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ácido 20-hidroxieicosatetraenoico

El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , también conocido como 20-HETE o ácido 20-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico, es un metabolito eicosanoide del ácido araquidón...

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El ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , también conocido como 20-HETE o ácido 20-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico, es un metabolito eicosanoide del ácido araquidónico que tiene una amplia gama de efectos en el sistema vascular, incluyendo la regulación del tono vascular, el flujo sanguíneo a órganos específicos, el transporte de sodio y fluidos en el riñón y la remodelación de las vías vasculares. Se ha demostrado que estos efectos vasculares y renales del 20-HETE son responsables de la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo a órganos específicos en roedores ; estudios genéticos y preclínicos sugieren que el 20-HETE puede regular de manera similar la presión arterial y contribuir al desarrollo de accidentes cerebrovasculares e infartos. Además, la pérdida de su producción parece ser una de las causas de la enfermedad neurológica humana, la paraplejia espástica hereditaria . Los estudios preclínicos también sugieren que la sobreproducción de 20-HETE puede contribuir a la progresión de ciertos cánceres humanos, particularmente los de mama.

Biosíntesis

Producción en humanos

Un subconjunto de ω-hidroxilasas unidas a microsomas del citocromo P450 (CYP450) , las omega hidroxilasas del citocromo P450 , metabolizan el ácido araquidónico a 20-HETE mediante una reacción de omega oxidación . [ 1 ] Las enzimas CYP450 pertenecen a una superfamilia que en humanos está compuesta por al menos 57 miembros y en ratones por al menos 120 miembros. [ 2 ] Dentro de esta superfamilia, ciertos miembros de las subfamilias CYP4A y CYP4F en la familia CYP4 se consideran enzimas predominantes del citocromo P450 que son responsables en la mayoría de los tejidos de la formación de 20-HETE y, simultáneamente, cantidades menores de ácido 19-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (19-HETE). [ 1 ] Sin embargo, CYP2U1 también puede contribuir a la producción de estos dos HETE [ 3 ] y CYP4F8 puede metabolizar el ácido araquidónico a 19-HETE mientras forma poco o ningún 20-HETE. [ 4 ]

La producción de 19-HETE con 20-HETE puede ser significativa ya que el 19( R )-HETE, aunque no su estereoisómero , el 19( S )-HETE, inhibe la acción del 20-HETE en las células endoteliales vasculares. [ 5 ] Con base en estudios que analizan la producción de otros HETE por enzimas CYP, [ 6 ] la producción de 19-HETE por estas enzimas puede incluir tanto sus estereoisómeros R como S.

En los humanos, las ω-hidroxilasas CYP4 incluyen CYP4A11 , CYP4F2 y CYP4F3 , siendo la enzima predominante en la síntesis de 20-HETE la CYP4F2, que es la principal enzima productora de 20-HETE en el riñón humano, seguida de la CYP4A11. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] La CYP4F3 se expresa como dos enzimas distintas, CYP4F3A y CYP4F3B, debido al empalme alternativo de una única molécula precursora de pre-ARNm; la CYP4F3A se expresa principalmente en los leucocitos, y la CYP4F3B principalmente en el hígado. [ 10 ] El CYP4Z1 humano , que se expresa en un rango limitado de tejidos como la mama y el ovario humanos, también puede metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE [ 11 ] mientras que el CYP4A22 humano , que antes se consideraba que contribuía a la producción de 20-HETE, ahora se considera metabólicamente inactivo. [ 8 ] Finalmente, el CYP2U1 , el único miembro de la subfamilia CYP2U humana, se expresa en gran medida en el cerebro y el timo y en menor medida en muchos otros tejidos como el riñón, el pulmón y el corazón. [ 12 ] [ 13 ] La proteína CYP2U1 también se expresa en gran medida, en comparación con varias otras enzimas del citocromo P450, en el tejido mamario maligno; [ 14 ] la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 expresa ARN mensajero para este citocromo. [ 15 ]

Producción por roedores y otros animales

En ratones, las únicas enzimas productoras de 20-HETE y 19-HETE de la subfamilia Cyp4a son dos extensamente homólogas, Cyp4a12a y Cyp4a12b; Cyp4a12a se expresa en el riñón masculino de manera dependiente de la hormona andrógena. [ 16 ] En ratas, Cyp4a1, Cyp4a2, Cyp4a3 y Cyp4a8 producen 20-HETE. [ 7 ] La distribución tisular de estas enzimas difiere de la de los humanos [ 9 ] lo que hace que las extrapolaciones de estudios en roedores a humanos sean algo complicadas.

