Los anticonvulsivos (también conocidos como fármacos antiepilépticos , fármacos anticonvulsivos o medicamentos anticonvulsivos ( MAC )) son un grupo diverso de agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de las crisis epilépticas . [ 1 ] Los anticonvulsivos también se utilizan en el tratamiento del trastorno bipolar [ 2 ] [ 3 ] y el trastorno límite de la personalidad , [ 4 ] ya que muchos parecen actuar como estabilizadores del estado de ánimo , y para el tratamiento del dolor neuropático . [ 5 ] Los anticonvulsivos suprimen la descarga neuronal incontrolada y excesiva durante las crisis y, al hacerlo, también pueden prevenir la propagación de la crisis dentro del cerebro. [ 6 ] [ 7 ]
Los fármacos antiepilépticos convencionales tienen diversos mecanismos de acción, pero muchos bloquean los canales de sodio o potencian la función del ácido γ-aminobutírico ( GABA ). Varios fármacos antiepilépticos tienen mecanismos de acción múltiples o inciertos. [ 8 ] Además de los canales de sodio dependientes de voltaje y los componentes del sistema GABA, sus objetivos incluyen los receptores GABA A , el transportador GABA tipo 1 y la transaminasa GABA . [ 5 ] Otros objetivos incluyen los canales de calcio dependientes de voltaje , SV2A y α2δ . [ 9 ] [ 10 ] Al bloquear los canales de sodio o calcio, los fármacos antiepilépticos reducen la liberación del neurotransmisor excitador glutamato , cuya liberación se considera elevada en la epilepsia, pero también la del GABA. [ 11 ] Este es probablemente un efecto secundario o incluso el mecanismo de acción real de algunos fármacos antiepilépticos, ya que el GABA puede actuar por sí mismo, directa o indirectamente, de forma proconvulsiva. [ 11 ] Otro objetivo potencial de los fármacos antiepilépticos es el receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
Algunos anticonvulsivos han mostrado efectos antiepilépticos en modelos animales de epilepsia. [ 19 ] Es decir, previenen el desarrollo de la epilepsia o pueden detener o revertir su progresión. Sin embargo, ningún fármaco ha demostrado en ensayos clínicos en humanos prevenir la epileptogénesis (el desarrollo de epilepsia en un individuo en riesgo, como después de un traumatismo craneoencefálico ). [ 20 ]
Muchos anticonvulsivos son teratógenos conocidos y aumentan el riesgo de defectos congénitos en el feto si se toman durante el embarazo. [ 21 ]
Terminología
Los anticonvulsivos se denominan con mayor precisión fármacos antiepilépticos (FAE) porque no todas las crisis epilépticas implican convulsiones y, viceversa, no todas las convulsiones son causadas por una crisis epiléptica. [ 22 ] También se les suele llamar fármacos anticonvulsivos porque solo proporcionan tratamiento sintomático y no se ha demostrado que alteren el curso de la epilepsia. [ 23 ]
Aprobación
El método habitual para obtener la aprobación de un fármaco es demostrar su eficacia en comparación con un placebo , o que es más eficaz que un fármaco ya existente. En la monoterapia (donde solo se toma un fármaco), la mayoría considera poco ético realizar un ensayo con placebo en un fármaco nuevo de eficacia incierta. Esto se debe a que la epilepsia no tratada deja al paciente con un riesgo significativo de muerte. Por lo tanto, casi todos los fármacos nuevos para la epilepsia se aprueban inicialmente solo como terapias adyuvantes (complementarias). Se seleccionan pacientes cuya epilepsia no está controlada por su medicación (es decir, es refractaria al tratamiento) para ver si la suplementación de la medicación con el nuevo fármaco conduce a una mejora en el control de las crisis. Cualquier reducción en la frecuencia de las crisis se compara con un placebo. [ 20 ] La falta de superioridad sobre el tratamiento existente, junto con la falta de ensayos controlados con placebo, significa que pocos fármacos modernos han obtenido la aprobación de la FDA como monoterapia inicial. En contraste, Europa solo exige la equivalencia con los tratamientos existentes y ha aprobado muchos más. A pesar de no contar con la aprobación de la FDA, la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia siguen recomendando varios de estos nuevos fármacos como monoterapia inicial. [ 20 ]
Drogas
En la siguiente lista, las fechas entre paréntesis corresponden al primer uso aprobado del medicamento.
Aldehídos
- Paraldehído (1882). Uno de los primeros anticonvulsivos. Todavía se utiliza para tratar el estado epiléptico , especialmente en lugares donde no hay instalaciones para la reanimación . [ 24 ] [ 25 ]
Alcoholes alílicos aromáticos
- Stiripentol (2007). Indicado para el tratamiento del síndrome de Dravet . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
Barbitúricos
Los barbitúricos son fármacos que actúan como depresores del sistema nervioso central (SNC) y, por ello, producen un amplio espectro de efectos, desde sedación leve hasta anestesia . Los siguientes se clasifican como anticonvulsivos: [ 30 ]
- Fenobarbital (1912). Véase también el fármaco relacionado primidona .
