Reelin

Varios tejidos y órganos no nerviosos expresan reelina durante el desarrollo, y su expresión disminuye drásticamente una vez formados los órganos. El papel de esta proteína en este proceso es poco conocido, ya que los ratones knockout no presentan patologías importantes en dichos órganos. El papel de la reelina en el sistema nervioso central en crecimiento ha sido ampliamente caracterizado. Promueve la diferenciación de las células progenitoras en glía radial y afecta la orientación de sus fibras, que sirven de guía para los neuroblastos migratorios. ^{[ 55 ]} La posición de la capa celular secretora de reelina es importante, ya que las fibras se orientan hacia la zona de mayor concentración. ^{[ 56 ]} Por ejemplo, la reelina regula el desarrollo de conexiones específicas de capa en el hipocampo y la corteza entorrinal. ^{[ 57 ] [ 58 ]}

La corticogénesis en mamíferos es otro proceso donde la reelina desempeña un papel fundamental. En este proceso, la capa temporal denominada preplaca se divide en la zona marginal superior y la subplaca inferior, y el espacio entre ellas se llena de capas neuronales dispuestas de adentro hacia afuera. Esta disposición, en la que las neuronas recién creadas atraviesan las capas establecidas y se posicionan un nivel por encima, es una característica distintiva del cerebro de los mamíferos, a diferencia de la corteza de los reptiles, evolutivamente más antigua, en la que las capas se disponen de afuera hacia adentro. Cuando la reelina está ausente, como en el ratón mutante reeler , el orden de las capas corticales se invierte aproximadamente, y las neuronas más jóvenes no pueden atravesar las capas establecidas. Las neuronas de la subplaca no logran detenerse e invaden la capa superior, creando la denominada superplaca, donde se mezclan con las células de Cajal-Retzius y algunas células normalmente destinadas a la segunda capa.

No existe consenso sobre el papel de la reelina en el correcto posicionamiento de las capas corticales. La hipótesis original, que postula que la proteína actúa como señal de detención para las células migrantes, se apoya en su capacidad para inducir la disociación, ^{[ 59 ]} su función en la consolidación de la capa compacta de células granulares en el hipocampo y el hecho de que los neuroblastos migrantes evaden las áreas ricas en reelina. Sin embargo, un experimento en el que la corticogénesis murina se desarrolló con normalidad a pesar de la capa secretora de reelina mal posicionada, ^{[ 60 ]} y la falta de evidencia de que la reelina afecte los conos de crecimiento y los bordes de avance de las neuronas, propiciaron la formulación de hipótesis adicionales. Según una de ellas, la reelina hace que las células sean más susceptibles a alguna cascada de señalización posicional aún no descrita.

La reelina también puede asegurar el posicionamiento neuronal correcto en la médula espinal : según un estudio, la ubicación y el nivel de su expresión afectan el movimiento de las neuronas preganglionares simpáticas. ^{[ 61 ]}

Se cree que la proteína actúa sobre los precursores neuronales migratorios y, por lo tanto, controla el posicionamiento celular correcto en la corteza y otras estructuras cerebrales. Su función propuesta es la de una señal de disociación para grupos neuronales, permitiéndoles separarse y pasar de la migración en cadena tangencial a la migración radial individual. ^{[ 59 ]} La disociación separa las neuronas migratorias de las células gliales que actúan como sus guías, convirtiéndolas en células individuales que pueden avanzar solas para encontrar su posición final.