La CYP2J9 del ratón, la CYP2J3 de la rata y la CYP2J de la oveja metabolizan el ácido araquidónico principalmente a 19-HETE, pero también a cantidades menores de 20-HETE y, en el caso de la enzima de la oveja, a 18-HETE; sin embargo, la CYP2J2 humana es una epoxigenasa que metaboliza el ácido araquidónico a productos epóxido . [ 17 ]

Factores que regulan la producción de 20-HETE

Muchos agentes estimulan las células y los tejidos para producir 20-HETE in vitro e in vivo. Los andrógenos son estimuladores particularmente potentes de esta producción. [ 18 ] [ 19 ] Otros estimuladores incluyen los potentes agentes inductores de vasoconstricción , la angiotensina II , las endotelinas y los compuestos alfa adrenérgicos (por ejemplo, la norepinefrina ). [ 20 ]

El óxido nítrico , el monóxido de carbono y el superóxido inhiben la producción de 20-HETE; estos agentes no farmacológicos lo hacen uniéndose al sitio de unión del hemo de las enzimas del citocromo p450 productoras de 20-HETE. [ 21 ] Los fármacos que son sustratos de las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) que metabolizan el 20-HETE, como los antiinflamatorios no esteroideos , los opioides , el gemfibrozilo , el Lasix , el propanol y varios inhibidores de la COX-2 , pueden actuar como efectos secundarios posiblemente no deseados para aumentar los niveles de 20-HETE. [ 21 ] [ 22 ] Hay una variedad de agentes farmacológicos que inhiben la síntesis de 20-HETE, incluidos varios análogos de ácidos grasos que compiten reversiblemente con el ácido araquidónico por el sitio de unión del sustrato en las enzimas CYP y fármacos a base de benceno. [ 8 ] [ 1 ]

Cláusula sobre la producción de 20-HETE

Las ω-oxidasas del citocromo, incluidas las que pertenecen a las subfamilias CYP4A y CYP4F y CYPU21, hidroxilan no solo el ácido araquidónico sino también varios ácidos grasos de cadena más corta (p. ej. , ácido láurico ) y/o de cadena más larga (p. ej. , ácido docosahexaenoico ). [ 3 ] [ 23 ] También pueden ω-hidroxilar y, por lo tanto, reducir la actividad de varios metabolitos de ácidos grasos (p. ej. , LTB4 , 5-HETE , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , 12-HETE y varias prostaglandinas ) que regulan la inflamación , las respuestas vasculares y otras reacciones. [ 4 ] [ 24 ] Esta inactivación inducida por el metabolismo puede subyacer a las funciones propuestas de los citocromos en la atenuación de las respuestas inflamatorias y las asociaciones reportadas de ciertas variantes de un solo nucleótido de CYP4F2 y CYP4F3 con la enfermedad de Krohn humana y la enfermedad celíaca , respectivamente. [ 10 ] [ 25 ] [ 26 ] Si bien muchos de los efectos y enfermedades asociados con la sobreexpresión o subexpresión, la inhibición farmacológica y las variantes de un solo nucleótido o mutantes de las ω-hidroxilasas del citocromo se han atribuido a su impacto en la producción de 20-HETE, la influencia de estas acciones metabólicas alternativas con frecuencia no se ha definido.

Metabolismo

Se cree que la glucuronidación del 20-HETE por las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) es una vía principal de eliminación del 20-HETE y, por lo tanto, de inactivación en humanos. [ 27 ]

Hay varias otras vías que metabolizan el 20-HETE. Las plaquetas humanas y otros tejidos lo metabolizan a través de la ciclooxigenasa (s) para formar los análogos 20-hidroxi de la prostaglandina G2 , tromboxano A2 , tromboxano B2 y a ácido 11( R )-hidroperoxi-20-hidroxi- 5Z , 8Z ,11Z , 14Z - eicosatetraenoico que se reduce rápidamente a ácido 11,20-dihidroxi-5Z , 8Z , 11Z , 14Z - eicosatetraenoico; También lo metabolizan a través de la 12-lipoxigenasa para formar ácido 12( S )-hidroperoxi-20-hidroxi- 5Z ,8Z , 101E ,14Z- eicosatetraenoico , que también se reduce rápidamente a ácido 12,20-dihidroxi-5Z , 8Z , 101E , 14Z - eicosatetraenoico. [ 28 ] [ 29 ] (La quiralidad de los residuos hidroperoxi e hidroxilo en las posiciones 11 y 12 en los ácidos eicosatetraenoicos se predice con base en estudios que definen la quiralidad de los metabolitos araquidónicos producidos por estas enzimas. [ 30 ] [ 31 ] ) Dado que los metabolitos de prostaglandina y tromboxano del 20-HETE carecen de las actividades estimulantes de plaquetas de sus precursores de prostaglandina y tromboxano, y dado que los metabolitos 12-hidroxi y 11-hidroxi del 20-HETE también pueden ser inactivos, estas vías metabólicas parecen funcionar en la inactivación del 20-HETE con respecto al sistema plaquetario. [ 32 ] Sin embargo, los metabolitos de prostaglandina 20-hidroxi son capaces de contraer anillos de aorta de rata y, por lo tanto, podrían contribuir a las acciones hipertensivas del 20-HETE. [ 33 ]

