Structural scheduling of synthetic cannabinoids

To combat the illicit synthetic cannabinoid industry many jurisdictions have created a system to control these cannabinoids through their general (or Markush) structure as opposed to their specific identity. In this way new analogs are already controlled before they are even created.^[1][2] A large number of cannabinoids have been grouped into classes based on similarities in their chemical structure, and these classes have been widely adopted across a variety of jurisdictions.^{[3][4][5][6][7][8]}

Typical groups of compounds included for control may include naphthoylindoles, phenylacetylindoles, benzoylindoles, cyclohexylphenols, naphthylmethylindoles, naphthoylpyrroles, naphthylmethylindenes, indole-3-carboxamides, indole-3-carboxylates, indazole-3-carboxamides and sometimes others, each with specific substitutions on specific atoms of the molecule.^[9] The scope of definitions and the range of compounds included may vary substantially between jurisdictions, so compounds which are legal in one country or state may be illegal in another.^[10]

For example, in many jurisdictions there is a general control on naphthoylindoles: "Any compound containing a 3-(1-naphthoyl)indole structure with substitution at the nitrogen atom of the indole ring by an alkyl, haloalkyl, alkenyl, cycloalkylmethyl, cycloalkylethyl, 1-(N-methyl-2-piperidinyl)methyl, or 2-(4-morpholinyl)ethyl group, whether or not further substituted in the indole ring to any extent and whether or not substituted in the naphthyl ring to any extent" (example definition from Kentucky, which is substantially derived from the 2009 ACMD advice on synthetic cannabinoids in the UK)^[11][12] This causes a substance such as MAM-2201 to be controlled as a Schedule 1 illegal drug, even though "MAM-2201" or its corresponding chemical name are not specifically listed in the statute.

En la cadena de cinco carbonos, el átomo de flúor está unido al átomo de nitrógeno. Una cadena de fluoropentilo se incluye dentro del alcance de las sustituciones "haloalquílicas", por lo que, con un grupo metilo unido al átomo de carbono en la posición cuatro del anillo naftílico (es decir, "sustituido en el anillo naftílico en cualquier medida") y un grupo fluoropentilo unido al átomo de nitrógeno ("con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo indol por un grupo haloalquílico"), este compuesto se encuentra dentro del alcance de la definición general. De esta manera, el MAM-2201 puede controlarse sin estar específicamente nombrado en la ley. Por otro lado, el THJ-2201 , con un núcleo de indazol , queda fuera de esta definición general, ya que es un naftoilindazol y no un naftoilindol. Cabe señalar, sin embargo, que el THJ-2201 ahora figura específicamente en la legislación federal de EE. UU.

Naftoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-naftoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indol en cualquier grado y con o sin sustitución en el anillo de naftilo en cualquier grado. ^{[ 11 ]}

Un ejemplo concreto que se da es el JWH-018 , uno de los primeros cannabinoides sintéticos identificados. Nótese que el anillo de indol tiene una sustitución alquilo en el átomo de nitrógeno, pero no hay sustituciones adicionales en ninguna otra parte de la molécula.

Fenilacetilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-fenilacetilindol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indol en cualquier grado y con o sin sustitución en el anillo de fenilo en cualquier grado. ^{[ 13 ]}

Un ejemplo que se da es el JWH-250 . Hay una sustitución alquílica en el átomo de nitrógeno del anillo de indol, así como un grupo metoxi unido al anillo de fenilo.

Benzoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(benzoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indol en cualquier grado y con o sin sustitución en el anillo de fenilo en cualquier grado. ^{[ 14 ]}

Un ejemplo es RCS-4 . Nótese la sustitución del grupo alquilo en el átomo de nitrógeno del indol. Además, está sustituido en el anillo fenilo con un grupo metoxi .

Ciclohexilfenoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 2-(3-hidroxiciclohexil)fenol con sustitución en la posición 5 del anillo fenólico por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, independientemente de si está sustituido en el anillo de ciclohexilo en cualquier grado. ^{[ 15 ]}

Un ejemplo es CP 47,497 . Nótese el grupo alquilo metiloctan-2-ilo sustituido en la posición 5 del anillo fenólico de la molécula. Cabe señalar que esta definición abarca únicamente aquellos compuestos que tienen grupos OH unidos tanto al anillo fenilo como al anillo ciclohexilo, por lo que no incluye compuestos como O-1871 , que carece del grupo OH ciclohexilo, ni compuestos como JWH-337 o JWH-344, que carecen del grupo OH fenólico. Algunas jurisdicciones han abordado esta cuestión nombrando específicamente dichos compuestos; otras han adoptado definiciones más amplias (como en la Norma Federal Australiana de Sustancias Tóxicas, que controla todos los derivados del ciclohexilfenol a menos que se especifique lo contrario). ^{[ 16 ]}

Naftilmetilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura 1H-indol-3-il-(1-naftil)metano con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indol en cualquier grado y con o sin sustitución en el anillo de naftilo en cualquier grado. ^{[ 17 ]}

Un ejemplo es el JWH-175 . Nótese el grupo pentilo sustituido en el átomo de nitrógeno del anillo de indol.