La reelina participa en el cambio de configuración del receptor NMDA durante el desarrollo , aumentando la movilidad de los receptores que contienen NR2B y, por lo tanto, disminuyendo el tiempo que permanecen en la sinapsis . ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]} Se ha planteado la hipótesis de que esto podría ser parte del mecanismo detrás del "cambio NR2B-NR2A" que se observa en el cerebro durante su desarrollo postnatal. ^{[ 66 ]} La secreción continua de reelina por las neuronas GABAérgicas del hipocampo es necesaria para mantener los receptores NMDA que contienen NR2B en un nivel bajo. ^{[ 62 ]}

En el sistema nervioso adulto, la reelina desempeña un papel fundamental en los dos sitios de neurogénesis más activos: la zona subventricular y el giro dentado. En algunas especies, los neuroblastos de la zona subventricular migran en cadenas a través de la corriente migratoria rostral (RMS) hasta llegar al bulbo olfatorio, donde la reelina los disocia en células individuales capaces de migrar más lejos de forma independiente. Cambian su modo de migración de tangencial a radial y comienzan a utilizar las fibras de la glía radial como guía. Existen estudios que demuestran que, a lo largo de la propia RMS, los dos receptores, ApoER2 y VLDLR , y su adaptador intracelular DAB1 funcionan independientemente de la reelina, ^{[ 67 ]} muy probablemente por la influencia de un ligando recientemente propuesto, la trombospondina-1 . ^{[ 53 ]} En el giro dentado adulto, la reelina proporciona señales de guía para las nuevas neuronas que llegan constantemente a la capa de células granulares desde la zona subgranular, manteniendo la capa compacta. ^{[ 68 ]}

La reelina también desempeña un papel importante en el cerebro adulto al modular la densidad de expresión de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales corticales , la ramificación de las dendritas y la expresión de la potenciación a largo plazo ^{[ 8 ],} ya que su secreción continúa de forma difusa por las interneuronas corticales GABAérgicas cuyo origen se remonta a la eminencia ganglionar medial .

En el organismo adulto, la expresión no neuronal es mucho menos generalizada, pero aumenta bruscamente cuando algunos órganos resultan dañados. ^{[ 40 ] [ 41 ]} La función exacta de la regulación positiva de la reelina tras una lesión aún se está investigando.

Se cree que el control de las interacciones célula-célula por parte de la reelina está mediado por la unión de la reelina a los dos miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad : VLDLR y ApoER2 . ^{[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]} Los dos principales receptores de reelina parecen tener funciones ligeramente diferentes: VLDLR conduce la señal de parada, mientras que ApoER2 es esencial para la migración de las neuronas neocorticales de generación tardía. ^{[ 82 ]} También se ha demostrado que la región N-terminal de la reelina, un sitio distinto de la región de la reelina que se asocia con VLDLR/ApoER2, se une al receptor de integrina alfa-3-beta-1 . ^{[ 83 ]} La propuesta de que la protocadherina CNR1 se comporta como un receptor de reelina ^{[ 84 ]} ha sido refutada. ^{[ 51 ]}

Como miembros de la superfamilia de receptores de lipoproteínas, tanto VLDLR como ApoER2 poseen en su estructura un dominio de internalización denominado motivo NPxY . Tras unirse a los receptores, la reelina se internaliza por endocitosis y el fragmento N-terminal de la proteína se secreta nuevamente. ^{[ 85 ]} Este fragmento podría servir postnatalmente para prevenir el crecimiento excesivo de las dendritas apicales de las neuronas piramidales de la capa II/III de la corteza, actuando a través de una vía independiente de los receptores de reelina canónicos. ^{[ 86 ]}

Los receptores de reelin están presentes tanto en neuronas como en células gliales . Además, la glía radial expresa la misma cantidad de ApoER2 , pero es diez veces menos rica en VLDLR . ^{[ 55 ]} Los receptores de integrina beta-1 en las células gliales desempeñan un papel más importante en la estratificación neuronal que los mismos receptores en los neuroblastos migratorios. ^{[ 87 ]}