Las células musculares lisas y endoteliales cultivadas de la microvasculatura cerebral del ratón oxidan el 20-HETE a su análogo 20-carboxilo, ácido 20-carboxi- 5Z ,8Z ,11Z , 14Z - eicosatetraenoico , luego a ácido 18-carboxi- 5Z , 8Z ,10Z , 14Z - octadecatetraenoico, y luego al ácido dicarboxílico de cadena más corta, ácido 16-carboxi-5Z , 8Z , 10E - hexadecatetraenoico, en una serie de reacciones de oxidación beta . [ 29 ] [ 34 ] [ 35 ] Es probable que estas vías de acortamiento también sirvan para inactivar el 20-HETE, aunque el producto inicial de esta vía de acortamiento, el 20-carboxi-HETE, dilata los microvasos coronarios en el corazón del cerdo y, por lo tanto, podría servir para antagonizar las acciones vasoconstrictoras del 20-HETE, al menos en este órgano y especie. [ 9 ] Las células endoteliales de la arteria coronaria aisladas de cerdos incorporan 20-HETE principalmente en la posición sn-2 de los fosfolípidos a través de un proceso dependiente de la coenzima A. [ 36 ] Es probable, aunque aún no se ha demostrado, que estas vías metabólicas de 20-HETE de ratones y cerdos también ocurran en humanos.

Distribución tisular de las enzimas productoras de 20-HETE y/o su actividad

Las enzimas sintetizadoras de 20-HETE se distribuyen ampliamente en el hígado, riñón, cerebro, pulmón, intestino y vasos sanguíneos. [ 1 ] En la mayoría de los sistemas vasculares, la actividad de síntesis de 20-HETE se limita al músculo liso vascular de los vasos sanguíneos pequeños, con poca o ninguna actividad en las células endoteliales del vaso o en los vasos sanguíneos grandes. [ 7 ] Sin embargo, tanto el músculo liso como las células endoteliales obtenidas de la microvasculatura cerebral de ratón producen 20-HETE en cultivo. [ 29 ]

El 20-HETE es producido por neutrófilos humanos [ 37 ] y plaquetas [ 38 ] y por las células del túbulo ascendente en la médula, así como por las arteriolas preglomerulares y ciertas otras áreas localizadas del riñón del conejo. [ 9 ] [ 39 ]

Estudios con roedores

Contracción de los vasos sanguíneos

En varios modelos de roedores, el 20-HETE, en bajas concentraciones (<50 nanomolar), actúa para constreñir las arterias al sensibilizar (es decir, aumentar) las respuestas de contracción de las células musculares lisas de estas arterias a otros agentes contráctiles como los agonistas alfa adrenérgicos, [ 40 ] vasopresina , [ 41 ] endotelina , [ 7 ] y un producto del sistema renina-angiotensina , la angiotensina II. [ 7 ] El 20-HETE tiene una interacción particularmente compleja con el sistema renina-angiotensina: la angiotensina II estimula los microvasos preglomerulares del riñón de la rata para producir 20-HETE; esta producción es necesaria para que la angiotensina II ejerza sus efectos constrictores completos; y el 20-HETE induce la transcripción de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II, es decir, la enzima convertidora de angiotensina . Otros agentes como los andrógenos [ 18 ] [ 19 ] y los compuestos alfa-adrenérgicos como la norepinefrina [ 20 ] también estimulan la producción de 20-HETE y tienen acciones vasoconstrictoras que se ven potenciadas por el 20-HETE. Estas interacciones circulares o de retroalimentación positiva pueden contribuir a perpetuar las respuestas vasoconstrictoras [ 7 ] .

Nuevamente en modelos de roedores, el 20-HETE actúa bloqueando los canales de potasio activados por calcio para promover la entrada de calcio iónico en las células del músculo liso vascular a través del canal de calcio de tipo L ; el consiguiente aumento del calcio intracelular desencadena la contracción de estos músculos. [ 8 ]

Estudios en ratas también indican que en las células endoteliales vasculares, el 20-HETE inhibe la asociación de la enzima productora de óxido nítrico , la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), con la proteína de choque térmico 90 ; esto inhibe la capacidad de la eNOS para activarse. Las células endoteliales se vuelven disfuncionales al exhibir una capacidad reducida para producir el agente vasodilatador, óxido nítrico, y al contener niveles elevados de un radical de oxígeno potencialmente dañino, el anión superóxido ; los vasos sanguíneos a los que pertenecen estas células endoteliales disfuncionales son menos capaces de dilatarse en respuesta al vasodilatador, acetilcolina. [ 7 ] [ 5 ] [ 42 ]