Naftoilpirroles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-naftoil)pirrol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de pirrol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de pirrol en cualquier grado y con o sin sustitución en el anillo de naftilo en cualquier grado. ^{[ 18 ]}

Un ejemplo es JWH-030 . Observe el grupo pentilo en el átomo de nitrógeno del anillo de pirrol de la molécula.

Naftilmetilindenos : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 1-(1-naftilmetil)indeno con sustitución en la posición 3 del anillo de indeno por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indeno en cualquier grado y con o sin sustitución en el anillo de naftilo en cualquier grado. ^{[ 19 ]}

Un ejemplo es el JWH-176 . Nótese la cadena pentilo de 5 miembros en la posición 3 del anillo de indeno. Estrictamente hablando, este nombre químico es incorrecto, ya que el JWH-176 y los compuestos relacionados se considerarían más correctamente derivados del 1-(1-naftilmetililideno ) indeno debido al grupo enlazador insaturado =CH- (a diferencia del grupo enlazador -CH₂- _que se encuentra, por ejemplo, en los naftilmetilindoles); sin embargo, "naftilmetilindenos" ha sido aceptado como término técnico legal en este caso.

Tetrametilciclopropanoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 3-(1-tetrametilciclopropoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo de indol por un grupo alquilo, haloalquilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, ya sea que esté o no sustituido adicionalmente en el anillo de indol en cualquier medida y ya sea o no sustituido adicionalmente en el anillo de tetrametilciclopropilo en cualquier medida. ^{[ 20 ]} Si bien todos los ejemplos conocidos de compuestos de este grupo tienen un sustituyente 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, esta definición también abarcaría otros isómeros .

Un ejemplo es XLR-11 . Nótese el grupo alquilo de 5 miembros que termina con un átomo de flúor sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo indol.

Adamantoilindoles : Cualquier compuesto que contenga una estructura 3-(1-adamantoil)indol con sustitución en el átomo de nitrógeno del anillo indol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, 1-(N-metil-2-piperidinil)metilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo indol en cualquier medida y con o sin sustitución en el sistema del anillo adamantilo en cualquier medida. ^{[ 21 ]} Nótese que esta definición (del estatuto de Kentucky) cubre solo los compuestos donde el grupo adamantilo está unido por la posición 1, y no incluiría los compuestos donde está unido por la posición 2. En consecuencia, algunas otras jurisdicciones han omitido la numeración de su definición correspondiente (cf. Arizona , por ejemplo), para cubrir una gama más amplia de compuestos.

Un ejemplo es AB-001 . Observe el grupo alquilo de 5 miembros en el átomo de nitrógeno del anillo de indol.

Ésteres de indol-3-carboxilato : Cualquier compuesto que contenga una estructura de éster de 1H-indol-3-carboxilato con el oxígeno del éster portando un grupo naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o adamantilo y sustitución en la posición 1 del anillo de indol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, bencilo, N-metil-2-piperidinilmetilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indol en cualquier grado y con o sin sustitución adicional en los grupos naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, adamantilo o bencilo en cualquier grado. ^{[ 22 ]}

Un ejemplo es el PB-22 . Observe el grupo quinolinilo unido al átomo de oxígeno y la cadena de 5 carbonos (grupo pentilo) en el átomo de nitrógeno.

Indazol-3-carboxamidas : Cualquier compuesto que contenga una estructura de 1H-indazol-3-carboxamida con sustitución en el nitrógeno de la carboxamida por un grupo naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, adamantilo o 1-amino-1-oxoalcan-2-ilo y sustitución en la posición uno del anillo de indazol por un grupo alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, bencilo, N-metil-2-piperidinilmetilo o 2-(4-morfolinil)etilo, con o sin sustitución adicional en el anillo de indazol en cualquier grado y con o sin sustitución adicional en los grupos naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, adamantilo, 1-amino-oxoalcan-2-ilo o bencilo en cualquier grado. ^{[ 23 ]}

Un ejemplo es AB-CHMINACA . Nótese que el grupo indazol tiene un grupo ciclohexilmetilo (un tipo de cicloalquilmetilo) unido al átomo de nitrógeno. Además, hay un grupo 1-amino-1-oxoalcan-2-ilo (1-amino-3-metil-1-oxobutan-2-ilo en este caso) sustituido en el átomo de nitrógeno del grupo carboxamida.

