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Bacteriófago

Estructura a resolución atómica del bacteriófago T4 [ 1 ] La estructura de un bacteriófago miovirus típico Anatomía y ciclo de infección del bacteriófago T4 Un bacteriófago ( / ...

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Estructura a resolución atómica del bacteriófago T4 [ 1 ]
La estructura de un bacteriófago miovirus típico
Anatomía y ciclo de infección del bacteriófago T4

Un bacteriófago ( / b æ k ˈ t ɪr i oʊ f eɪ dʒ / ), también conocido informalmente como fago ( / ˈ f eɪ dʒ / ), es un virus que infecta y se replica dentro de las bacterias . El término deriva del griego antiguo φαγεῖν (phagein) ' devorar ' y bacteria . Los bacteriófagos están compuestos de proteínas que encapsulan un genoma de ADN o ARN , y pueden tener estructuras simples o elaboradas. Sus genomas pueden codificar desde tan solo cuatro genes (por ejemplo, MS2 ) hasta cientos de genes . Los fagos se replican dentro de la bacteria tras la inyección de su genoma en su citoplasma . 

Los bacteriófagos se encuentran entre las entidades más comunes y diversas de la biosfera . [ 2 ] Los bacteriófagos son virus ubicuos , que se encuentran dondequiera que existan bacterias. [ 3 ] Se estima que hay más de 10³¹ bacteriófagos en el planeta, más que todos los organismos vivos de la Tierra, incluidas las bacterias, combinados. [ 4 ] Los virus son la entidad biológica más abundante en la columna de agua de los océanos del mundo y el segundo componente más grande de la biomasa después de los procariotas , [ 5 ] donde hasta 9 × 10 Se han encontrado 8 viriones por mililitro en tapetes microbianos en la superficie, [ 6 ] y hasta el 70% de las bacterias marinas pueden estar infectadas por bacteriófagos. [ 7 ]

Los bacteriófagos se utilizaron desde la década de 1920 como alternativa a los antibióticos en la Unión Soviética y Europa Central, así como en Francia y Brasil. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Se consideran una posible terapia contra cepas multirresistentes de muchas bacterias. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Se sabe que los bacteriófagos interactúan con el sistema inmunitario tanto indirectamente, mediante la expresión bacteriana de proteínas codificadas por fagos, como directamente, influyendo en la inmunidad innata y la eliminación bacteriana. [ 15 ] Las interacciones fago-huésped se están convirtiendo en áreas de investigación cada vez más importantes. [ 16 ]

Clasificación

El bacteriófago P22 es un podovirus por su morfología, debido a su cola corta y no contráctil.
Bacteriófago T2, un miovirus debido a su cola contráctil.

Los virus bacterianos carecen de un ancestro común y, por esa razón, se clasifican en muchos taxones no relacionados, que se enumeran a continuación: [ 17 ]

Los taxones mencionados anteriormente se pueden visualizar de la siguiente manera, con los taxones de virus bacterianos en negrita: [ 17 ]

Historia

Félix d'Hérelle llevó a cabo la primera aplicación clínica de un bacteriófago.

En 1896, Ernest Hanbury Hankin informó que algo en las aguas de los ríos Ganges y Yamuna en la India tenía una marcada acción antibacteriana contra el cólera y podía atravesar un filtro Chamberland de porcelana muy fino . [ 32 ] En 1915, el bacteriólogo británico Frederick Twort , superintendente de la Institución Brown de Londres, descubrió un pequeño agente que infectaba y mataba bacterias. Creía que el agente debía ser uno de los siguientes:

  1. una etapa en el ciclo de vida de la bacteria
  2. una enzima producida por las propias bacterias, o
  3. un virus que creció sobre las bacterias y las destruyó [ 33 ]

La investigación de Twort se vio interrumpida por el estallido de la Primera Guerra Mundial , así como por la escasez de fondos y el descubrimiento de los antibióticos.

De forma independiente, el microbiólogo franco-canadiense Félix d'Hérelle , que trabajaba en el Instituto Pasteur de París, anunció el 3 de septiembre de 1917 que había descubierto "un microbio invisible y antagonista del bacilo de la disentería ". Para d'Hérelle, no había duda sobre la naturaleza de su descubrimiento: "En un instante lo comprendí: lo que causaba mis manchas claras era, de hecho, un microbio invisible... un virus parásito de bacterias". [ 34 ] D'Hérelle llamó al virus bacteriófago, un devorador de bacterias (del griego phagein , que significa "devorar"). También registró un relato dramático de un hombre que sufría de disentería y que recuperó la salud gracias a los bacteriófagos. [ 35 ] Fue d'Hérelle quien llevó a cabo mucha investigación sobre los bacteriófagos e introdujo el concepto de fagoterapia . [ 36 ] En 1919, en París, Francia, d'Hérelle llevó a cabo la primera aplicación clínica de un bacteriófago, y el primer uso reportado en los Estados Unidos fue en 1922. [ 37 ]