El fortalecimiento de la potenciación a largo plazo dependiente de Reelin es causado por la interacción de ApoER2 con el receptor NMDA . Esta interacción ocurre cuando ApoER2 tiene una región codificada por el exón 19. El gen ApoER2 es empalmado alternativamente, y la variante que contiene el exón 19 se produce más activamente durante los períodos de actividad. ^{[ 88 ]} Según un estudio, la expresión de reelin hipocampal aumenta rápidamente cuando hay necesidad de almacenar una memoria, ya que las desmetilasas abren el gen RELN. ^{[ 89 ]} La activación del crecimiento dendrítico por reelin aparentemente se lleva a cabo a través de quinasas de la familia Src y depende de la expresión de proteínas de la familia Crk , ^{[ 90 ]} consistente con la interacción de Crk y CrkL con Dab1 fosforilado en tirosina. ^{[ 91 ]} Además, se informó que un modelo de ratón de recombinación Cre-loxP que carece de Crk y CrkL en la mayoría de las neuronas ^{[ 92 ]} tiene el fenotipo reeler , lo que indica que Crk/CrkL se encuentran entre DAB1 y Akt en la cadena de señalización de reelin.

Reelin activa la cascada de señalización de Notch-1 , induciendo la expresión de FABP7 y promoviendo que las células progenitoras asuman el fenotipo de glía radial . ^{[ 93 ]} Además, la corticogénesis in vivo depende en gran medida del procesamiento de reelin por neuronas embrionarias, ^{[ 52 ]} que se cree que secretan algunas metaloproteinasas aún no identificadas que liberan la parte central competente para la señalización de la proteína. Algunos otros mecanismos proteolíticos desconocidos también pueden desempeñar un papel. ^{[ 94 ]} Se supone que la reelin de tamaño completo se adhiere a las fibras de la matriz extracelular en los niveles superiores, y los fragmentos centrales, a medida que se liberan por la ruptura de la reelin, pueden permear a los niveles inferiores. ^{[ 52 ]} Es posible que cuando los neuroblastos alcanzan los niveles superiores detengan su migración ya sea debido a la mayor expresión combinada de todas las formas de reelin, o debido al peculiar modo de acción de las moléculas de reelin de tamaño completo y sus homodímeros. ^{[ 28 ]}

El adaptador intracelular DAB1 se une a VLDLR y ApoER2 a través de un motivo NPxY y participa en la transmisión de señales de Reelin a través de estos receptores de lipoproteínas. Se fosforila por las quinasas Src ^{[ 95 ]} y Fyn ^{[ 96 ]} y aparentemente estimula el citoesqueleto de actina para que cambie su forma, afectando la proporción de receptores de integrina en la superficie celular, lo que conduce al cambio en la adhesión . La fosforilación de DAB1 conduce a su ubiquitinación y posterior degradación, y esto explica los niveles elevados de DAB1 en ausencia de reelin. ^{[ 97 ]} Se cree que esta retroalimentación negativa es importante para la correcta laminación cortical. ^{[ 98 ]} Activados por dos anticuerpos, VLDLR y ApoER2 causan la fosforilación de DAB1, pero aparentemente sin la degradación posterior y sin rescatar el fenotipo reeler , y esto puede indicar que parte de la señal se conduce independientemente de DAB1. ^{[ 51 ]}

Se demostró que una proteína que desempeña un papel importante en la lisencefalia y que, por consiguiente, se denomina LIS1 ( PAFAH1B1 ), interactúa con el segmento intracelular de VLDLR, reaccionando así a la activación de la vía de la reelina. ^{[ 77 ]}

Se ha demostrado que las moléculas de reelin ^{[ 99 ] [ 100 ]} forman un gran complejo proteico, un homodímero unido por enlaces disulfuro . Si el homodímero no se forma, falla la fosforilación eficiente de tirosina de DAB1 in vitro . Además, los dos receptores principales de reelin pueden formar cúmulos ^{[ 101 ]} que muy probablemente juegan un papel importante en la señalización, haciendo que el adaptador intracelular DAB1 se dimerice u oligomerice a su vez. Se ha demostrado en el estudio que dicha agrupación activa la cadena de señalización incluso en ausencia de la propia reelin. ^{[ 101 ]} Además, la propia reelin puede cortar los enlaces peptídicos que mantienen unidas a otras proteínas, siendo una serina proteasa , ^{[ 46 ]} y esto puede afectar los procesos de adhesión y migración celular. La señalización de reelin conduce a la fosforilación de la proteína cofilin 1 que interactúa con la actina en ser3; Esto puede estabilizar el citoesqueleto de actina y anclar los procesos principales de los neuroblastos migrantes, impidiendo su crecimiento posterior. ^{[ 102 ] [ 103 ]}