- Metilfenobarbital (1935). Conocido como mefobarbital en EE. UU. Ya no se comercializa en el Reino Unido.
- Barbexaclone (1982). Disponible únicamente en algunos países europeos.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son una clase de fármacos con propiedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, amnésicas y relajantes musculares . Actúan como depresores del sistema nervioso central. La potencia relativa de cada una de estas propiedades varía considerablemente en cada benzodiazepina e influye en las indicaciones para las que se prescribe. El uso prolongado puede ser problemático debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos y a la dependencia . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] De los muchos fármacos de esta clase, solo unos pocos se utilizan para tratar la epilepsia:
- Clobazam (1970).
- Clonazepam (1974).
- Clorazepato (1972).
Las siguientes benzodiazepinas se utilizan para tratar el estado epiléptico :
- Diazepam (1963). Puede ser administrado por vía rectal por cuidadores capacitados.
- Midazolam (N/A). Cada vez se usa más como alternativa al diazepam. Este fármaco hidrosoluble se aplica en el lateral de la boca, pero no se traga. Se absorbe rápidamente a través de la mucosa bucal .
- Lorazepam (1972). Se administra mediante inyección en el hospital.
El nitrazepam , el temazepam y, especialmente, el nimetazepam son potentes agentes anticonvulsivos; sin embargo, su uso es poco frecuente debido a una mayor incidencia de efectos secundarios y a sus fuertes propiedades sedantes y que alteran la motricidad.
bromuros
- Bromuro de potasio (1857). El primer tratamiento eficaz para la epilepsia. No se encontró un fármaco mejor hasta la llegada del fenobarbital en 1912. Todavía se usa como anticonvulsivo en perros y gatos, pero ya no se utiliza en humanos.
Carbamatos
- Felbamato (1993). El uso de este eficaz anticonvulsivo se ha visto severamente restringido debido a efectos secundarios raros pero potencialmente mortales. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
- Cenobamato (2019).
Carboxamidas

Las siguientes son carboxamidas:
- Carbamazepina (1963). Un anticonvulsivo popular disponible en formulaciones genéricas.
- Oxcarbazepina (1990). Un derivado de la carbamazepina que tiene una eficacia similar, se tolera mejor y también está disponible como genérico.
- acetato de eslicarbazepina (2009).
- Los análogos fotosensibles de la carbamazepina (2024) son compuestos de investigación desarrollados para controlar su actividad farmacológica localmente y a demanda mediante luz, con el propósito de reducir los efectos sistémicos adversos. [ 38 ] Se ha demostrado que uno de estos compuestos (carbadiazocina, basada en un azobenceno puenteado ) produce analgesia con iluminación no invasiva en un modelo de rata de dolor neuropático .
Ácidos grasos
Los siguientes son ácidos grasos:
- Los valproatos : ácido valproico , valproato sódico y divalproato sódico (1967).
- Vigabatrina (1989).
- Progabide (1987).
- Tiagabina (1996).
La vigabatrina y la progabida también son análogos del GABA.
derivados de la fructosa
- Topiramato (1995).
Gabapentinoides
Los gabapentinoides se utilizan en la epilepsia , el dolor neuropático , la fibromialgia , el síndrome de piernas inquietas , la abstinencia de opioides y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los gabapentinoides bloquean los canales de calcio dependientes de voltaje , principalmente los de tipo N y P/Q . A continuación se presentan algunos gabapentinoides:
- Pregabalina (2004)
- Mirogabalin (2019) (Solo en Japón)
- Gabapentina (1993)
- Gabapentina enacarbil (Horizant) (2011)
- Gabapentina de liberación prolongada (Gralise) (1996)
Los gabapentinoides son análogos del GABA, pero no actúan sobre los receptores GABA. Tienen efectos analgésicos, anticonvulsivos y ansiolíticos.
Hidantoínas
Las siguientes son hidantoínas:
- Ethotoin (1957).
- Fenitoína (1938).
- Mefenitoína .
- Fosphenitoína (1996).
Oxazolidinedionas
Las siguientes son oxazolidinedionas:
- Parametadiona .
- Trimetadiona (1946).
- Etadiona .
propionatos
Pirimidinedionas
- Primidona (1952).
Pirrolidinas
- Brivaracetam (2016).
- Etiracetam .
- Levetiracetam (1999).
- Seletracetam .
Succinimidas
Las siguientes son succinimidas:
- Etosuximida (1955).
- Fensuximida .
- Mesuximida .
sulfonamidas
- Acetazolamida (1953).
- Sultiame .
