático de cristalografía de rayos X de los silicatos . Este estudio demostró que, al alterarse la relación Si / O , los cristales de silicato presentan cambios significativos en sus disposiciones atómicas. Machatschki extendió estos conocimientos a minerales en los que el aluminio sustituye a los átomos de silicio de los silicatos. La primera aplicación de la cristalografía de rayos X a la metalurgia también tuvo lugar a mediados de la década de 1920. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] Cabe destacar que la estructura de la aleación Mg₂Sn de Linus Pauling [ 86 ] condujo a su teoría de la estabilidad y la estructura de los cristales iónicos complejos. [ 87 ]

El 17 de octubre de 2012, el rover Curiosity, en el planeta Marte, en Rocknest , realizó el primer análisis de difracción de rayos X del suelo marciano . Los resultados del analizador CheMin del rover revelaron la presencia de varios minerales, entre ellos feldespato , piroxenos y olivino , y sugirieron que el suelo marciano de la muestra era similar a los " suelos basálticos erosionados " de los volcanes hawaianos . [ 79 ]

La estructura tridimensional de la penicilina , resuelta por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945. Las esferas verdes, rojas, amarillas y azules representan átomos de carbono , oxígeno , azufre y nitrógeno , respectivamente. Las esferas blancas representan hidrógeno , cuya ubicación se determinó matemáticamente en lugar de mediante análisis de rayos X.

Impacto en la biología

La cristalografía de rayos X de moléculas biológicas despegó con Dorothy Crowfoot Hodgkin , quien resolvió las estructuras del colesterol (1937), la penicilina (1946) y la vitamina B12 ( 1956), por lo que recibió el Premio Nobel de Química en 1964. En 1969, logró resolver la estructura de la insulina , en la que trabajó durante más de treinta años. [ 88 ]

Diagrama de cintas de la estructura de la mioglobina , que muestra las hélices alfa . Estas proteínas son moléculas largas y lineales con miles de átomos; sin embargo, la posición relativa de cada átomo se ha determinado con resolución subatómica mediante cristalografía de rayos X. Dado que es difícil visualizar todos los átomos a la vez, la cinta muestra el recorrido aproximado del esqueleto proteico desde su extremo N-terminal hasta su extremo C-terminal.

Las estructuras cristalinas de las proteínas (que son irregulares y cientos de veces más grandes que el colesterol) comenzaron a resolverse a finales de la década de 1950, comenzando con la estructura de la mioglobina del cachalote por Sir John Cowdery Kendrew , [ 89 ] por la cual compartió el Premio Nobel de Química con Max Perutz en 1962. [ 90 ] Desde ese éxito, se han determinado 190.000 estructuras cristalinas de rayos X de proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas biológicas. [ 91 ] El método competidor más cercano en número de estructuras analizadas es la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) , que ha resuelto menos de una décima parte. [ 92 ] La cristalografía puede resolver estructuras de moléculas arbitrariamente grandes, mientras que la RMN en solución se restringe a moléculas relativamente pequeñas (menos de70 kDa  ). La cristalografía de rayos X se utiliza de forma rutinaria para determinar cómo interactúa un fármaco con su proteína diana y qué cambios podrían mejorarlo. [ 93 ] Sin embargo, las proteínas de membrana intrínsecas siguen siendo difíciles de cristalizar porque requieren detergentes u otros desnaturalizantes para solubilizarlas de forma aislada, y dichos detergentes a menudo interfieren con la cristalización. Las proteínas de membrana son un componente importante del genoma e incluyen muchas proteínas de gran importancia fisiológica, como canales iónicos y receptores . [ 94 ] [ 95 ] La criogenia de helio se utiliza para reducir el daño por radiación en los cristales de proteínas. [ 96 ]

Métodos

Descripción general

Flujo de trabajo para determinar la estructura de una molécula mediante cristalografía de rayos X.

Se suelen utilizar dos casos límite de la cristalografía de rayos X: la cristalografía de moléculas pequeñas (que incluye sólidos inorgánicos continuos) y la cristalografía macromolecular. La cristalografía de moléculas pequeñas generalmente involucra cristales con menos de 100 átomos en su unidad asimétrica ; estas estructuras cristalinas suelen estar tan bien resueltas que los átomos pueden distinguirse como "manchas" aisladas de densidad electrónica. En cambio, la cristalografía macromolecular suele involucrar decenas de miles de átomos en la celda unitaria. Estas estructuras cristalinas generalmente están menos resueltas; los átomos y los enlaces químicos aparecen como tubos de densidad electrónica, en lugar de como átomos aislados. En general, las moléculas pequeñas también son más fáciles de cristalizar que las macromoléculas; sin embargo, la cristalografía de rayos X ha demostrado ser posible incluso para virus y proteínas con cientos de miles de átomos, gracias a la mejora de la imagen y la tecnología cristalográfica. [ 97 ]