Premios Nobel otorgados por la investigación sobre fagos

En 1969, Max Delbrück , Alfred Hershey y Salvador Luria recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos sobre la replicación de los virus y su estructura genética. [ 38 ] En concreto, el trabajo de Hershey, como colaborador del experimento de Hershey-Chase en 1952, proporcionó pruebas convincentes de que el ADN, y no las proteínas, era el material genético de la vida. Delbrück y Luria llevaron a cabo el experimento de Luria-Delbrück , que demostró estadísticamente que las mutaciones en las bacterias ocurren al azar y, por lo tanto, siguen principios darwinianos en lugar de lamarckianos .

En 2018, George Smith y Gregory Winter fueron galardonados con el Premio Nobel de Química por la presentación de péptidos y anticuerpos mediante fagos .

Usos

Terapia con fagos

George Eliava fue pionero en el uso de fagos para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Se descubrió que los fagos eran agentes antibacterianos y se utilizaron en la antigua República Soviética de Georgia (donde Giorgi Eliava fue pionero con la ayuda del codescubridor de los bacteriófagos, Félix d'Hérelle ) durante las décadas de 1920 y 1930 para tratar infecciones bacterianas.

D'Herelle "aprendió rápidamente que los bacteriófagos se encuentran dondequiera que proliferan las bacterias: en las alcantarillas, en los ríos que recogen los desechos de las tuberías y en las heces de los pacientes convalecientes". [ 39 ]

Tuvieron un uso generalizado, incluso en el tratamiento de soldados del Ejército Rojo . [ 40 ] Sin embargo, se abandonaron para uso general en Occidente por varias razones:

  • Los antibióticos fueron descubiertos y comercializados ampliamente. Eran más fáciles de fabricar, almacenar y recetar.
  • Se realizaron ensayos médicos con fagos, pero una falta básica de comprensión de los fagos planteó dudas sobre la validez de estos ensayos. [ 41 ]
  • Las publicaciones de investigación en la Unión Soviética se realizaban principalmente en ruso o georgiano y durante muchos años no tuvieron repercusión internacional.
  • La tecnología soviética fue ampliamente desaconsejada y, en algunos casos, ilegalizada debido al miedo al comunismo .

El uso de fagos ha continuado desde el final de la Guerra Fría en Rusia, [ 42 ] Georgia y otros lugares de Europa Central y Oriental. El primer ensayo clínico regulado, aleatorizado y doble ciego se publicó en el Journal of Wound Care en junio de 2009, que evaluó la seguridad y la eficacia de un cóctel de bacteriófagos para tratar úlceras venosas infectadas de la pierna en pacientes humanos. [ 43 ] La FDA aprobó el estudio como un ensayo clínico de fase I. Los resultados del estudio demostraron la seguridad de la aplicación terapéutica de bacteriófagos, pero no mostraron eficacia. Los autores explicaron que el uso de ciertos químicos que forman parte del cuidado estándar de heridas (por ejemplo, lactoferrina o plata) puede haber interferido con la viabilidad de los bacteriófagos. [ 43 ] Poco después, en agosto de 2009, se publicó en la revista Clinical Otolaryngology otro ensayo clínico controlado en Europa Occidental (tratamiento de infecciones de oído causadas por Pseudomonas aeruginosa ). [ 44 ] El estudio concluye que las preparaciones de bacteriófagos fueron seguras y eficaces para el tratamiento de infecciones crónicas de oído en humanos. Además, se han realizado numerosos ensayos clínicos experimentales en animales y otros que evalúan la eficacia de los bacteriófagos para diversas enfermedades, como quemaduras y heridas infectadas, e infecciones pulmonares asociadas a la fibrosis quística, entre otras. [ 44 ] Por otro lado, se ha demostrado que los fagos de Inoviridae complican los biofilms implicados en la neumonía y la fibrosis quística y protegen a las bacterias de los fármacos destinados a erradicar la enfermedad, promoviendo así la persistencia de la infección. [ 45 ]

Mientras tanto, los investigadores de bacteriófagos han estado desarrollando virus modificados genéticamente para superar la resistencia a los antibióticos , y modificando los genes del fago responsables de codificar enzimas que degradan la matriz del biofilm, las proteínas estructurales del fago y las enzimas responsables de la lisis de la pared celular bacteriana. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Se han obtenido resultados que muestran que los fagos T4, que son pequeños y de cola corta, pueden ser útiles para detectar E. coli en el cuerpo humano. [ 46 ]

Se evaluó la eficacia terapéutica de un cóctel de fagos en un modelo de ratón con infección nasal por A. baumannii multirresistente (MDR) . Los ratones tratados con el cóctel de fagos mostraron una tasa de supervivencia 2,3 veces mayor que los no tratados a los siete días posteriores a la infección. [ 47 ]

En 2017, un paciente diabético de 68 años con pancreatitis necrotizante complicada por un pseudoquiste infectado con cepas de A. baumannii multirresistentes estaba siendo tratado con una combinación de azitromicina, rifampicina y colistina durante 4 meses sin resultados y con un rápido deterioro general de su salud.