- Metazolamida .
- Zonisamida (2000).
Triazinas
- Lamotrigina (1990).
Ureas
Valproilamidas
Otro
- Perampanel .
- Piridoxina (1939).
Anticonvulsivos no farmacéuticos
La dieta cetogénica y la estimulación del nervio vago son tratamientos alternativos para la epilepsia que no requieren fármacos. La dieta cetogénica consiste en una dieta rica en grasas y baja en carbohidratos, y ha demostrado buenos resultados en pacientes cuya epilepsia no ha respondido a los medicamentos y que no pueden someterse a cirugía. El estimulador del nervio vago es un dispositivo que se puede implantar en pacientes con epilepsia, especialmente en aquellos cuya epilepsia se origina en una zona específica del cerebro . Sin embargo, ambas opciones de tratamiento pueden causar efectos adversos graves. Además, si bien la frecuencia de las crisis suele disminuir, a menudo no desaparecen por completo. [ 39 ] [ 40 ]
Pautas de tratamiento
Según las directrices de la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia , [ 41 ] principalmente basadas en una revisión de artículos importantes en 2004, [ 42 ] los pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente que requieren tratamiento pueden comenzar con anticonvulsivos estándar como carbamazepina , fenitoína , ácido valproico / valproato semisódico , fenobarbital , o con los anticonvulsivos más nuevos gabapentina , lamotrigina , oxcarbazepina o topiramato . La elección de los anticonvulsivos depende de las características individuales del paciente. [ 41 ] Tanto los fármacos más nuevos como los más antiguos son generalmente igual de efectivos en la epilepsia de inicio reciente. [ 41 ] Los fármacos más nuevos tienden a tener menos efectos secundarios. [ 41 ] Para las crisis parciales o mixtas de diagnóstico reciente , hay evidencia para usar gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato como monoterapia . [ 41 ] La lamotrigina puede incluirse entre las opciones para niños con crisis de ausencia de reciente diagnóstico . [ 41 ]
Historia
El primer anticonvulsivo fue el bromuro , sugerido en 1857 por el ginecólogo británico Charles Locock, quien lo utilizó para tratar a mujeres con "epilepsia histérica" (probablemente epilepsia catamenial ). Los bromuros son eficaces contra la epilepsia y también causan impotencia , lo cual no está relacionado con sus efectos antiepilépticos. El bromuro también presentaba el inconveniente de afectar el comportamiento, lo que dio origen al concepto de "personalidad epiléptica", que en realidad era consecuencia de la medicación. El fenobarbital se utilizó por primera vez en 1912 por sus propiedades sedantes y antiepilépticas. En la década de 1930, el desarrollo de modelos animales en la investigación de la epilepsia condujo al desarrollo de la fenitoína por Tracy Putnam y H. Houston Merritt , que tenía la clara ventaja de tratar las crisis epilépticas con menor sedación. [ 43 ] En la década de 1970, una iniciativa de los Institutos Nacionales de Salud , el Programa de Detección de Anticonvulsivos, dirigido por J. Kiffin Penry, sirvió como mecanismo para atraer el interés y las capacidades de las compañías farmacéuticas en el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos.
Historial de aprobación de marketing
La siguiente tabla enumera los fármacos anticonvulsivos junto con la fecha de su autorización de comercialización en EE. UU., Reino Unido y Francia. Los datos del Reino Unido y Francia están incompletos. La Agencia Europea de Medicamentos aprueba los fármacos en toda la Unión Europea. Algunos de estos fármacos ya no se comercializan.
Embarazo
Muchos de los medicamentos anticonvulsivos/antiepilépticos (MAE) de uso común, como el valproato, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la gabapentina, han sido reportados como causantes de un mayor riesgo de defectos de nacimiento , incluyendo malformaciones congénitas mayores como defectos del tubo neural. [ 92 ] El riesgo de defectos de nacimiento asociados con la toma de estos medicamentos durante el embarazo puede depender de la dosis del fármaco y del momento de la gestación (cuán bien desarrollado esté el bebé). [ 92 ] Al intentar concebir un hijo y durante el embarazo, se debe seguir el consejo médico para optimizar el manejo de la epilepsia de la persona con el fin de mantener a la persona y al bebé por nacer a salvo de convulsiones epilépticas y también asegurar que el riesgo de defectos de nacimiento debido a la exposición intrauterina a anticonvulsivos sea lo más bajo posible. [ 93 ] Los medicamentos anticonvulsivos deben ser monitoreados cuidadosamente durante el uso en el embarazo. [ 93 ] [ 94 ] Por ejemplo, dado que el primer trimestre es el período más susceptible para el desarrollo fetal, planificar una dosis rutinaria de medicamento antiepiléptico que sea más segura para el primer trimestre podría ser beneficioso para prevenir complicaciones del embarazo.