El 20-HETE también puede contraer preparaciones arteriales de roedores (y humanos) mediante la activación directa del receptor del tromboxano A2 . Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, estudios en preparaciones de arterias cerebrales de ratas y humanos indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de tromboxano para contraer estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. Se propone que, actuando en esta última capacidad, el 20-HETE funciona como un mediador que regula el flujo sanguíneo al cerebro. [ 43 ] [ 44 ]

Estos efectos vasoconstrictores del 20-HETE pueden reducir el flujo sanguíneo a partes específicas del cuerpo, no solo al cerebro (véase el párrafo anterior), sino también a los riñones, el hígado, el corazón y otros órganos, así como a porciones de estos órganos; también pueden contribuir a la hipertensión sistémica , así como a los efectos fisiológicos y patológicos de la activación del receptor de tromboxano . [ 20 ] [ 8 ] [ 43 ] [ 44 ]

lesión de los vasos sanguíneos

Las ratas Sprague Dawley que sufrieron una lesión por balón en la arteria carótida común mostraron niveles elevados de inmunotinción de la enzima CYP4A en el músculo liso de las arterias lesionadas, así como niveles elevados de 20-HETE en dichas arterias. La inhibición de la producción de 20-HETE mediante dos agentes diferentes redujo significativamente la hiperplasia de la íntima vascular y la remodelación vascular que se produjeron tras la lesión por balón. Estos estudios sugieren que el aumento en la expresión de CYP4A y la producción de 20-HETE contribuyen al crecimiento de la íntima vascular, la remodelación y, por consiguiente, la curación de las arterias carótidas lesionadas en ratas. [ 45 ]

trombosis de los vasos sanguíneos

En el modelo de laboratorio de ratones C57BL/6 , el pretratamiento con 20-HETE acelera el desarrollo de trombosis y reduce el flujo sanguíneo causado por el agente inductor de trombosis , cloruro férrico, en las arterias carótida común y femoral; estudios paralelos en células endoteliales de vena umbilical humana indican que el 20-HETE estimula la activación de quinasas reguladas por señales extracelulares para causar la liberación dependiente de ERK y del canal de calcio tipo L del factor de von Willebrand , que a su vez estimula la adhesión de plaquetas a las células endoteliales. [ 46 ] Las acciones endoteliales, plaquetarias y procoagulantes del 20-HETE pueden contribuir a su capacidad para interrumpir el flujo sanguíneo a los tejidos.

Absorción renal

En modelos animales, el 20-HETE estimula la activación de la proteína quinasa C en las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón; la quinasa fosforila e inhibe la Na+/K+-ATPasa y, simultáneamente, bloquea el cotransportador Na-K-Cl y el canal de K+ de 70 pS en la rama ascendente gruesa del asa de Henle (TALH); estos efectos reducen la absorción de sodio y líquidos en la nefrona y, por lo tanto, tienden a disminuir la presión arterial. [ 8 ]

Hipertensión

Como se indicó anteriormente, el 20-HETE puede elevar la presión arterial al contraer los vasos sanguíneos arteriales, pero también puede disminuirla al promover la pérdida de sodio y líquidos en los riñones. Por lo tanto, los efectos del 20-HETE son complejos, como lo demuestran los estudios realizados con los siguientes modelos animales. Muchos de estos modelos parecen relevantes para la hipertensión en humanos, ya que se asemejan a la enfermedad humana; es decir, los hombres presentan tasas de hipertensión más altas que las mujeres, y las mujeres con niveles elevados de andrógenos (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas y mujeres con síndrome de ovario poliquístico) presentan tasas de hipertensión más altas. [ 18 ]

modelo de hipertensión espontánea

Las ratas espontáneamente hipertensas presentan niveles elevados de CYP4A2 y 20-HETE; el bloqueo de la producción de 20-HETE reduce la presión arterial en este modelo. [ 21 ] El efecto se observa particularmente bien en ratas hembras: las ratas espontáneamente hipertensas hembras posmenopáusicas de edad avanzada, pero no las premenopáusicas, presentan descensos muy significativos de la presión arterial cuando se tratan con inhibidores no selectivos o selectivos de la producción de 20-HETE inducida por CYP. [ 47 ] [ 48 ]