La técnica de cristalografía de rayos X de monocristal consta de tres pasos básicos. El primero —y a menudo el más difícil— es obtener un cristal adecuado del material en estudio. El cristal debe ser suficientemente grande (normalmente mayor de 0,1  mm en todas las dimensiones), de composición pura y estructura regular, sin imperfecciones internas significativas como grietas o maclado . [ 98 ]

En el segundo paso, el cristal se coloca en un haz intenso de rayos X, generalmente de una sola longitud de onda ( rayos X monocromáticos ), lo que produce el patrón regular de reflexiones. Se miden los ángulos y las intensidades de los rayos X difractados, y cada compuesto tiene un patrón de difracción único. [ 99 ] A medida que el cristal gira gradualmente, las reflexiones anteriores desaparecen y aparecen otras nuevas; la intensidad de cada punto se registra en cada orientación del cristal. Puede ser necesario recopilar varios conjuntos de datos, cada uno de los cuales abarca algo más de la mitad de una rotación completa del cristal y suele contener decenas de miles de reflexiones. [ 100 ]

En el tercer paso, estos datos se combinan computacionalmente con información química complementaria para producir y refinar un modelo de la disposición de los átomos dentro del cristal. El modelo final y refinado de la disposición atómica —ahora llamado estructura cristalina— generalmente se almacena en una base de datos pública. [ 101 ]

Cristalización

Un cristal de proteína visto bajo un microscopio . Los cristales utilizados en cristalografía de rayos X pueden tener un diámetro inferior a un milímetro.

Aunque la cristalografía puede utilizarse para caracterizar el desorden en un cristal impuro o irregular, generalmente requiere un cristal puro de alta regularidad para resolver la estructura de una disposición compleja de átomos. En ocasiones, se pueden obtener cristales puros y regulares a partir de materiales naturales o sintéticos, como muestras de metales, minerales u otros materiales macroscópicos. La regularidad de dichos cristales puede mejorarse mediante el recocido de cristales macromoleculares [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] y otros métodos. Sin embargo, en muchos casos, obtener un cristal con calidad de difracción es el principal obstáculo para resolver su estructura a resolución atómica. [ 105 ]

La cristalografía de moléculas pequeñas y macromoleculares difiere en la variedad de técnicas posibles para producir cristales de calidad para difracción. Las moléculas pequeñas generalmente tienen pocos grados de libertad conformacional y pueden cristalizarse mediante diversos métodos, como la deposición química de vapor y la recristalización . Por el contrario, las macromoléculas suelen tener muchos grados de libertad y su cristalización debe realizarse de manera que se mantenga una estructura estable. Por ejemplo, las proteínas y las moléculas de ARN de mayor tamaño no pueden cristalizarse si su estructura terciaria se ha desplegado ; por lo tanto, el rango de condiciones de cristalización se limita a soluciones en las que dichas moléculas permanecen plegadas.

Tres métodos de preparación de cristales: A: Gota colgante. B: Gota suspendida. C: Microdiálisis.

Los cristales de proteínas casi siempre se cultivan en solución. El método más común consiste en disminuir la solubilidad de sus moléculas componentes de forma muy gradual; si esto se hace demasiado rápido, las moléculas precipitarán de la solución, formando un polvo inútil o un gel amorfo en el fondo del recipiente. El crecimiento de cristales en solución se caracteriza por dos etapas: la nucleación de un cristalito microscópico (posiblemente con solo 100 moléculas), seguida del crecimiento de ese cristalito, idealmente hasta un cristal de calidad para difracción. [ 106 ] [ 107 ] Las condiciones de la solución que favorecen la primera etapa (nucleación) no siempre son las mismas que favorecen la segunda etapa (crecimiento posterior). Las condiciones de la solución deben desfavorecer la primera etapa (nucleación) pero favorecer la segunda (crecimiento), de modo que solo se forme un cristal grande por gota. Si se favorece demasiado la nucleación, se formará una lluvia de pequeños cristalitos en la gota, en lugar de un cristal grande; si se favorece demasiado poco, no se formará ningún cristal. Otros métodos implican la cristalización de proteínas bajo aceite, donde se dispensan soluciones acuosas de proteínas bajo aceite líquido y el agua se evapora a través de la capa de aceite. Los distintos aceites tienen diferentes permeabilidades de evaporación, lo que produce cambios en las tasas de concentración de las distintas mezclas de percipiente/proteína. [ 108 ]