Una consecuencia de la introducción de las prohibiciones generales de la estructura Markush ha sido la aparición de compuestos que tienen estructuras similares pero que técnicamente quedan fuera del alcance de las definiciones legales (por ejemplo, que contienen un núcleo de indazol en lugar del indol prohibido , o un enlace de carboxamida en lugar de metanona), lo que ha dado lugar, con el tiempo, a una diversidad estructural cada vez mayor de cannabinoides sintéticos vendidos para uso recreativo ilícito. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Algunas jurisdicciones han intentado introducir un alcance de cobertura más amplio definiendo los grupos "cabeza", "núcleo", "enlazador" y "cola", que pueden intercambiarse en cualquier combinación que se ajuste a la definición, lo que da como resultado un rango mucho más amplio (aunque generalmente finito) de compuestos que se abarcan. ^{[ 28 ]}

Por ejemplo, la redacción de este estatuto de Texas abarca una amplia gama de estructuras centrales "proféticas" que aún no se han encontrado en los cannabinoides sintéticos, pero que es plausible que aparezcan en el futuro (por ejemplo, "carboxilato de quinolinoil pirazol", "naftoilimidazol", etc.);

"(a) En esta sección:

(1) “Componente central” es uno de los siguientes: azaindol, benzimidazol , benzotiazol , carbazol , imidazol , indano , indazol, indeno , indol, pirazol , pirazolopiridina, piridina o pirrol .

(2) “Componente del grupo A” es uno de los siguientes: adamantano , benceno, cicloalquilmetilo, isoquinolina , metilpiperazina , naftaleno , fenilo, quinolina , tetrahidronaftaleno, tetrametilciclopropano, amino oxobutano, amino dimetil oxobutano, amino fenil oxopropano, metil metoxi oxobutano, metoxi dimetil oxobutano, metoxi fenil oxopropano o un aminoácido.

(3) “Componente de enlace” es uno de los siguientes grupos funcionales: carboxamida , carboxilato , hidrazida , metanona (cetona), etanona, metanodiilo ( puente de metileno ) o metino ...

...(5) cualquier compuesto que contenga un componente central sustituido en la posición 1 en cualquier medida, y sustituido en la posición 3 con un componente de enlace unido a un componente del grupo A, independientemente de si el componente central o el componente del grupo A están sustituidos adicionalmente en cualquier medida" ^{[ 29 ]}

Otro enfoque (aquí del Reino Unido) consiste en enumerar una estructura de ejemplo y luego especificar las formas en que se puede modificar intercambiando varias partes de la molécula con grupos sustituyentes alternativos, por ejemplo;

"...cualquier compuesto (que no sea clonitazeno , etonitazeno , acemetacina , atorvastatina , bazedoxifeno , indometacina , losartán , olmesartán , proglumetacina , telmisartán , viminol , zafirlukast o un compuesto especificado en los subpárrafos (h) a (s) anteriores) estructuralmente relacionado con 1-pentil-3-(1-naftoil)indol (JWH-018), en el sentido de que las cuatro subestructuras, es decir, el anillo de indol, el sustituyente pentilo, el grupo de enlace metanona y el anillo de naftilo, estén unidos entre sí de manera similar, independientemente de si alguna de las subestructuras ha sido modificada o no, e independientemente de si alguna de las subestructuras unidas está sustituida o no con uno o más sustituyentes monovalentes y, cuando alguna de las subestructuras ha sido modificada, las modificaciones de la Las subestructuras se limitan a cualquiera de las siguientes, es decir:

1. sustitución del anillo de indol por indano, indeno, indazol, pirrol, pirazol, imidazol, bencimidazol, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina o pirazolo[3,4-b]piridina;
2. sustitución del sustituyente pentilo por alquilo, alquenilo, bencilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, (N-metilpiperidin-2-il)metilo, 2-(4-morfolinil)etilo o (tetrahidropiran-4-il)metilo;
3. sustitución del grupo de enlace metanona por un grupo etanona, carboxamida, carboxilato, puente de metileno o metino;
4. reemplazo del anillo 1-naftilo con 2-naftilo, fenilo, bencilo, adamantilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1-amino-1-oxopropan-2-ilo, 1-hidroxi-1-oxopropan-2-ilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo." ^{[ 30 ]}

Los controles formulados de manera tan general como los mencionados anteriormente pueden incluir inadvertidamente un gran número de compuestos que simplemente presentan cierta similitud estructural, pero que no tienen efectos farmacológicos similares a los de los cannabinoides prohibidos. Una solución consiste en enumerar específicamente ejemplos de dichos compuestos que deben quedar exentos del control general, de modo que los medicamentos de uso común no se consideren análogos de drogas ilegales. ^{[ 31 ]} Otro problema es que, incluso con una gama tan amplia de modificaciones estructurales cubiertas, las técnicas modernas de descubrimiento predictivo de fármacos pueden generar análogos novedosos que aún se encuentran fuera del rango especificado de estructuras prohibidas. ^{[ 32 ]}

• Comparación de fitocannabinoides