Modelos de hipertensión sensibles a la sal

Las ratas Dahl sensibles a la sal desarrollan hipertensión que se desarrolla más rápidamente y se exacerba con una alta ingesta de sal ( cloruro de sodio ) y se atenúa con una baja ingesta de sal. En este modelo, las ratas exhiben una vía CYP4A/20-HETE regulada al alza dentro de su vasculatura cerebral y una sobreproducción de especies reactivas de oxígeno por las células endoteliales vasculares que a su vez estimula la vía CYP4A/20-HETE. Los inhibidores no selectivos y no selectivos de la producción de CYP4A y 20-HETE reducen la hipertensión en este modelo. [ 49 ] La hipertensión en este modelo es más grave en ratas macho y parece estar mediada, al menos en parte, por la vasopresina , el sistema renina-angiotensina y los andrógenos. [ 50 ] [ 51 ]

Las ratas Lewis (véase Modelos de ratas de laboratorio ) a las que se les extirpó un riñón y posteriormente se les alimentó con una dieta rica en sal son hipertensas. La infusión intersticial medular renal de un inhibidor de la producción de 20-HETE redujo la formación de 20-HETE en la médula externa del riñón infundido, no tuvo efecto sobre la producción de 20-HETE en la corteza del riñón infundido y produjo un aumento de la presión arterial media de 115 en la línea de base a 142  mm de mercurio; este estudio indica que los efectos hipertensivos versus hipotensores del 20-HETE dependen no solo del órgano de su producción, sino también, con respecto al riñón, del sitio dentro del órgano donde se produce. [ 52 ]

Modelo de hipertensión inducida por andrógenos

El tratamiento con andrógenos provoca hipertensión en ratas macho y hembra normales; esta respuesta hipertensiva se reduce considerablemente mediante diversos inhibidores de la producción de Cyp4a y 20-HETE. [ 18 ]

Modelos de hipertensión genéticamente modificados

Los ratones transgénicos Cyp4a12 que sobreexpresan Cyp4a12 desarrollan hipertensión andrógeno-independiente asociada con niveles elevados de 20-HETE; esta hipertensión es completamente reversible mediante el tratamiento con un inhibidor selectivo de Cyp4a de la producción de 20-HETE. [ 53 ]

Los ratones con deficiencia de Cyp4a14 por eliminación genética (los ratones Cyp4a14(-/-) desarrollan hipertensión androgénica específica de los machos. Este resultado aparentemente paradójico se debe a la sobreexpresión de Cyp4a12a; la eliminación de Cyp4a14 (Cyp4a14 no produce 20-HETE) conduce a la sobreexpresión del citocromo productor de 20-HETE, Cyp4a149(-/-), y la consiguiente sobreproducción de 20-HETE. El modelo implica un aumento de los andrógenos plasmáticos, un aumento de los niveles vasculares y urinarios de 20-HETE, alivio de la hipertensión por castración e hipertensión impulsada por una reabsorción excesiva de líquido en el túbulo proximal del riñón secundaria a la sobreexpresión del antiportador de sodio-hidrógeno 3 ; se presume que estos efectos se deben a la sobreproducción de 20-HETE, pero aún no se ha demostrado. [ 16 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] El modelo transgénico Cyp4a12 (arriba) se menciona en apoyo de esta suposición. [ 16 ]

Los ratones con deficiencia de Cyp4a10 mantienen una presión arterial normal con una dieta baja en sal, pero se vuelven hipertensos con dietas normales o altas en sal; este resultado paradójico parece deberse a una disminución en los niveles renales de Cyp2C44 causada por la pérdida de Cyp4a10. Cyp2C44 metaboliza el ácido araquidónico, una familia de productos inductores de vasodilatación y antihipertensivos, los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). El modelo implica niveles normales de 20-HETE, expresión reducida de Cyp2c44, niveles reducidos de EET y deficiencias en la absorción de sodio en los túbulos renales regulada por los EET, y la normalización de la presión arterial hipertensiva mediante el aumento de la expresión de Cyp2c44 al tratar a los ratones con un inductor de su expresión, un activador de PPARα . [ 16 ] [ 57 ]

Otras actividades

El 20-HETE activa el canal catiónico de potencial de receptor transitorio subfamilia V miembro 1 ( TRPV1 , también conocido como receptor de capsaicina y receptor vanilloide 1) de ratón y humano, y a través de este receptor, células de ganglios de la raíz dorsal cultivadas tomadas de ratones. [ 58 ]

Estudios en humanos

Estudios genéticos

Polimorfismo CYP4A11

La CYP4A11 humana tiene una identidad de aminoácidos del 72,69 % con la CYP4A14 murina y del 73,02 % con la CYP4A10 murina, lo que sugiere que desempeña una función en humanos similar a la de la CYP4A14 y/o la CYP4A10 en ratones. [ 59 ] La asociación de hipertensión con la CYP4A11 defectuosa en humanos, como se indica a continuación, parece ser paralela a la hipertensión asociada con la eliminación del gen Cyp4A14 en ratones (véase la sección anterior sobre modelos genéticos).