Se sabe que la quinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5), un regulador principal de la migración y el posicionamiento neuronal, fosforila DAB1 ^{[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]} y otros objetivos citosólicos de la señalización de reelina, como Tau , ^{[ 107 ]} que también podría activarse a través de la desactivación inducida por reelina de GSK3B , ^{[ 108 ]} y NUDEL , ^{[ 109 ]} asociado con Lis1 , uno de los objetivos de DAB1. La inducción de LTP por reelina en cortes de hipocampo falla en los knockouts de p35 . ^{[ 110 ]} P35 es un activador clave de Cdk5, y los knockouts dobles de p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR muestran déficits aumentados en la migración neuronal, ^{[ 110 ] [ 111 ]} lo que indica una acción sinérgica de las vías reelin → ApoER2/VLDLR → DAB1 y p35/p39 → Cdk5 en la corticogénesis normal.

Se considera que las alteraciones del gen RELN son la causa de la forma rara de lisencefalia con hipoplasia cerebelosa , clasificada como microlisencefalia y denominada síndrome de Norman-Roberts . ^{[ 112 ] [ 113 ]} Las mutaciones alteran el empalme del transcrito de ARNm de RELN , lo que resulta en cantidades bajas o indetectables de proteína reelina. El fenotipo en estos pacientes se caracterizaba por hipotonía , ataxia y retraso del desarrollo, con incapacidad para sentarse sin apoyo y discapacidad intelectual profunda con escaso o nulo desarrollo del lenguaje. También se presentan convulsiones y linfedema congénito . En 2007 se describió una nueva translocación cromosómica causante del síndrome. ^{[ 114 ]}

Se informó en 1998 ^{[ 115 ]} y 2000 ^{[ 116 ]} sobre la expresión reducida de reelina y sus niveles de ARNm en los cerebros de personas con esquizofrenia , y se confirmó de forma independiente en estudios post mortem del hipocampo ^{[ 12 ]} , el cerebelo ^{[ 117 ]} , los ganglios basales ^{[ 118 ]} y la corteza cerebral ^{[ 119 ] [ 120 ]} . La reducción puede alcanzar hasta el 50% en algunas regiones cerebrales y está asociada con una expresión reducida de la enzima GAD-67 ^{[ 117 ]} , que cataliza la transición de glutamato a GABA . Los niveles sanguíneos de reelina y sus isoformas también se alteran en la esquizofrenia, junto con los trastornos del estado de ánimo , según un estudio. ^{[ 121 ]} La expresión reducida de ARNm de reelina en la corteza prefrontal en la esquizofrenia fue encontrada como la alteración estadísticamente más relevante hallada en el estudio multicéntrico realizado en 14 laboratorios separados en 2001 por el Consorcio de Neuropatología de la Fundación Stanley. ^{[ 122 ]}