Debido a que se había comenzado a debatir la futilidad clínica de un tratamiento adicional, se presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación de emergencia (eIND, por sus siglas en inglés) como último recurso para obtener, al menos, datos médicos valiosos de la situación. Dicha solicitud fue aprobada, por lo que se le sometió a terapia con fagos mediante un cóctel inyectado percutáneamente (PC) que contenía nueve fagos diferentes, identificados como eficaces contra la cepa de infección primaria mediante técnicas rápidas de aislamiento y prueba (un proceso que duró menos de un día). Este tratamiento resultó eficaz durante un breve período, aunque el paciente permaneció inconsciente y su salud continuó deteriorándose. Pronto se obtuvieron aislamientos de una cepa de A. baumannii del drenaje del quiste que mostraba resistencia a este cóctel, y se añadió un segundo cóctel, cuya eficacia contra esta nueva cepa se había comprobado, esta vez mediante inyección intravenosa (IV), ya que se había hecho evidente que la infección era más generalizada de lo que se pensaba inicialmente. [ 48 ]

Una vez iniciada la terapia combinada de IV y PC, la evolución clínica del paciente se revirtió y, en dos días, despertó del coma y recuperó la consciencia. A medida que su sistema inmunitario se activaba, se le suspendió temporalmente el tratamiento debido a que su fiebre superaba los 40 °C (104 °F) , pero tras dos días se reintrodujeron los cócteles de fagos en dosis tolerables. El cóctel original de tres antibióticos se sustituyó por minociclina tras comprobarse que la cepa bacteriana no era resistente a este antibiótico, y recuperó rápidamente la lucidez total, aunque no fue dado de alta del hospital hasta aproximadamente 145 días después del inicio de la terapia con fagos. Hacia el final del tratamiento, se descubrió que las bacterias se habían vuelto resistentes a ambos cócteles de fagos originales, pero se continuó su administración porque parecían prevenir el desarrollo de resistencia a la minociclina en las muestras bacterianas recolectadas, lo que demostraba un efecto sinérgico beneficioso. [ 48 ]  

Otro

Industria alimentaria

Los fagos se han utilizado cada vez más para inocuizar los productos alimenticios y prevenir las bacterias de deterioro . [ 49 ] Desde 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) han aprobado varios productos de bacteriófagos. LMP-102 (Intralytix) fue aprobado para el tratamiento de productos avícolas y cárnicos listos para el consumo (RTE). En ese mismo año, la FDA aprobó LISTEX (desarrollado y producido por Micreos ) que utiliza bacteriófagos en el queso para matar la bacteria Listeria monocytogenes , con el fin de otorgarles el estatus de generalmente reconocido como seguro (GRAS). [ 50 ] En julio de 2007, el mismo bacteriófago fue aprobado para su uso en todos los productos alimenticios. [ 51 ] En 2011, el USDA confirmó que LISTEX es una ayuda de procesamiento de etiqueta limpia y está incluida en el USDA. [ 52 ] La investigación en el campo de la seguridad alimentaria continúa para determinar si los fagos líticos son una opción viable para controlar otros patógenos transmitidos por los alimentos en diversos productos alimenticios. [ 53 ]

Suiza autorizó un fago para su uso en la producción de queso en 2016. La Unión Europea aún no ha autorizado ninguno (2025). [ 54 ]

Indicadores de agua

Los bacteriófagos, incluidos los específicos de Escherichia coli , se han utilizado como indicadores de contaminación fecal en fuentes de agua. Debido a sus características estructurales y biológicas compartidas, los colifagos pueden servir como indicadores indirectos de contaminación fecal viral y de la presencia de virus patógenos como el rotavirus, el norovirus y el VHA. Las investigaciones realizadas en sistemas de tratamiento de aguas residuales han revelado diferencias significativas en el comportamiento de los colifagos en comparación con los coliformes fecales, demostrando una clara correlación con la recuperación de virus patógenos al finalizar el tratamiento. Al establecer un umbral de descarga seguro, los estudios han determinado que las descargas inferiores a 3000 UFP/100 mL se consideran seguras en términos de limitar la liberación de virus patógenos. [ 55 ]