Es difícil predecir las condiciones óptimas para la nucleación o el crecimiento de cristales bien ordenados. [ 109 ] En la práctica, las condiciones favorables se identifican mediante un cribado ; se prepara un lote muy grande de las moléculas y se prueba una amplia variedad de soluciones de cristalización. [ 110 ] Generalmente se prueban cientos, incluso miles, de condiciones de solución antes de encontrar la exitosa. Las diversas condiciones pueden utilizar uno o más mecanismos físicos para disminuir la solubilidad de la molécula; por ejemplo, algunas pueden cambiar el pH, algunas contienen sales de la serie de Hofmeister o sustancias químicas que disminuyen la constante dieléctrica de la solución, y otras contienen polímeros grandes como el polietilenglicol que expulsan la molécula de la solución por efectos entrópicos. También es común probar varias temperaturas para favorecer la cristalización, o disminuir gradualmente la temperatura para que la solución se sobresature. Estos métodos requieren grandes cantidades de la molécula objetivo, ya que utilizan una alta concentración de la(s) molécula(s) que se van a cristalizar. Debido a la dificultad de obtener cantidades tan grandes ( miligramos ) de proteína de grado cristalizador, se han desarrollado robots capaces de dispensar con precisión gotas de prueba de cristalización del orden de 100 nanolitros de volumen. Esto significa que se utiliza 10 veces menos proteína por experimento en comparación con las pruebas de cristalización preparadas manualmente (del orden de 1 microlitro ). [ 111 ]

Se sabe que varios factores inhiben la cristalización. Los cristales en crecimiento generalmente se mantienen a temperatura constante y se protegen de golpes o vibraciones que podrían perturbar su cristalización. Las impurezas en las moléculas o en las soluciones de cristalización suelen ser perjudiciales para la cristalización. La flexibilidad conformacional en la molécula también tiende a hacer que la cristalización sea menos probable, debido a la entropía. Las moléculas que tienden a autoensamblarse en hélices regulares a menudo no se ensamblan fácilmente en cristales. Los cristales pueden verse afectados por el maclado , que puede ocurrir cuando una celda unitaria puede empaquetarse de manera igualmente favorable en múltiples orientaciones; aunque los avances recientes en métodos computacionales pueden permitir resolver la estructura de algunos cristales maclados. Si no se logra cristalizar una molécula objetivo, un cristalógrafo puede intentarlo nuevamente con una versión ligeramente modificada de la molécula; incluso pequeños cambios en las propiedades moleculares pueden conducir a grandes diferencias en el comportamiento de cristalización.

En el caso de las proteínas, se ha demostrado que las impurezas a veces favorecen y otras veces dificultan el crecimiento de los cristales. La oscilación con sonido audible a veces funciona. Estos problemas pueden estar relacionados con la separación de fases característica de la cristalización de proteínas. [ 112 ]

Recopilación de datos

Montaje del cristal

Animación que muestra los cinco movimientos posibles con un goniómetro kappa de cuatro círculos. Las rotaciones alrededor de cada uno de los cuatro ángulos φ, κ, ω y 2θ dejan el cristal dentro del haz de rayos X, pero cambian su orientación. El detector (recuadro rojo) se puede acercar o alejar del cristal, lo que permite obtener datos de mayor resolución (si está más cerca) o una mejor identificación de los picos de Bragg (si está más lejos).

El cristal se monta para mediciones de manera que pueda mantenerse en el haz de rayos X y girarse. Existen varios métodos de montaje. Antiguamente, los cristales se cargaban en capilares de vidrio con la solución de cristalización (el licor madre ). Los cristales de moléculas pequeñas se suelen fijar con aceite o pegamento a una fibra de vidrio o a un asa, que está hecha de nailon o plástico y unida a una varilla sólida. Los cristales de proteínas se recogen con un asa y luego se congelan rápidamente con nitrógeno líquido . [ 113 ] Esta congelación reduce el daño por radiación de los rayos X, así como el movimiento térmico (el efecto Debye-Waller). Sin embargo, los cristales de proteínas sin tratar a menudo se agrietan si se congelan rápidamente; por lo tanto, generalmente se sumergen previamente en una solución crioprotectora antes de la congelación. [ 114 ] Esta inmersión previa puede causar que el cristal se agriete, arruinándolo para la cristalografía. Generalmente, las condiciones criogénicas adecuadas se identifican por ensayo y error.

El capilar o bucle se monta en un goniómetro , lo que permite posicionarlo con precisión dentro del haz de rayos X y rotarlo. Dado que tanto el cristal como el haz suelen ser muy pequeños, el cristal debe centrarse dentro del haz con una precisión de aproximadamente 25 micrómetros, lo cual se facilita mediante una cámara enfocada en el cristal. El tipo de goniómetro más común es el "goniómetro kappa", que ofrece tres ángulos de rotación: el ángulo ω, que gira alrededor de un eje perpendicular al haz; el ángulo κ, alrededor de un eje a unos 50° con respecto al eje ω; y, finalmente, el ángulo φ alrededor del eje del bucle/capilar. Cuando el ángulo κ es cero, los ejes ω y φ están alineados. La rotación κ permite un montaje conveniente del cristal, ya que el brazo en el que se monta el cristal puede girarse hacia el cristalógrafo. Las oscilaciones realizadas durante la adquisición de datos (que se mencionan más adelante) involucran únicamente el eje ω. Un tipo de goniómetro más antiguo es el goniómetro de cuatro círculos, y sus variantes, como el goniómetro de seis círculos.