Se propone la hipermetilación epigenética del ADN en pacientes con esquizofrenia como causa de la reducción, ^{[ 123 ] [ 124 ]} de acuerdo con las observaciones que datan de la década de 1960 de que la administración de metionina a pacientes esquizofrénicos produce una exacerbación profunda de los síntomas de la esquizofrenia en el sesenta al setenta por ciento de los pacientes. ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]} El mecanismo propuesto es parte de la "hipótesis epigenética para la fisiopatología de la esquizofrenia" formulada por un grupo de científicos en 2008 (D. Grayson; A. Guidotti; E. Costa ). ^{[ 13 ] [ 129 ]} Un estudio post mortem que comparó la expresión de ARNm de ADN metiltransferasa ( DNMT1 ) y Reelin en las capas corticales I y V de pacientes esquizofrénicos y controles normales demostró que en la capa V los niveles de DNMT1 y Reelin eran normales, mientras que en la capa I DNMT1 era tres veces mayor, lo que probablemente condujo a la disminución de dos veces en la expresión de Reelin. ^{[ 130 ]} Hay evidencia de que el cambio es selectivo, y DNMT1 se sobreexpresa en neuronas GABAérgicas secretoras de reelin pero no en sus vecinas glutamatérgicas. ^{[ 131 ] [ 132 ]} Los inhibidores de la metilación y los inhibidores de la histona deacetilasa , como el ácido valproico , aumentan los niveles de ARNm de reelin, ^{[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]} mientras que el tratamiento con L-metionina regula negativamente la expresión fenotípica de reelin. ^{[ 136 ]}

Un estudio indicó la regulación positiva de la histona deacetilasa HDAC1 en los hipocampos de los pacientes. ^{[ 137 ]} Las histonas deacetilasas suprimen los promotores de genes; se ha demostrado en modelos murinos que la hiperacetilación de histonas desmetila los promotores tanto de reelin como de GAD67. ^{[ 138 ]} Se ha demostrado en animales que los inhibidores de DNMT1 aumentan la expresión tanto de reelin como de GAD67, ^{[ 139 ]} y tanto los inhibidores de DNMT como los inhibidores de HDAC mostraron en un estudio ^{[ 140 ]} que activan ambos genes con una dependencia de dosis y tiempo comparable. Como muestra un estudio, la concentración de S-adenosilmetionina (SAM) en la corteza prefrontal de los pacientes es el doble que en las cortezas de personas no afectadas. ^{[ 141 ]} La SAM, al ser un donante de grupos metilo necesario para la actividad de DNMT, podría modificar aún más el control epigenético de la expresión génica.

La región cromosómica 7q22 que alberga el gen RELN está asociada con la esquizofrenia, ^{[ 142 ]} y el propio gen se asoció con la enfermedad en un estudio amplio que encontró que el polimorfismo rs7341475 aumenta el riesgo de la enfermedad en mujeres, pero no en hombres. Las mujeres que tienen el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tienen aproximadamente 1,4 veces más probabilidades de enfermar, según el estudio. ^{[ 143 ]} Las variaciones alélicas de RELN también se han correlacionado con la memoria de trabajo, la memoria y la función ejecutiva en familias nucleares donde uno de los miembros tiene esquizofrenia. ^{[ 142 ]} La asociación con la memoria de trabajo se replicó más tarde. ^{[ 144 ]} En un estudio pequeño, el polimorfismo no sinónimo Val997Leu del gen se asoció con el agrandamiento ventricular izquierdo y derecho en pacientes. ^{[ 145 ]}

Un estudio demostró que los pacientes presentan niveles reducidos de uno de los receptores de reelina, VLDLR , en los linfocitos periféricos . ^{[ 146 ]} Tras seis meses de tratamiento antipsicótico , la expresión aumentó; según los autores, los niveles periféricos de VLDLR podrían servir como un biomarcador periférico fiable de la esquizofrenia. ^{[ 146 ]}

Considerando el papel de la reelina en la promoción de la dendritogénesis, ^{[ 9 ] [ 90 ]} se sugirió que el déficit localizado de espinas dendríticas observado en la esquizofrenia ^{[ 147 ] [ 148 ]} podría estar relacionado en parte con la regulación negativa de la reelina. ^{[ 149 ] [ 150 ]}