Diagnóstico

En 2011, la FDA autorizó el primer producto basado en bacteriófagos para uso diagnóstico in vitro. [ 56 ] La prueba KeyPath MRSA/MSSA Blood Culture Test utiliza un cóctel de bacteriófagos para detectar Staphylococcus aureus en hemocultivos positivos y determinar la resistencia o susceptibilidad a la meticilina . La prueba ofrece resultados en aproximadamente cinco horas, en comparación con los dos o tres días que requieren los métodos estándar de identificación microbiana y pruebas de susceptibilidad. Fue la primera prueba acelerada de susceptibilidad a antibióticos aprobada por la FDA. [ 57 ]

Cómo contrarrestar las armas biológicas y las toxinas

Las agencias gubernamentales en Occidente han estado buscando durante varios años a Georgia y la antigua Unión Soviética ayuda para explotar fagos para contrarrestar armas biológicas y toxinas, como el ántrax y el botulismo . [ 58 ] Los desarrollos continúan entre grupos de investigación en los EE. UU. Otros usos incluyen la aplicación por pulverización en horticultura para proteger plantas y productos vegetales de la descomposición y la propagación de enfermedades bacterianas. Otras aplicaciones para bacteriófagos son como biocidas para superficies ambientales, por ejemplo, en hospitales, y como tratamientos preventivos para catéteres y dispositivos médicos antes de su uso en entornos clínicos. La tecnología para aplicar fagos a superficies secas, por ejemplo, uniformes, cortinas o incluso suturas para cirugía ya existe. Los ensayos clínicos informados en Clinical Otolaryngology [ 44 ] muestran éxito en el tratamiento veterinario de perros con otitis .

Detección e identificación de bacterias

El método de detección e identificación de bacterias SEPTIC ( sensing of phage-triggered ion cascades ) utiliza la emisión de iones y su dinámica durante la infección por fagos y ofrece alta especificidad y rapidez para la detección. [ 59 ]

Presentación de fagos

La presentación de fagos es una aplicación diferente de los fagos que implica una biblioteca de fagos con un péptido variable unido a una proteína de superficie. El genoma de cada fago codifica la variante de la proteína que se muestra en su superficie (de ahí su nombre), estableciendo un vínculo entre la variante del péptido y su gen codificante. Los fagos variantes de la biblioteca pueden seleccionarse según su afinidad de unión a una molécula inmovilizada (por ejemplo, la toxina botulínica) para neutralizarla. Los fagos unidos y seleccionados pueden multiplicarse reinfectando una cepa bacteriana susceptible, lo que permite recuperar los péptidos que contienen para su posterior estudio. [ 60 ]

Descubrimiento de fármacos antimicrobianos

Las proteínas de los fagos suelen tener actividad antimicrobiana y pueden servir como precursores de peptidomiméticos , es decir, fármacos que imitan péptidos. [ 61 ] La tecnología de ligandos de fagos utiliza proteínas de fagos para diversas aplicaciones, como la unión de bacterias y componentes bacterianos (por ejemplo, endotoxina ) y la lisis de bacterias. [ 62 ]

Investigación básica

Los bacteriófagos son organismos modelo importantes para estudiar los principios de la evolución y la ecología . [ 63 ]

Agricultura

Los fagos pueden utilizarse para combatir infecciones bacterianas como la pierna negra . En Estados Unidos existe una línea de productos basados ​​en fagos con licencia, y Georgia lleva mucho tiempo utilizando fagos agrícolas. En otros lugares, la investigación y las pruebas piloto siguen en curso. Este es el caso, en particular, de Suiza, donde la Escuela de Ingeniería y Arquitectura de Friburgo lleva a cabo una investigación en colaboración con el Hospital Universitario de Lausana (CHUV). [ 64 ]

Perjuicios

Industria láctea

Los bacteriófagos presentes en el ambiente pueden impedir la fermentación del queso. Para evitarlo, se pueden utilizar cultivos iniciadores de cepas mixtas y regímenes de rotación de cultivos. [ 65 ] Se ha estudiado la ingeniería genética de microorganismos de cultivo, especialmente Lactococcus lactis y Streptococcus thermophilus , para el análisis y la modificación genética con el fin de mejorar la resistencia a los fagos . Esto se ha centrado especialmente en modificaciones cromosómicas recombinantes y de plásmidos . [ 66 ] [ 49 ]

Algunas investigaciones se han centrado en el potencial de los bacteriófagos como antimicrobianos contra patógenos transmitidos por los alimentos y la formación de biopelículas en la industria láctea. Dado que la propagación de la resistencia a los antibióticos es una preocupación importante en esta industria, los fagos pueden ser una alternativa prometedora. [ 67 ]

Replicación

Diagrama del proceso de inyección de ADN

El ciclo de vida de los bacteriófagos tiende a ser un ciclo lítico o un ciclo lisogénico . Además, algunos fagos presentan comportamientos pseudolisogénicos. [ 15 ]