Registrando las reflexiones

Patrón de difracción de rayos X de una enzima cristalizada. El patrón de puntos ( reflexiones ) y la intensidad relativa de cada punto ( intensidades ) pueden utilizarse para determinar la estructura de la enzima.

Las intensidades relativas de las reflexiones proporcionan información para determinar la disposición de las moléculas dentro del cristal con detalle atómico. Estas intensidades pueden registrarse con película fotográfica , un detector de área (como un detector de píxeles ) o un sensor de imagen CCD ( dispositivo de carga acoplada ). Los picos en ángulos pequeños corresponden a datos de baja resolución, mientras que los de ángulos grandes representan datos de alta resolución; por lo tanto, se puede determinar un límite superior para la resolución final de la estructura a partir de las primeras imágenes. En este punto, se pueden determinar algunas medidas de la calidad de la difracción, como la mosaicidad del cristal y su desorden general, observado en los anchos de los picos. También se pueden diagnosticar rápidamente algunas patologías del cristal que lo harían inadecuado para resolver la estructura.

Un solo conjunto de puntos es insuficiente para reconstruir el cristal completo; representa solo una pequeña porción del conjunto tridimensional completo. Para recopilar toda la información necesaria, el cristal debe rotarse paso a paso 180°, registrando una imagen en cada paso; de hecho, se requiere un poco más de 180° para cubrir el espacio recíproco , debido a la curvatura de la esfera de Ewald . Sin embargo, si el cristal tiene una simetría mayor, se puede registrar un rango angular menor, como 90° o 45°. El eje de rotación debe cambiarse al menos una vez para evitar que se desarrolle un "punto ciego" en el espacio recíproco cerca del eje de rotación. Es habitual balancear ligeramente el cristal (entre 0,5° y 2°) para capturar una región más amplia del espacio recíproco.

Para ciertos métodos de determinación de fase , pueden ser necesarios varios conjuntos de datos . Por ejemplo, la determinación de fase por dispersión anómala de múltiples longitudes de onda requiere que la dispersión se registre en al menos tres (y generalmente cuatro, por redundancia) longitudes de onda de la radiación de rayos X incidente. Un solo cristal puede degradarse demasiado durante la adquisición de un conjunto de datos debido al daño por radiación; en tales casos, deben tomarse conjuntos de datos de varios cristales. [ 115 ]

Simetría cristalina, celda unitaria y escalado de imágenes

La serie registrada de patrones de difracción bidimensionales, cada uno correspondiente a una orientación cristalina diferente, se convierte en un conjunto tridimensional. El procesamiento de datos comienza con la indexación de las reflexiones. Esto significa identificar las dimensiones de la celda unitaria y qué pico de imagen corresponde a qué posición en el espacio recíproco. Un subproducto de la indexación es determinar la simetría del cristal, es decir, su grupo espacial . Algunos grupos espaciales pueden eliminarse desde el principio. Por ejemplo, las simetrías de reflexión no se pueden observar en moléculas quirales; por lo tanto, solo se permiten 65 grupos espaciales de los 230 posibles para las moléculas de proteínas, que son casi siempre quirales. La indexación generalmente se realiza mediante una rutina de autoindexación . [ 116 ] Una vez asignada la simetría, los datos se integran . Esto convierte los cientos de imágenes que contienen los miles de reflexiones en un solo archivo, que consta de (como mínimo) registros del índice de Miller de cada reflexión y una intensidad para cada reflexión (en este estado, el archivo a menudo también incluye estimaciones de error y medidas de parcialidad (qué parte de una reflexión dada se registró en esa imagen)).

Un conjunto completo de datos puede constar de cientos de imágenes separadas tomadas en diferentes orientaciones del cristal. Estas deben fusionarse y escalarse utilizando picos que aparecen en dos o más imágenes ( fusión ) y escalado para que haya una escala de intensidad consistente. Optimizar la escala de intensidad es crítico porque la intensidad relativa de los picos es la información clave a partir de la cual se determina la estructura. La técnica repetitiva de recolección de datos cristalográficos y la alta simetría a menudo de los materiales cristalinos hacen que el difractómetro registre muchas reflexiones equivalentes por simetría varias veces. Esto permite calcular el factor R relacionado con la simetría , un índice de confiabilidad basado en cuán similares son las intensidades medidas de las reflexiones equivalentes por simetría, [ 117 ] evaluando así la calidad de los datos.