La vía de Reelin también podría estar vinculada a la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos a través de su interacción con genes de riesgo. Un ejemplo es el factor de transcripción neuronal NPAS3 , cuya alteración está vinculada a la esquizofrenia ^{[ 151 ]} y la discapacidad del aprendizaje. Los ratones knockout que carecen de NPAS3 o de la proteína similar NPAS1 tienen niveles significativamente más bajos de reelin; ^{[ 152 ]} el mecanismo preciso detrás de esto es desconocido. Otro ejemplo es el gen MTHFR vinculado a la esquizofrenia , con knockouts murinos que muestran niveles reducidos de reelin en el cerebelo. ^{[ 153 ]} En la misma línea, vale la pena señalar que el gen que codifica para la subunidad NR2B que presumiblemente se ve afectada por reelin en el proceso de cambio de desarrollo NR2B->NR2A de la composición del receptor NMDA, ^{[ 65 ]} se erige como uno de los candidatos a genes de riesgo más fuertes . ^{[ 154 ]} Otro aspecto común entre NR2B y RELN es que ambos pueden ser regulados por el factor de transcripción TBR1 . ^{[ 155 ]}

El ratón heterocigoto reeler, que es haploinsuficiente para el gen RELN, comparte varias anomalías neuroquímicas y conductuales con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, ^{[ 156 ]} pero la relevancia exacta de estos cambios conductuales murinos para la fisiopatología de la esquizofrenia sigue siendo objeto de debate. ^{[ 157 ]}

Como se describió anteriormente, la reelina juega un papel crucial en la modulación de la migración temprana de neuroblastos durante el desarrollo cerebral. Evidencias de posicionamiento alterado de células neuronales en cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia ^{[ 158 ] [ 159 ]} y cambios en las redes reguladoras de genes que controlan la migración celular ^{[ 160 ] [ 161 ]} sugieren un vínculo potencial entre la expresión alterada de reelina en el tejido cerebral del paciente y la migración celular alterada durante el desarrollo cerebral. Para modelar el papel de la reelina en el contexto de la esquizofrenia a nivel celular, se generaron células derivadas de neuroesferas olfativas a partir de biopsias nasales de pacientes con esquizofrenia y se compararon con células de controles sanos. ^{[ 160 ]} Las células derivadas de pacientes con esquizofrenia tienen niveles reducidos de ARNm de reelina ^{[ 160 ]} y proteína ^{[ 162 ]} en comparación con las células de control sanas, pero expresan los receptores clave de reelina y la proteína accesoria DAB1. ^{[ 162 ]} Cuando se cultivaron in vitro , las células derivadas de pacientes con esquizofrenia no pudieron responder a la reelina recubierta en superficies de cultivo de tejidos ; en contraste, las células derivadas de controles sanos pudieron alterar su migración celular cuando se expusieron a la reelina. ^{[ 162 ]} Este trabajo demostró que la falta de respuesta de migración celular en las células derivadas de pacientes se debía a la incapacidad de la célula para producir suficientes adhesiones focales del tamaño apropiado cuando entraban en contacto con la reelina extracelular. ^{[ 162 ]} Se necesita más investigación en modelos celulares de esquizofrenia para analizar la función de la reelina, o su ausencia, en la fisiopatología de la esquizofrenia.

La disminución de la expresión de RELN con la consiguiente regulación positiva de DNMT1 es típica del trastorno bipolar con psicosis, pero no es característica de los pacientes con depresión mayor sin psicosis, lo que podría indicar una asociación específica del cambio con las psicosis. ^{[ 116 ]} Un estudio sugiere que, a diferencia de la esquizofrenia, tales cambios se encuentran solo en la corteza y no afectan las estructuras más profundas en pacientes bipolares psicóticos, ya que se encontró que sus ganglios basales tenían niveles normales de DNMT1 y, posteriormente, tanto los niveles de reelina como de GAD67 estaban dentro del rango normal. ^{[ 118 ]}

En un estudio genético realizado en 2009, la evidencia preliminar que requería una mayor replicación del ADN sugirió que la variación del gen RELN (SNP rs362719 ) podría estar asociada con la susceptibilidad al trastorno bipolar en mujeres. ^{[ 163 ]}