Con fagos líticos como el fago T4 , las células bacterianas se rompen (lisan) y se destruyen tras la replicación inmediata del virión. Tan pronto como la célula es destruida, la progenie del fago puede encontrar nuevos huéspedes para infectar. [ 15 ] Los fagos líticos son más adecuados para la fagoterapia . Algunos fagos líticos experimentan un fenómeno conocido como inhibición de la lisis, en el que la progenie del fago completa no se lisa inmediatamente fuera de la célula si las concentraciones extracelulares de fago son altas. Este mecanismo no es idéntico al de la latencia del fago templado y suele ser temporal. [ 68 ]

Por el contrario, el ciclo lisogénico no produce la lisis inmediata de la célula huésped. Los fagos capaces de experimentar la lisogenia se conocen como fagos templados . Su genoma viral se integra con el ADN del huésped y se replica junto con él, de forma relativamente inofensiva, o incluso puede establecerse como un plásmido . El virus permanece latente hasta que las condiciones del huésped se deterioran, quizás debido al agotamiento de nutrientes; entonces, los fagos endógenos (conocidos como profagos ) se activan. En este punto, inician el ciclo reproductivo, que resulta en la lisis de la célula huésped. Dado que el ciclo lisogénico permite que la célula huésped continúe sobreviviendo y reproduciéndose, el virus se replica en toda la descendencia de la célula. Un ejemplo de bacteriófago que sigue el ciclo lisogénico y el ciclo lítico es el fago lambda de E. coli. [ 69 ]

En ocasiones, los profagos pueden proporcionar beneficios a la bacteria huésped mientras se encuentra inactiva, añadiendo nuevas funciones al genoma bacteriano , en un fenómeno denominado conversión lisogénica . Ejemplos de ello son la conversión de cepas inofensivas de Corynebacterium diphtheriae o Vibrio cholerae por bacteriófagos en cepas altamente virulentas que causan difteria o cólera , respectivamente. [ 70 ] [ 71 ] Se han propuesto estrategias para combatir ciertas infecciones bacterianas mediante la focalización en estos profagos que codifican toxinas. [ 72 ]

Adhesión y penetración

En esta micrografía electrónica de bacteriófagos adheridos a una célula bacteriana, los virus tienen el tamaño y la forma del colifago T1.

Las células bacterianas están protegidas por una pared celular de polisacáridos , que son factores de virulencia importantes que las protegen tanto de las defensas inmunitarias del huésped como de los antibióticos . [ 73 ] Para entrar en una célula huésped, los bacteriófagos se unen a receptores específicos en la superficie de las bacterias, incluidos lipopolisacáridos , ácidos teicoicos , proteínas o incluso flagelos . Esta especificidad significa que un bacteriófago solo puede infectar ciertas bacterias que poseen receptores a los que puede unirse, lo que a su vez determina el rango de huéspedes del fago. Las enzimas degradadoras de polisacáridos son proteínas asociadas al virión que degradan enzimáticamente la capa externa capsular de sus huéspedes en el paso inicial de un proceso de infección por fagos estrictamente programado. Las condiciones de crecimiento del huésped también influyen en la capacidad del fago para adherirse e invadirlo. [ 74 ] Como los viriones de fagos no se mueven de forma independiente, deben depender de encuentros aleatorios con los receptores correctos cuando están en solución, como la sangre, la circulación linfática, el riego, el agua del suelo, etc.

Los bacteriófagos miovirus utilizan un movimiento similar al de una jeringa hipodérmica para inyectar su material genético en la célula. Tras contactar con el receptor adecuado, las fibras de la cola se flexionan para acercar la placa basal a la superficie celular. Esto se conoce como unión reversible. Una vez unida por completo, se inicia la unión irreversible y la cola se contrae, posiblemente con la ayuda del ATP presente en ella, [ 7 ] inyectando el material genético a través de la membrana bacteriana. [ 75 ] La inyección se realiza mediante una especie de movimiento de flexión en el eje, que se desplaza lateralmente, se contrae acercándose a la célula y luego vuelve a subir. Los podovirus carecen de una vaina de cola alargada como la de un miovirus, por lo que, en su lugar, utilizan sus pequeñas fibras de la cola, con forma de diente, para degradar enzimáticamente una porción de la membrana celular antes de insertar su material genético.