Fases iniciales

La intensidad de cada punto de difracción es proporcional al cuadrado del módulo del factor de estructura . El factor de estructura es un número complejo que contiene información relativa tanto a la amplitud como a la fase de una onda . Para obtener un mapa de densidad electrónica interpretable , es necesario conocer tanto la amplitud como la fase (un mapa de densidad electrónica permite a un cristalógrafo construir un modelo inicial de la molécula). La fase no se puede registrar directamente durante un experimento de difracción: esto se conoce como el problema de la fase . Las estimaciones iniciales de la fase se pueden obtener de diversas maneras:

  • Métodos de fase ab initio o métodos directos  : este suele ser el método de elección para moléculas pequeñas (<1000 átomos que no son de hidrógeno) y se ha utilizado con éxito para resolver problemas de fase en proteínas pequeñas. Si la resolución de los datos es mejor que 1,4 Å (140pm),métodos directospara obtener información de fase, aprovechando las relaciones de fase conocidas entre ciertos grupos de reflexiones. [ 118 ] [ 119 ] 
  • Reemplazo molecular  : si se conoce una estructura relacionada, se puede utilizar como modelo de búsqueda en el reemplazo molecular para determinar la orientación y posición de las moléculas dentro de la celda unitaria. Las fases obtenidas de esta manera se pueden utilizar para generar mapas de densidad electrónica. [ 120 ]
  • Dispersión anómala de rayos X ( MAD o SAD ) : la longitud de onda de los rayos X puede escanearse más allá del borde de absorción [ a ] de un átomo, lo que modifica la dispersión de una manera conocida. Al registrar conjuntos completos de reflexiones en tres longitudes de onda diferentes (muy por debajo, muy por encima y en el medio del borde de absorción), se puede determinar la subestructura de los átomos que difractan anómalamente y, por lo tanto, la estructura de toda la molécula. El método más común para incorporar átomos de dispersión anómala en proteínas consiste en expresar la proteína en un auxótrofo de metionina (un huésped incapaz de sintetizar metionina) en un medio rico en selenometionina, que contiene átomos de selenio . Posteriormente, se puede realizar un experimento de dispersión anómala de múltiples longitudes de onda (MAD) alrededor del borde de absorción, lo que debería proporcionar la posición de cualquier residuo de metionina dentro de la proteína, ofreciendo así las fases iniciales. [ 121 ]
  • Métodos de átomos pesados ​​( reemplazo isomorfo múltiple )  : si se pueden introducir átomos metálicos electrodensos en el cristal, se pueden utilizar métodos directos o métodos del espacio de Patterson para determinar su ubicación y obtener las fases iniciales. Dichos átomos pesados ​​se pueden introducir sumergiendo el cristal en una solución que los contenga o mediante cocristalización (cultivo de los cristales en presencia de un átomo pesado). Al igual que en la determinación de fases por dispersión anómala de múltiples longitudes de onda, los cambios en las amplitudes de dispersión se pueden interpretar para obtener las fases. Aunque este es el método original con el que se resolvieron las estructuras cristalinas de proteínas, ha sido ampliamente reemplazado por la determinación de fases por dispersión anómala de múltiples longitudes de onda con selenometionina. [ 120 ]

Construcción de modelos y refinamiento de fases

Estructura de una hélice alfa de proteína, con figuras esquemáticas para los enlaces covalentes dentro de la densidad electrónica para la estructura cristalina a ultra alta resolución (0,91  Å). Los contornos de densidad están en gris, el esqueleto de la hélice en blanco, las cadenas laterales en cian, los átomos de O en rojo, los átomos de N en azul y los enlaces de hidrógeno como líneas punteadas verdes. [ 122 ]
Representación 3D de la densidad electrónica (azul) de un ligando (naranja) unido a un sitio de unión en una proteína (amarillo). [ 123 ] La densidad electrónica se obtiene a partir de datos experimentales, y el ligando se modela en esta densidad electrónica.

Una vez obtenidas las fases iniciales, se puede construir un modelo inicial. Las posiciones atómicas en el modelo y sus respectivos factores de Debye-Waller (o factores B , que tienen en cuenta el movimiento térmico del átomo) se pueden refinar para ajustarse a los datos de difracción observados, idealmente obteniendo un mejor conjunto de fases. A continuación, se puede ajustar un nuevo modelo al nuevo mapa de densidad electrónica y se llevan a cabo sucesivas rondas de refinamiento. Este proceso iterativo continúa hasta que se maximiza la correlación entre los datos de difracción y el modelo. La concordancia se mide mediante un factor R definido como