El polimorfismo genético rs1126742 variante de CYP4A11 cambia timidina por citosina en el nucleótido 8590 [T8590C] y conduce a una sustitución de fenilalanina por serina en el aminoácido 434); esta variante F434S tiene una capacidad significativamente reducida para ω-oxidar el ácido araquidónico a 20-HETE y se ha asociado con hipertensión esencial en: 512 hombres blancos de Tennessee ( Odds ratio = 2,31); 1538 hombres y mujeres del Estudio del Corazón de Framingham (Odds ratio = 1,23); [ 60 ] hombres pero no mujeres en 732 estadounidenses negros con enfermedad renal hipertensiva que participan en el Estudio Afroamericano de Enfermedad Renal; [ 61 ] hombres en una muestra de 507 individuos en Japón [ 62 ] y en la tercera encuesta MONICA (MONitoring trends and determinants In Cardiovascular disease survey de 1397 individuos el genotipo homocigoto C8590C al genotipo homocigoto T8590T con razones de probabilidad de 3,31 para todos los sujetos, 4,30 para hombres 2,93 para mujeres); [ 63 ]

Un estudio de 1501 participantes reclutados del Estudio Tanno-Sobetsu encontró que la variante -845G en la región promotora de CYP411 (−845A es el genotipo predominante) está asociada con una transcripción reducida de CYP411, así como con hipertensión (la razón de probabilidades del genotipo homocigoto y heterocigoto -845G frente al homocigoto -845A fue de 1,42); [ 64 ]

Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de etiquetado de haplotipo (ver SNP de etiqueta ) variante de CYP4A11, C296T (citosina a timina en la posición 296), se asoció con un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular isquémico (razón de probabilidades ajustada de 1,50 al comparar sujetos homocigotos y heterocigotos C296T con sujetos homocigotos C286C) en más de 2000 individuos tomados de la población china Han. [ 65 ] El efecto de la sustitución de un solo par de bases −296C>T en la actividad transcripcional basal de CYP411 no fue significativo, lo que sugiere que este polimorfismo puede no ser la variante causal, sino que puede estar en desequilibrio de ligamiento con la variante causal. De todos modos, este SNP puede servir como marcador genético para el riesgo de accidente cerebrovascular por enfermedad de grandes vasos en esta población.

Polimorfismo CYP4F2

El alelo T en rs2108622, designado como CYP4F2*3 en la base de datos de nomenclatura de alelos CYP humanos del Consorcio de Variación Farmacogenética, produce la enzima CYP4F2 con un residuo de metionina en lugar de valina en la posición 433 (la variante Val433Met), un polimorfismo de un solo nucleótido (1347C>T; NM_001082.5:c.1297G>A; p.  Val433Met; rs2108622). Esta variante de la enzima CYP4F2 tiene una capacidad reducida para metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE, pero una mayor excreción urinaria de 20-HETE. [ 66 ] [ 67 ] Los estudios encontraron que: a) entre 161 sujetos hipertensos y 74 normotensos en Australia, la incidencia de la variante Val433Met fue significativamente mayor en los sujetos hipertensos; [ 32 ] b) entre un gran número de pacientes suecos inscritos y monitoreados durante 10 años en la cohorte cardiovascular del Estudio de Dieta y Cáncer de Malmö, solo los hombres con esta variante exhibieron hipertensión; [ 68 ] c) entre varios cientos de sujetos en India, la variante se asoció con hipertensión; [ 69 ] y d) al comparar 249 pacientes con hipertensión con 238 controles emparejados por edad en Japón, la variante no se asoció con hipertensión. [ 70 ] El mantenimiento de la presión arterial más baja que siguió a la pérdida de peso inducida por la dieta fue más difícil para los portadores de la variante Val433Met y puede estar relacionado con una mayor rigidez arterial y una mayor síntesis de 20-HETE. [ 71 ]

La variante Val433Met también se asocia con una mayor incidencia de infarto cerebral (es decir, accidente cerebrovascular isquémico) en un estudio de 175 sujetos con infarto en comparación con 246 sujetos de control en Japón, [ 72 ] en 507 pacientes con accidente cerebrovascular en comparación con 487 controles emparejados por edad y sexo en India, [ 69 ] y en hombres pero no en mujeres en un estudio de 558 pacientes en comparación con 557 controles en China. [ 65 ] La variante se asocia con infarto de miocardio en un estudio de 507 pacientes en comparación con 487 controles emparejados por edad y sexo en India, [ 69 ] en hombres pero no en mujeres en un estudio de 234 pacientes en comparación con 248 sujetos de control en Japón, [ 73 ] y en pacientes masculinos pero no femeninos en Suecia inscritos en la cohorte cardiovascular del Estudio de Dieta y Cáncer de Malmö. [ 68 ] La incidencia de infarto cerebral y miocárdico en estos estudios parece ser independiente de la hipertensión. (Las plaquetas de individuos heterocigotos u homocigotos para la variante Val433Met muestran respuestas de agregación plaquetaria aumentadas a la epinefrina . [ 74 ] Esta hiperrespuesta plaquetaria a la epinefrina, particularmente si también se presenta a otros agentes agregantes plaquetarios, podría contribuir a los infartos cerebrales y coronarios.)