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que generalmente se cree que es causado por mutaciones en varias localizaciones, probablemente desencadenadas por factores ambientales. El papel de la reelina en el autismo aún no se ha determinado. ^{[ 164 ]}

Reelin fue implicado originalmente en 2001 en un estudio que encontró asociaciones entre el autismo y una repetición polimórfica GGC/CGG que precede al codón iniciador 5' ATG del gen RELN en una población italiana. Repeticiones de tripletes más largas en la región 5' se asociaron con un aumento en la susceptibilidad al autismo. ^{[ 165 ]} Sin embargo, otro estudio de 125 familias con incidencia múltiple y 68 familias con incidencia única del año siguiente no encontró diferencias significativas entre la longitud de las repeticiones polimórficas en afectados y controles. Aunque, utilizando una prueba de asociación basada en familias, se encontró que los alelos de reelin más grandes se transmitían con más frecuencia de lo esperado a los niños afectados. ^{[ 166 ]} Un estudio adicional que examinó a 158 sujetos con linaje alemán tampoco encontró evidencia de polimorfismos de repetición de tripletes asociados con el autismo. ^{[ 167 ]} Y un estudio más amplio de 2004 que consistió en 395 familias no encontró asociación entre sujetos autistas y la repetición del triplete CGG, así como el tamaño del alelo en comparación con la edad de la primera palabra. ^{[ 168 ]} En 2010, un estudio amplio que utilizó datos de 4 cohortes europeas encontró cierta evidencia de una asociación entre el autismo y el polimorfismo rs362780 RELN. ^{[ 169 ]}

Los estudios con ratones transgénicos han sugerido una asociación, pero no son definitivos. ^{[ 170 ]}

Se encontró que la disminución de la expresión de reelina en muestras de tejido hipocampal de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal estaba directamente correlacionada con la extensión de la dispersión de células granulares (GCD), una característica principal de la enfermedad que se observa en el 45%–73% de los pacientes. ^{[ 171 ] [ 172 ]} La dispersión, según un pequeño estudio, está asociada con la hipermetilación del promotor RELN. ^{[ 173 ]} Según un estudio, las convulsiones prolongadas en un modelo de rata de epilepsia del lóbulo temporal mesial han llevado a la pérdida de interneuronas que expresan reelina y la subsiguiente migración de cadena ectópica e integración aberrante de células granulares dentadas recién nacidas. Sin reelina, los neuroblastos que migran en cadena no se desprenden correctamente. ^{[ 174 ]} Además, en un modelo de epilepsia de ratón inducida por kainato , la reelina exógena previno la GCD, según un estudio. ^{[ 175 ]}

Los receptores de reelina ApoER2 y VLDLR pertenecen a la familia de genes del receptor de LDL . ^{[ 176 ]} Todos los miembros de esta familia son receptores de la apolipoproteína E (ApoE). Por lo tanto, a menudo se les denomina indistintamente "receptores de ApoE". La ApoE se presenta en 3 isoformas comunes (E2, E3, E4) en la población humana. La ApoE4 es el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío . Esta fuerte asociación genética ha llevado a la propuesta de que los receptores de ApoE desempeñan un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 176 ] [ 177 ]} Según un estudio, la expresión de reelina y los patrones de glicosilación están alterados en la enfermedad de Alzheimer. En la corteza de los pacientes, los niveles de reelina fueron un 40% más altos en comparación con los controles, pero los niveles cerebelosos de la proteína permanecen normales en los mismos pacientes. ^{[ 178 ]} Este hallazgo concuerda con un estudio anterior que muestra la presencia de Reelin asociada con placas amiloides en un modelo de ratón transgénico de EA. ^{[ 179 ]} Un gran estudio genético de 2008 mostró que la variación del gen RELN está asociada con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en mujeres. ^{[ 180 ]} El número de células de Cajal-Retzius productoras de reelin está significativamente disminuido en la primera capa cortical de los pacientes. ^{[ 181 ] [ 182 ]} Se ha demostrado que Reelin interactúa con la proteína precursora amiloide , ^{[ 183 ]} y, según un estudio in vitro, es capaz de contrarrestar la atenuación inducida por Aβ de la actividad del receptor NMDA . ^{[ 184 ]} Esto está modulado por las isoformas de ApoE, que alteran selectivamente el reciclaje de ApoER2, así como de los receptores AMPA y NMDA. ^{[ 185 ]}