R=∑todas las reflexiones|Fobservación−Fcálculo|∑todas las reflexiones|Fobservación|,{\displaystyle R={\frac {\sum _{\text{todas las reflexiones}}\left|F_{\text{obs}}-F_{\text{calc}}\right|}{\sum _{\text{todas las reflexiones}}\left|F_{\text{obs}}\right|}},}

donde F es el factor de estructura . Un criterio de calidad similar es R libre , que se calcula a partir de un subconjunto (~10%) de reflexiones que no se incluyeron en el refinamiento de la estructura. Ambos factores R dependen de la resolución de los datos. Como regla general, R libre debería ser aproximadamente la resolución en angstroms dividida por 10; por lo tanto, un conjunto de datos con una resolución de 2 Å debería producir un R libre  final de ~0,2. Las características de enlace químico, como la estereoquímica, los enlaces de hidrógeno y la distribución de longitudes y ángulos de enlace, son medidas complementarias de la calidad del modelo. En la construcción iterativa de modelos, es común encontrar sesgo de fase o sesgo del modelo: debido a que las estimaciones de fase provienen del modelo, cada ronda del mapa calculado tiende a mostrar densidad donde el modelo tiene densidad, independientemente de si realmente hay una densidad. Este problema se puede mitigar mediante la ponderación de máxima verosimilitud y la verificación mediante mapas de omisión . [ 124 ]

Puede que no sea posible observar todos los átomos de la unidad asimétrica. En muchos casos, el desorden cristalográfico difumina el mapa de densidad electrónica. Los átomos con baja dispersión, como el hidrógeno, suelen ser invisibles. También es posible que un mismo átomo aparezca varias veces en un mapa de densidad electrónica, por ejemplo, si una cadena lateral de una proteína tiene múltiples (<4) conformaciones permitidas. En otros casos, el cristalógrafo puede detectar que la estructura covalente deducida para la molécula era incorrecta o había cambiado. Por ejemplo, las proteínas pueden escindirse o sufrir modificaciones postraduccionales que no se detectaron antes de la cristalización.

Trastorno

Un desafío común en el refinamiento de estructuras cristalinas resulta del desorden cristalográfico. El desorden puede adoptar muchas formas, pero en general implica la coexistencia de dos o más especies o conformaciones. No reconocer el desorden conduce a una interpretación errónea. Los errores derivados de un modelado inadecuado del desorden se ilustran con la hipótesis descartada de isomería de estiramiento de enlace . [ 125 ] El desorden se modela con respecto a la población relativa de los componentes, a menudo solo dos, y su identidad. En estructuras de moléculas e iones grandes, el disolvente y los contraiones suelen estar desordenados.

Análisis de datos computacional aplicado

Actualmente, el uso de métodos computacionales para el análisis de datos de difracción de rayos X en polvo está generalizado. Estos métodos suelen comparar los datos experimentales con el difractograma simulado de una estructura modelo, teniendo en cuenta los parámetros instrumentales, y refinan los parámetros estructurales o microestructurales del modelo mediante un algoritmo de minimización basado en mínimos cuadrados . La mayoría de las herramientas disponibles que permiten la identificación de fases y el refinamiento estructural se basan en el método de Rietveld , [ 126 ] [ 127 ] algunas de ellas son software libre y abierto como FullProf Suite, [ 128 ] [ 129 ] Jana2006, [ 130 ] MAUD, [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] Rietan, [ 134 ] GSAS, [ 135 ] etc. mientras que otras están disponibles bajo licencias comerciales como Diffrac.Suite TOPAS, [ 136 ] Match!, [ 137 ] etc. La mayoría de estas herramientas también permiten el refinamiento de Le Bail (también conocido como ajuste de perfil), es decir, el refinamiento de los parámetros de la celda basado en las posiciones de los picos de Bragg y los perfiles de los picos, sin tener en cuenta la estructura cristalográfica en sí misma. Herramientas más recientes permiten el refinamiento de datos estructurales y microestructurales, como el programa FAULTS incluido en FullProf Suite, [ 138 ] que permite el refinamiento de estructuras con defectos planares (por ejemplo, fallas de apilamiento, maclado, intercrecimientos).

Deposición de la estructura

Una vez finalizado el modelo de la estructura de una molécula, suele depositarse en una base de datos cristalográfica como la Base de Datos Estructural de Cambridge (para moléculas pequeñas), la Base de Datos de Estructuras Cristalinas Inorgánicas (ICSD) (para compuestos inorgánicos) o el Banco de Datos de Proteínas (para proteínas y, en ocasiones, ácidos nucleicos). Muchas estructuras obtenidas en proyectos comerciales privados para cristalizar proteínas de interés medicinal no se depositan en bases de datos cristalográficas públicas.