El polimorfismo de un solo nucleótido rs1558139, una variante de guanina a citosina en un intrón de CYP4F2, se asocia con hipertensión esencial solo en hombres en un estudio de 249 hipertensos frente a 238 controles de edad similar en Japón. [ 70 ] Se desconoce el impacto de esta variante en la expresión de CYP4F2.

Los investigadores han identificado al menos 3 polimorfismos de un solo nucleótido más de CYP4F2 (2024C>G P85A; 80 C>T A27V rs771576634; 139C>T R47C rs115517770) que pueden afectar la conversión del ácido araquidónico a HETE-20. [ 75 ]

mutaciones del gen CYP2U1

Una mutación (c.947A>T) en CYP2U1 se ha asociado con un pequeño número de pacientes con paraplejia espástica hereditaria, ya que se segrega con la enfermedad en estado homocigoto en dos familias afectadas. La mutación afecta a un aminoácido (p.Asp316Val) altamente conservado entre los ortólogos de CYP2U1 , así como otras proteínas del citocromo P450; la mutación p.Asp314Val se encuentra en el dominio funcional de la enzima, se predice que es dañina para la actividad de la enzima y está asociada con disfunción mitocondrial . [ 76 ] [ 77 ] Se ha identificado una segunda mutación homocigota que inactiva la enzima en CYP2U1, c.1A>C/p.Met1?, que está asociada con <1% de los que padecen paraplejia espástica hereditaria. [ 78 ] Si bien no se ha establecido el papel del 20-HETE en estas mutaciones, se hipotetiza que la reducción en la producción de 20-HETE y, por lo tanto, la activación del receptor TRPV1 por parte del 20-HETE en los tejidos nerviosos, puede contribuir a la enfermedad. [ 76 ]

Cáncer

Cáncer de mama

Dos líneas celulares de cáncer de mama humano, T47D y BT-474 , modificadas para sobreexpresar CYP4Z1 mediante transfección , sobreexpresan el ARN mensajero del factor de crecimiento endotelial vascular A y sobreproducen el mismo , mientras que subexpresan el mensaje y la proteína del inhibidor tisular de la metaloproteinasa -2. Las células T47D que sobreexpresan CYP4Z1 también sobreproducen 20-HETE y, al ser trasplantadas a ratones Balb/c atímicos , muestran un mayor aumento en el peso del tumor y la vascularización en comparación con las células T47D de control; estos aumentos se previenen mediante un inhibidor de la producción de 20-HETE. [ 11 ] La isoliquiritigenina , un fármaco propuesto para el tratamiento del cáncer, provoca la muerte de células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y MCF-7 cultivadas mediante la inducción de apoptosis . Entre sus muchos otros efectos, el fármaco provocó que estas células disminuyeran sus niveles de 20-HETE in vitro; la adición de 20-HETE a estos cultivos rescató a las células de la apoptosis. [ 79 ] [ 80 ] La isoliquiritigenina también inhibe la metástasis pulmonar in vivo de los trasplantes de células MDA-MB-231, al tiempo que disminuye los niveles de 20-HETE del tumor. [ 80 ] El crecimiento de las células MDA-MB-231 implantadas en ratones hembra atímicos desnudos, así como la producción por parte de las células de una gran variedad de agentes que estimulan la vascularización, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular, se inhibieron al tratar a los ratones con un inhibidor de la producción de 20-HETE. [ 81 ]

Los ARN mensajeros no solo para CYP4Z2 [ 82 ] [ 83 ] sino también para CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y CYP4F3 se expresan en mayor medida en muestras de tumores de cáncer de mama humano en comparación con el tejido mamario normal. [ 84 ] Las tres regiones no traducidas primarias (3'UTR) del gen CYP4Z1 y su pseudogén , CYP4Z2P, comparten varios sitios de unión de miRNA , incluidos los de miR-211, miR-125a-3p, miR-197, miR-1226 y miR-204'. Dado que estos miRNA reducen la traducción de CYP4Z1, la expresión de CYP4Z2P puede unirse a estos miRNA para reducir su interferencia con CYP4Z1 y, por lo tanto, aumentar la producción de proteína CYP4Z1 y quizás 20-HETE; De hecho, la expresión forzada de estos 3'UTR promovió la angiogénesis tumoral in vitro en células de cáncer de mama en parte a través de la activación dependiente de miRNA de la vía de la fosfoinositida 3-quinasa - MAPK/ERK y, por lo tanto, estimulando la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular y posiblemente otros factores de crecimiento endotelial. [ 83 ] En conjunto, estos estudios preclínicos sugieren que el 20-HETE producido por una o más de las enzimas del citocromo P450 citadas puede contribuir a la progresión del cáncer de mama al promover su supervivencia, crecimiento y neovascularización inducida por el factor de crecimiento del endotelio vascular .