Síntesis de proteínas y ácidos nucleicos

En cuestión de minutos, los ribosomas bacterianos comienzan a traducir el ARNm viral en proteína. En el caso de los fagos basados ​​en ARN, la ARN replicasa se sintetiza al inicio del proceso. Las proteínas modifican la ARN polimerasa bacteriana para que transcriba preferentemente el ARNm viral. La síntesis normal de proteínas y ácidos nucleicos del huésped se ve interrumpida, y este se ve obligado a fabricar productos virales. Estos productos pasan a formar parte de nuevos viriones dentro de la célula, proteínas auxiliares que contribuyen al ensamblaje de nuevos viriones o proteínas implicadas en la lisis celular . En 1972, Walter Fiers ( Universidad de Gante , Bélgica ) fue el primero en establecer la secuencia completa de nucleótidos de un gen y, en 1976, del genoma viral del bacteriófago MS2 . [ 76 ] Algunos bacteriófagos de ADN bicatenario codifican proteínas ribosómicas, que se cree que modulan la traducción de proteínas durante la infección por fagos. [ 77 ]

Ensamblaje del virión

En el caso del fago T4 , la construcción de nuevas partículas virales implica la asistencia de proteínas auxiliares que actúan catalíticamente durante la morfogénesis del fago . [ 78 ] Las placas basales se ensamblan primero, y las colas se construyen sobre ellas posteriormente. Las cápsides de la cabeza, construidas por separado, se ensamblarán espontáneamente con las colas. Durante el ensamblaje del virión del fago T4 , las proteínas morfogenéticas codificadas por los genes del fago interactúan entre sí en una secuencia característica. Mantener un equilibrio apropiado en las cantidades de cada una de estas proteínas producidas durante la infección viral parece ser crítico para la morfogénesis normal del fago T4 . [ 79 ] El ADN se empaqueta eficientemente dentro de las cabezas. [ 80 ] Todo el proceso dura aproximadamente 15 minutos.

Los primeros estudios del bacteriófago T4 (1962-1964) brindaron la oportunidad de comprender prácticamente todos los genes que son esenciales para el crecimiento del bacteriófago en condiciones de laboratorio. [ 81 ] [ 82 ] Estos estudios fueron posibles gracias a la disponibilidad de dos clases de mutantes letales condicionales . [ 83 ] Una clase de tales mutantes se denominó mutantes ámbar . [ 83 ] La otra clase de mutantes letales condicionales se denominó mutantes sensibles a la temperatura . [ 84 ] Los estudios de estas dos clases de mutantes llevaron a una comprensión considerable de las funciones e interacciones de las proteínas empleadas en la maquinaria de replicación , reparación y recombinación del ADN , y de cómo los virus se ensamblan a partir de componentes de proteínas y ácidos nucleicos ( morfogénesis molecular ).

Liberación de viriones

Los fagos pueden liberarse mediante lisis celular, extrusión o, en algunos casos, gemación. La lisis, en el caso de los fagos con cola, se logra mediante una enzima llamada endolisina , que ataca y degrada el peptidoglicano de la pared celular . Un tipo de fago completamente diferente, el fago filamentoso , hace que la célula huésped secrete continuamente nuevas partículas virales. Los viriones liberados se describen como libres y, a menos que sean defectuosos, son capaces de infectar una nueva bacteria. La gemación está asociada con ciertos fagos de Mycoplasma . A diferencia de la liberación de viriones, los fagos que presentan un ciclo lisogénico no matan al huésped, sino que se convierten en residentes a largo plazo como profagos . [ 85 ]

Comunicación

Una investigación realizada en 2017 reveló que el bacteriófago Φ3T produce una proteína viral corta que indica a otros bacteriófagos que permanezcan inactivos en lugar de matar a la bacteria huésped. [ 86 ] Arbitrium es el nombre que los investigadores que descubrieron esta proteína le dieron. [ 87 ] [ 88 ]

Estructura del genoma

Dada la existencia de millones de fagos diferentes en el medio ambiente, los genomas de los fagos presentan una gran variedad de formas y tamaños. Los fagos de ARN, como el MS2, tienen los genomas más pequeños, de tan solo unos pocos kilobases. Sin embargo, algunos fagos de ADN, como el T4, pueden tener genomas grandes con cientos de genes; el tamaño y la forma de la cápside varían en función del tamaño del genoma. [ 89 ] Los genomas de bacteriófagos más grandes alcanzan un tamaño de 735 kb. [ 90 ]

Genoma del fago T7 (esquema)
Vista esquemática del genoma del fago T7 de 44 kb . Cada recuadro representa un gen. Los números indican los genes (o más bien los marcos de lectura abiertos). Los genes "tempranos", "intermedios" (replicación del ADN) y "tardíos" (estructura del virus) representan, aproximadamente, la secuencia temporal de la expresión génica. [ 91 ]