Contribución de las mujeres a la cristalografía de rayos X

Varias mujeres fueron pioneras en la cristalografía de rayos X en una época en la que estaban excluidas de la mayoría de las demás ramas de la ciencia física. [ 139 ]

Kathleen Lonsdale fue estudiante de investigación de William Henry Bragg , quien contaba con 11 mujeres entre sus estudiantes de investigación de un total de 18. Es reconocida tanto por su trabajo experimental como teórico. Lonsdale se unió a su equipo de investigación en cristalografía en la Royal Institution de Londres en 1923, y después de casarse y tener hijos, regresó a trabajar con Bragg como investigadora. Confirmó la estructura del anillo de benceno, realizó estudios sobre el diamante, fue una de las dos primeras mujeres elegidas para la Royal Society en 1945, y en 1949 fue nombrada la primera mujer catedrática titular de química y jefa del Departamento de Cristalografía del University College de Londres . [ 140 ] Lonsdale siempre abogó por una mayor participación de las mujeres en la ciencia y dijo en 1970: "Cualquier país que quiera aprovechar al máximo a todos sus científicos y tecnólogos potenciales podría hacerlo, pero no debe esperar obtener a las mujeres tan fácilmente como obtiene a los hombres.  ... Es utópico, entonces, sugerir que cualquier país que realmente quiera que las mujeres casadas regresen a una carrera científica, cuando sus hijos ya no necesiten su presencia física, deba hacer arreglos especiales para alentarlas a hacerlo?". [ 141 ] Durante este período, Lonsdale comenzó una colaboración con William T. Astbury en un conjunto de 230 tablas de grupos espaciales que se publicó en 1924 y se convirtió en una herramienta esencial para los cristalógrafos.

Modelo molecular de la penicilina por Dorothy Hodgkin, 1945.

En 1932, Dorothy Hodgkin se unió al laboratorio del físico John Desmond Bernal, antiguo alumno de Bragg, en Cambridge, Reino Unido. Junto a Bernal, realizó las primeras radiografías de proteínas cristalinas. Hodgkin también desempeñó un papel fundamental en la fundación de la Unión Internacional de Cristalografía . En 1964, recibió el Premio Nobel de Química por su trabajo en el que utilizó técnicas de rayos X para estudiar las estructuras de la penicilina, la insulina y la vitamina B12. Su investigación sobre la penicilina comenzó en 1942, durante la guerra, y sobre la vitamina B12 en 1948. Si bien su grupo creció gradualmente, su principal enfoque fue el análisis de productos naturales mediante rayos X. Es la única mujer británica que ha ganado un Premio Nobel en una disciplina científica.

Fotografía de ADN (foto 51), Rosalind Franklin, 1952

Rosalind Franklin trabajó en la fotografía de rayos X de una fibra de ADN que resultó clave para el descubrimiento de la doble hélice por James Watson y Francis Crick , por el cual ambos ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962. Watson reveló en su relato autobiográfico del descubrimiento de la estructura del ADN, La doble hélice , [ 142 ] que había utilizado la fotografía de rayos X de Franklin sin su permiso. Franklin falleció de cáncer a los treinta y tantos años, antes de que Watson recibiera el Premio Nobel. Franklin también realizó importantes estudios estructurales del carbono en el carbón y el grafito, y de virus vegetales y animales.

Isabella Karle, del Laboratorio de Investigación Naval de los Estados Unidos, desarrolló un enfoque experimental para la teoría matemática de la cristalografía. Su trabajo mejoró la velocidad y la precisión de los análisis químicos y biomédicos. Sin embargo, solo su esposo, Jerome, compartió el Premio Nobel de Química de 1985 con Herbert Hauptman, "por sus logros sobresalientes en el desarrollo de métodos directos para la determinación de estructuras cristalinas". Otras instituciones también han otorgado numerosos premios a Isabella por mérito propio.

Las mujeres han escrito muchos libros de texto y artículos de investigación en el campo de la cristalografía de rayos X. Durante muchos años, Lonsdale editó las Tablas Internacionales de Cristalografía , que proporcionan información sobre redes cristalinas, simetría y grupos espaciales, así como datos matemáticos, físicos y químicos sobre estructuras. Olga Kennard, de la Universidad de Cambridge , fundó y dirigió el Centro de Datos Cristalográficos de Cambridge , una fuente reconocida internacionalmente de datos estructurales sobre moléculas pequeñas, desde 1965 hasta 1997. Jenny Pickworth Glusker , una científica británica, fue coautora de Análisis de Estructura Cristalina: Una Introducción , [ 143 ] publicado por primera vez en 1971 y en 2010 en su tercera edición. Eleanor Dodson , una bióloga nacida en Australia, que comenzó como técnica de Dorothy Hodgkin, fue la principal impulsora de CCP4 , el proyecto de computación colaborativa que actualmente comparte más de 250 herramientas de software con cristalógrafos de proteínas de todo el mundo.

Premios Nobel relacionados con la cristalografía de rayos X

Véase también

Notas

  1. ↑ El borde de absorción se conoce originalmente a partir de la espectroscopia de absorción de rayos X. Véase "Dispersión anómala de rayos X" . skuld.bmsc.washington.edu . Archivado del original el 29 de agosto de 2006.para una guía sobre dispersión anómala.