Los patrones de metilación del ADN suelen estar alterados en los tumores, y el gen RELN podría verse afectado: según un estudio, en el cáncer de páncreas su expresión está suprimida, junto con otros componentes de la vía de la reelina ^{[ 186 ].} En el mismo estudio, la interrupción de la vía de la reelina en células cancerosas que aún la expresaban resultó en una mayor motilidad e invasividad. Por el contrario, en el cáncer de próstata la expresión de RELN es excesiva y se correlaciona con la puntuación de Gleason ^{[ 187 ]} . El retinoblastoma presenta otro ejemplo de sobreexpresión de RELN ^{[ 188 ]} . Este gen también se ha observado mutado recurrentemente en casos de leucemia linfoblástica aguda ^{[ 189 ]} .

Un estudio de asociación de todo el genoma indica un posible papel de la variación del gen RELN en la otosclerosis , un crecimiento anormal del hueso del oído medio . ^{[ 190 ]} En una búsqueda estadística de los genes que se expresan diferencialmente en los cerebros de ratones resistentes a la malaria cerebral versus ratones susceptibles a la malaria cerebral, Delahaye et al. detectaron una regulación positiva significativa tanto de RELN como de DAB1 y especularon sobre posibles efectos protectores de dicha sobreexpresión. ^{[ 191 ]} En 2020, un estudio informó una nueva variante en el gen RELN (S2486G) que se asoció con espondilitis anquilosante en una familia grande. Esto sugirió una posible comprensión de la participación fisiopatológica de la reelina a través de las vías de inflamación y osteogénesis en la espondilitis anquilosante, y podría ampliar el horizonte hacia nuevas estrategias terapéuticas. ^{[ 192 ]} Un estudio de 2020 del Centro Médico UT Southwestern sugiere que los niveles circulantes de Reelin podrían correlacionarse con la gravedad y las etapas de la EM, y que reducir los niveles de Reelin podría ser una forma novedosa de tratar la EM. ^{[ 193 ]}

Dado que la reelina está implicada en varios trastornos cerebrales y su expresión suele medirse post mortem, es importante evaluar los posibles efectos de la medicación. ^{[ 198 ]}

Según la hipótesis epigenética, los fármacos que desplazan el equilibrio a favor de la desmetilación tienen el potencial de aliviar la regulación negativa propuesta de RELN y GAD67 causada por la metilación. En un estudio, se demostró que la clozapina y la sulpirida , pero no el haloperidol ni la olanzapina, aumentaban la desmetilación de ambos genes en ratones pretratados con l-metionina. ^{[ 199 ]} Se propone que el ácido valproico , un inhibidor de la histona deacetilasa , cuando se toma en combinación con antipsicóticos, tiene algunos beneficios. Pero hay estudios que contradicen la premisa principal de la hipótesis epigenética, y un estudio de Fatemi et al. no muestra un aumento en la expresión de RELN por el ácido valproico; lo que indica la necesidad de una investigación más profunda.

Fatemi et al. llevaron a cabo el estudio en el que se midieron los niveles de ARNm de RELN y de proteína reelina en la corteza prefrontal de ratas después de 21 días de inyecciones intraperitoneales de los siguientes fármacos: ^{[ 28 ]}

En 2009, Fatemi et al. publicaron un trabajo más detallado sobre ratas utilizando la misma medicación. En este estudio, se midió la expresión cortical de varios participantes ( VLDLR , DAB1 , GSK3B ) de la cadena de señalización, además de la reelina, y también la expresión de GAD65 y GAD67 . ^{[ 200 ]}