Los genomas de los bacteriófagos pueden ser altamente mosaicos , es decir, el genoma de muchas especies de fagos parece estar compuesto por numerosos módulos individuales. Estos módulos pueden encontrarse en otras especies de fagos en diferentes disposiciones. Los micobacteriófagos , bacteriófagos con huéspedes micobacterianos , han proporcionado excelentes ejemplos de este mosaicismo. En estos micobacteriófagos, la segregación genética puede ser el resultado de casos repetidos de recombinación sitio-específica y recombinación ilegítima (resultado de la adquisición por parte del genoma del fago de secuencias genéticas del huésped bacteriano). [ 92 ] Los mecanismos evolutivos que dan forma a los genomas de los virus bacterianos varían entre las diferentes familias y dependen del tipo de ácido nucleico, las características de la estructura del virión, así como del modo del ciclo de vida viral. [ 93 ]

Algunos fagos marinos de Roseobacter , también conocidos como roseófagos , contienen desoxiuridina (dU) en lugar de desoxitimidina (dT) en su ADN genómico. Existe cierta evidencia de que este componente inusual es un mecanismo para evadir los mecanismos de defensa bacterianos, como las endonucleasas de restricción y los sistemas CRISPR/Cas, que evolucionaron para reconocer y cortar secuencias dentro de los fagos invasores, inactivándolos así. Se sabe desde hace tiempo que otros fagos utilizan nucleótidos inusuales. En 1963, Takahashi y Marmur identificaron un fago de Bacillus que tiene dU sustituyendo a dT en su genoma, [ 94 ] y en 1977, Kirnos et al. identificaron un cianófago que contiene 2-aminoadenina (Z) en lugar de adenina (A). [ 95 ]

Biología de sistemas

El campo de la biología de sistemas investiga las complejas redes de interacciones dentro de un organismo, generalmente mediante herramientas computacionales y modelado. [ 96 ] Por ejemplo, el genoma de un fago que ingresa a una célula bacteriana huésped puede expresar cientos de proteínas del fago que afectarán la expresión de numerosos genes del huésped o su metabolismo . Todas estas interacciones complejas pueden describirse y simularse en modelos computacionales. [ 96 ]

Por ejemplo, la infección de Pseudomonas aeruginosa por el fago templado PaP3 modificó la expresión del 38% (2160/5633) de los genes de su huésped. Muchos de estos efectos son probablemente indirectos, por lo que el reto consiste en identificar las interacciones directas entre bacterias y fagos. [ 97 ]

Se han realizado varios intentos para mapear las interacciones proteína-proteína entre fagos y sus huéspedes. Por ejemplo, se descubrió que el bacteriófago lambda interactúa con su huésped, E. coli , mediante docenas de interacciones. Si bien la importancia de muchas de estas interacciones aún no está clara, estos estudios sugieren que probablemente existan varias interacciones clave y muchas interacciones indirectas cuyo papel aún no se ha caracterizado. [ 98 ]

Resistencia del huésped y defensa antifago

Los bacteriófagos representan una gran amenaza para las bacterias y los procariotas, que han desarrollado numerosos mecanismos para bloquear la infección (resistencia del huésped) o para bloquear la replicación de los bacteriófagos dentro de las células del huésped (defensa antifago). Algunos ejemplos incluyen:

  • El sistema CRISPR
  • Retrones y el sistema antitoxina codificado por ellos. [ 99 ]
  • Se sabe que el sistema de defensa de Thoeris despliega una estrategia única para la resistencia bacteriana a los antifagos mediante la degradación de NAD+ . [ 100 ]
  • El sistema de defensa antifago Hailong consta de un operón de dos genes que codifica un efector de canal iónico transmembrana (HalA) y una nucleotidiltransferasa (NTasa, HalB). Un fago infectante puede activar HalA, lo que provoca la despolarización de la membrana y, por lo tanto, la muerte celular. Aunque es probable que la célula infectada muera, esto protege a la población bacteriana de una mayor propagación. [ 101 ]
  • El sistema de señalización antifágica basado en oligonucleótidos cíclicos (CBASS) es un sistema inmunitario innato presente en muchas bacterias que protege contra la infección por bacteriófagos. Cuando las bacterias detectan una infección por fagos, las enzimas CBASS sintetizan segundos mensajeros de nucleótidos cíclicos, como el GMP-AMP cíclico ( cGAMP ). Estas moléculas de señalización activan proteínas efectoras posteriores, como CapV (una fosfolipasa que puede promover la lisis de la membrana), que interrumpen procesos celulares esenciales, lo que conduce a una infección abortiva y a la muerte celular. Esto es importante para la defensa de la población bacteriana, ya que la célula infectada se sacrifica antes de que se complete la replicación viral y el virus se propague a toda la población. [ 102 ]
  • El sistema SNIPE (Surface-associated nuclease inhibitoring phage entry) utiliza una nucleasa unida a la membrana que corta directamente el ADN del fago durante la inyección del genoma. SNIPE se descubrió en Escherichia coli , donde bloquea la infección por el fago λ , pero también parece proteger contra una variedad de otros sifovirus . De hecho, las proteínas SNIPE tienen homólogos en un tercio de los clados bacterianos conocidos, aunque aún no está claro si todas estas proteínas participan en la resistencia a los fagos. [ 103 ]