El ácido valproico y sus derivados, como el valproato sódico y el divalproato sódico , causan déficit cognitivo en el niño; una dosis mayor provoca una disminución del coeficiente intelectual y su uso se asocia con resultados adversos del neurodesarrollo (cognitivos y conductuales) en niños. [ 95 ] [ 96 ] Por otro lado, la evidencia sobre la carbamazepina es contradictoria con respecto a un mayor riesgo de anomalías físicas congénitas o trastornos del neurodesarrollo por exposición intrauterina. [ 95 ] De manera similar, los niños expuestos a lamotrigina o fenitoína en el útero no parecen diferir en sus habilidades en comparación con aquellos que estuvieron expuestos a carbamazepina. [ 95 ]
No hay suficiente evidencia para determinar si los recién nacidos de mujeres con epilepsia que toman anticonvulsivos tienen un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad hemorrágica del recién nacido . [ 93 ]
Hay poca evidencia que sugiera que la exposición a anticonvulsivos/antiepilépticos a través de la leche materna tenga efectos clínicos en los recién nacidos. El estudio MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) mostró que la mayoría de las concentraciones sanguíneas en lactantes cuyas madres tomaban carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, levetiracetam y topiramato eran bastante bajas, especialmente en relación con el nivel materno y el que habría tenido el feto durante el embarazo. (Nota: el ácido valproico NO es un antiepiléptico recomendado para personas con epilepsia que estén considerando tener hijos). [ 97 ]
La exposición infantil a los nuevos ASM (cenobamato, perampanel, brivaracetam, eslicarbazepina, rufinamida, levetiracetam, topiramato, gabapentina, oxcarbazepina, lamotrigina y vigabatrina) a través de la leche materna no se asoció con un neurodesarrollo negativo (como un coeficiente intelectual más bajo y un trastorno del espectro autista) a los 36 meses. [ 98 ]
Varios estudios que siguieron a niños expuestos a fármacos antiepilépticos (FAE) durante el embarazo mostraron que algunos de los más utilizados (incluidos la lamotrigina y el levetiracetam) conllevaban un bajo riesgo de resultados adversos en el neurodesarrollo (cognitivos y conductuales) en comparación con los niños nacidos de madres sin epilepsia y los nacidos de madres que tomaban otros medicamentos antiepilépticos. Los datos de varios registros de embarazos mostraron que los niños expuestos a levetiracetam o lamotrigina durante el embarazo tenían el menor riesgo de desarrollar malformaciones congénitas mayores en comparación con los expuestos a otros FAE. El riesgo de malformaciones congénitas mayores para los niños expuestos a estos FAE se encontraba dentro del rango de los niños que no estuvieron expuestos a ningún FAE durante el embarazo. [ 99 ]
Las personas con epilepsia pueden tener embarazos y bebés sanos. Sin embargo, una planificación y atención adecuadas son esenciales para minimizar el riesgo de malformaciones congénitas o resultados neurocognitivos adversos para el feto, manteniendo al mismo tiempo el control de las crisis en la persona embarazada con epilepsia. Si es posible, al planificar el embarazo, las personas con epilepsia deben cambiar a fármacos antiepilépticos con el menor riesgo teratogénico de malformaciones congénitas mayores, así como con el menor riesgo de resultados adversos en el neurodesarrollo (por ejemplo, coeficiente intelectual bajo o trastorno del espectro autista). También deben colaborar con sus profesionales de la salud para identificar la dosis mínima eficaz de fármacos antiepilépticos que mantenga el control de las crisis, controlando regularmente los niveles de medicación durante todo el embarazo. [ 100 ]
Los datos de estudios realizados en mujeres que toman fármacos antiepilépticos por razones no epilépticas, como depresión y trastorno bipolar, muestran que si se toman dosis altas de estos fármacos durante el primer trimestre del embarazo, existe un riesgo potencial de malformaciones congénitas. [ 101 ]
Investigación
El mecanismo por el cual los anticonvulsivos causan defectos congénitos no está del todo claro. Durante el embarazo , el metabolismo de muchos anticonvulsivos se ve afectado. Puede haber un aumento en la eliminación y la consiguiente disminución en la concentración sanguínea de lamotrigina, fenitoína y, en menor medida, carbamazepina, y posiblemente disminuya el nivel de levetiracetam y el metabolito activo de la oxcarbazepina, el derivado monohidroxi. [ 93 ] En modelos animales, se ha demostrado que varios fármacos anticonvulsivos inducen apoptosis neuronal en el cerebro en desarrollo. [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]
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Lecturas adicionales
- Actividad antiepiléptica de nuevos derivados de fluorotiazol sustituidos por Devid Chutia, RGUHS
Enlaces externos
- Referencia de medicamentos para fármacos antiepilépticos aprobados por la FDA
- Anticonvulsivos
- Epilepsia