Otros tipos de cáncer

El 20-HETE estimuló la proliferación de la línea celular de glioma cerebral humano U251 cultivada y, cuando se forzó la sobreexpresión de CYP4Z1 mediante transfección genética, sobreprodujo 20-HETE y exhibió una tasa de crecimiento drásticamente aumentada que se bloqueó al inhibir la producción de 20-HETE por parte de las células. Se encontró un conjunto similar de hallazgos con células de cáncer de pulmón de células no pequeñas humanas. [ 85 ] Un inhibidor selectivo de la síntesis de 20-HETE y un antagonista de 20-HETE redujeron el crecimiento de dos líneas celulares de cáncer de riñón humano 786-O y 769-P en cultivo; el antagonista de 20-HETE también inhibió el crecimiento de células 786-O trasplantadas en ratones desnudos atímicos. [ 86 ]

Los ARN mensajeros de CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y/o CYP4F3 se expresan en mayor medida en los cánceres de ovario, colon, tiroides y pulmón en comparación con sus tejidos normales; en el cáncer de ovario, esta mayor expresión se asocia con un mayor nivel de expresión de la proteína CYP4F2 y una mayor capacidad para metabolizar el ácido araquidónico a 20-HETE. [ 84 ] [ 87 ] Los cánceres de ovario también sobreexpresan la proteína de ARNm CYP4Z1; esta sobreexpresión se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad. [ 14 ] [ 88 ] [ 89 ]

Si bien estos estudios sugieren que CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 y/o CYP4F3 producen 20-HETE, que a su vez promueve el crecimiento de los cánceres citados en sistemas modelo y, por lo tanto, puede hacerlo en los cánceres humanos, esta sugerencia claramente necesita mucha más investigación. Por ejemplo, un inhibidor de la producción de 20-HETE bloquea el crecimiento de células de glioma cerebral humano U251 en cultivo; dado que no se pudo demostrar que estas células produjeran 20-HETE, se propuso que algún otro metabolito, a través de las enzimas del citocromo a las que se dirige el inhibidor, podría ser responsable de mantener el crecimiento de estas células. [ 90 ] También es posible que cualquier inhibidor de este tipo tenga efectos fuera de objetivo que sean responsables de sus acciones.

Agregación plaquetaria

El 20-HETE inhibe la agregación plaquetaria humana al competir con el ácido araquidónico por las enzimas que producen prostaglandina H2 y tromboxano A2. Estos productos se forman en respuesta a la estimulación plaquetaria y actúan a través del receptor de tromboxano para mediar o promover la agregación plaquetaria ante la mayoría de los estímulos. Las plaquetas metabolizan el 20-HETE a los análogos 20-hidroxi de la prostaglandina H2 y el tromboxano A2, productos que son esencialmente inactivos en las plaquetas, mientras que, en consecuencia, producen menos prostaglandina y tromboxano derivados del ácido araquidónico. Además, el propio 20-HETE bloquea la interacción de los metabolitos de prostaglandina y tromboxano con el receptor de tromboxano. [ 32 ] Ambos efectos, es decir, la sustitución de la producción de prostaglandinas y tromboxano por productos plaquetarios inactivos y el bloqueo del receptor A2 del tromboxano, son responsables de la acción inhibidora de la agregación plaquetaria del 20-HETE. Sin embargo, la actividad antiagregante plaquetaria del 20-HETE requiere niveles micromolares y, por lo tanto, puede ser más una actividad farmacológica que fisiológica.

Vasculatura

El 20-HETE contrae preparaciones de arterias humanas activando directamente el receptor del tromboxano A2 . Si bien es significativamente menos potente que el tromboxano A2 en la activación de este receptor, estudios en preparaciones de arterias cerebrales humanas indican que el aumento del flujo sanguíneo a través de estas arterias desencadena la producción de 20-HETE, que a su vez se une a los receptores de tromboxano para contraer estos vasos y, por lo tanto, reducir su flujo sanguíneo. Se propone que, actuando en esta última capacidad, el 20-HETE funciona como un mediador que regula el flujo sanguíneo al cerebro humano. [ 43 ] [ 44 ]

Síndrome metabólico

Un estudio halló que 30 pacientes con síndrome metabólico presentaban niveles significativamente elevados de 20-HETE en plasma y orina en comparación con controles emparejados; las mujeres con el síndrome tenían niveles particularmente más altos de 20-HETE en orina. [ 91 ]

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