Simbiosis entre bacteriófago y huésped

Los fagos templados son bacteriófagos que integran su material genético en el huésped como episomas extracromosómicos o como un profago durante un ciclo lisogénico . [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] Algunos fagos templados pueden conferir ventajas de aptitud a su huésped de numerosas maneras, incluyendo dar resistencia a los antibióticos a través de la transferencia o introducción de genes de resistencia a los antibióticos (ARG), [ 105 ] [ 107 ] proteger a los huéspedes de la fagocitosis, [ 108 ] [ 109 ] proteger a los huéspedes de la infección secundaria a través de la exclusión de superinfección, [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] mejorar la patogenicidad del huésped, [ 104 ] [ 113 ] o mejorar el metabolismo o el crecimiento bacteriano. [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] La simbiosis entre bacteriófagos y huéspedes puede beneficiar a las bacterias al proporcionar ventajas selectivas mientras replican pasivamente el genoma del fago. [ 118 ]

En el entorno

La metagenómica ha permitido la detección de bacteriófagos en el agua, algo que antes no era posible. [ 119 ]

Además, los bacteriófagos se han utilizado en el seguimiento y modelado hidrológico de sistemas fluviales , especialmente donde se producen interacciones entre aguas superficiales y subterráneas . Se prefiere el uso de fagos al marcador de colorante más convencional porque se absorben significativamente menos al pasar por aguas subterráneas y se detectan fácilmente a concentraciones muy bajas. [ 120 ] El agua no contaminada puede contener aproximadamente 2 × 10 8 bacteriófagos por ml. [ 121 ]

Se cree que los bacteriófagos contribuyen ampliamente a la transferencia horizontal de genes en entornos naturales, principalmente a través de la transducción , pero también a través de la transformación . [ 122 ] Los estudios basados ​​en metagenómica también han revelado que los viromas de diversos entornos albergan genes de resistencia a antibióticos, incluidos aquellos que podrían conferir resistencia a múltiples fármacos . [ 123 ]

Hallazgos recientes han mapeado el complejo e interconectado arsenal de herramientas de defensa antifagos en bacterias ambientales. [ 124 ]

En los humanos

Aunque los fagos no infectan a los humanos, existen innumerables partículas de fagos en el cuerpo humano, dado el extenso microbioma humano . La población de fagos de un individuo se ha denominado fagoma humano , que incluye el "fagoma intestinal sano" (HGP) y el "fagoma humano enfermo" (DHP). [ 125 ] Se estima que el fagoma activo de un ser humano sano (es decir, profagos integrados que se replican activamente, a diferencia de los que no se replican ) comprende de decenas a miles de virus diferentes. [ 126 ] Existe evidencia de que los bacteriófagos y las bacterias interactúan en el microbioma intestinal humano tanto de forma antagónica como beneficiosa. [ 127 ]

Estudios preliminares han indicado que los bacteriófagos comunes se encuentran en el 62% de los individuos sanos en promedio, mientras que su prevalencia se redujo en un 42% y un 54% en promedio en pacientes con colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). [ 125 ] La abundancia de fagos también puede disminuir en los ancianos. [ 127 ]

Los fagos más comunes en el intestino humano, presentes en todo el mundo, son los crAssphages . Los crAssphages se transmiten de madre a hijo poco después del nacimiento, y existen indicios de que también pueden transmitirse localmente. Cada persona desarrolla sus propios grupos únicos de crAssphages. Los fagos similares a CrAss también pueden estar presentes en primates además de los humanos. [ 127 ]

Bacteriófagos comúnmente estudiados

Entre los innumerables fagos, solo unos pocos han sido estudiados en detalle, incluyendo algunos de gran importancia histórica que se descubrieron en los albores de la genética microbiana. Estos, especialmente el fago T, contribuyeron al descubrimiento de principios fundamentales sobre la estructura y función de los genes.

Bases de datos y recursos sobre bacteriófagos

Véase también

Notas

  1. ↑ Efunaviria es monotípico hasta su único orden, Tubulavirales , y Volvereviria es monotípico hasta su única clase, Microviricetes . [ 17 ]
  2. ↑ Artimaviricota contiene una sola especie, Atsuirnavirus caloris . [ 17 ]
  3. ↑ Vidaverviricetes es monotípico hasta su única familia, Cystoviridae . [ 17 ]
  4. ↑ Se cree que los picobirnavirus son virus animales, pero hay evidencia de que podrían ser virus bacterianos. [ 24 ]
  5. ↑ Ainoaviricetes contiene solo una especie, Finnlakevirus FLiP . [ 17 ]
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