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Lecturas adicionales

Tablas internacionales de cristalografía

  • Hahn T, ed. (2002). Tablas internacionales de cristalografía. Volumen A, Simetría del grupo espacial (5.ª  ed.). Dordrecht: Kluwer Academic Publishers , para la Unión Internacional de Cristalografía . ISBN 0-7923-6590-9.
  • Rossmann MG, Arnold E, eds. (2001). Tablas internacionales de cristalografía. Volumen F, Cristalografía de moléculas biológicas . Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, para la Unión Internacional de Cristalografía. ISBN 0-7923-6857-6.
  • Hahn T, ed. (1996). Tablas internacionales de cristalografía. Edición didáctica breve del volumen A, simetría del grupo espacial (4.ª  ed.). Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, para la Unión Internacional de Cristalografía. ISBN 0-7923-4252-6.

Colecciones encuadernadas de artículos

  • Carter Jr CW, Sweet RM, eds. (1997). Cristalografía macromolecular, parte A (Métodos en enzimología, vol. 276) . San Diego: Academic Press. ISBN 0-12-182177-3.
  • Carter Jr CW, Sweet RM, eds. (1997). Cristalografía macromolecular, parte B (Métodos en enzimología, vol. 277) . San Diego: Academic Press. ISBN 0-12-182178-1.
  • Ducruix A, Giegé R, eds. (1999). Cristalización de ácidos nucleicos y proteínas: un enfoque práctico (2.ª  ed.). Oxford: Oxford University Press. ISBN 0-19-963678-8.

Libros de texto

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  • Blow D (2002). Esquema de cristalografía para biólogos . Oxford: Oxford University Press. ISBN 0-19-851051-9.
  • Burns G, Glazer AM (1990). Grupos espaciales para científicos e ingenieros (2.ª  ed.). Boston: Academic Press, Inc. ISBN 0-12-145761-3.
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  • McPherson A (2003). Introducción a la cristalografía macromolecular . John Wiley & Sons. ISBN 0-471-25122-4.
  • McRee DE (1993). Cristalografía práctica de proteínas . San Diego: Academic Press. ISBN 0-12-486050-8.
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  • Warren BE (1969). Difracción de rayos X. Nueva York: Dover Publications. ISBN 0-486-66317-5.
  • Zachariasen WH (1945). Teoría de la difracción de rayos X en cristales . Nueva York: Dover Publications. LCCN 67026967 . 

Análisis de datos computacional aplicado

  • Young RA, ed. (1993). El método de Rietveld . Oxford: Oxford University Press y Unión Internacional de Cristalografía. ISBN 0-19-855577-6.

Histórico

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  • Bijvoet JM, Burgers WG, Hägg G, eds. (1972). Primeros artículos sobre difracción de rayos X mediante cristales . vol.  II. Utrecht: publicado para la Unión Internacional de Cristalografía por Uitgeversmaatschappij NV de A. Oosthoek
  • Bragg WL, Phillips DC, Lipson H (1992). El desarrollo del análisis de rayos X. Nueva York: Dover. ISBN 0-486-67316-2.
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  • Lonsdale K (1949). Cristales y rayos X. Nueva York: D. van Nostrand.

Tutoriales

  • Aprendiendo cristalografía
  • Introducción sencilla y no técnica
  • La colección de cristalografía , serie de vídeos de la Royal Institution.
  • "Cristalización de moléculas pequeñas" ( PDF ) en el sitio web del Instituto Tecnológico de Illinois.
  • Unión Internacional de Cristalografía
  • Cristalografía 101
  • Tutorial interactivo sobre el factor de estructura , que demuestra las propiedades del patrón de difracción de un cristal bidimensional.
  • Libro ilustrado de transformadas de Fourier , que muestra la relación entre el cristal y el patrón de difracción en 2D.
  • Apuntes de clase sobre cristalografía de rayos X y determinación de estructuras. Archivados el 15/10/2017 en Wayback Machine.
  • Conferencia en línea sobre métodos modernos de dispersión de rayos X para el análisis de materiales a nanoescala, impartida por Richard J. Matyi.
  • Cronología interactiva de cristalografía archivada el 30/06/2021 en la Wayback Machine de la Royal Institution.

Bases de datos primarias

  • Base de datos abierta de cristalografía (COD)
  • Banco de Datos de Proteínas ( PDB )
  • Base de datos de ácidos nucleicos archivada el 14 de julio de 2018 en Wayback Machine (NDB).
  • Base de datos estructural de Cambridge ( CSD )
  • Base de datos de estructuras cristalinas inorgánicas archivada el 3 de marzo de 2012 en Wayback Machine ( ICSD ).
  • Base de datos de cristalización de macromoléculas biológicas (BMCD)

Bases de datos derivadas

Validación estructural

  • Suite de validación estructural MolProbity
  • ProSA-web
  • NQ-Flipper (verifica la presencia de rotámeros desfavorables de residuos de Asn y Gln)
  • Servidor DALI (identifica proteínas similares a una proteína dada)