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Articulo de referencia

Nirogacestat

Nirogacestat , sold under the brand name Ogsiveo , is an anti-cancer medication used for the treatment of desmoid tumors . [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] It is a selective gamma secretase in...

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Nirogacestat, sold under the brand name Ogsiveo, is an anti-cancer medication used for the treatment of desmoid tumors.[1][4][5] It is a selective gamma secretaseinhibitor[6] that is taken by mouth.[1]

Nirogacestat was approved for medical use in the United States in November 2023.[4] It is the first medication approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of desmoid tumors.[4][7] The FDA considers it to be a first-in-class medication.[8]

Medical uses

Nirogacestat is indicated for adults with progressing desmoid tumors who require systemic treatment.[1][4]

Adverse effects

Nirogacestat treatment has been associated with several notable adverse effects across multiple studies. Hypophosphatemia is a significant and common side effect, with an incidence exceeding 40% in patients with various cancers including desmoid tumors, sarcoma, metastatic breast cancer, and solid organ cancers.[9] Gastrointestinal toxicity is another concern, and glucocorticosteroid pretreatment and post-treatment regimens have shown efficacy in mitigating these effects in clinical trials.[10]

Reproductive toxicity has been observed in animal studies, with findings including ovarian atrophy, amenorrhea, premature menopause, reduced testes weight, and decreased sperm concentration and motility; some of these effects may be irreversible. There is a possible risk of non-melanoma skin cancer development. In vivo rat studies showed embryotoxicity, including decreased body weight, implantation loss and subcutis edema at doses lower than the recommended human dose.[11][12] Additionally, there has been a reported case of eruptive milia in association with nirogacestat therapy.[13]

Nirogacestat have been found to induce grade 1 or 2 adverse effects, with exception of hypophosphatemia at grade 3:[14][4][5]

  • diarrhea
  • nausea and vomiting
  • abdominal pain
  • fatigue
  • erupción maculopapular, foliculitis, hidradenitis
  • anorexia
  • fatiga
  • estomatitis
  • tos
  • alopecia
  • infección de las vías respiratorias superiores
  • disnea
  • dolor de cabeza
  • linfopenia
  • trombocitopenia
  • Toxicidad hepática (aumento de la alanina transaminasa y la aspartato transaminasa)
  • hipofosfatemia, hipopotasemia
  • anafilaxia
  • glucosuria
  • proteinuria

Farmacología

Farmacodinámica

Nirogacestat actúa como un inhibidor de la gamma secretasa, que bloquea la activación del receptor Notch , deteniendo el crecimiento del tumor. [ 11 ]

La acción indirecta de Nirogacestat sobre el dominio intracelular de Notch (NICD) y la proteína precursora amiloide (APP) debido a la inhibición de la gamma-secretasa se describe en la tabla siguiente.

La unión de nirogacestat a la gamma-secretasa, evaluada mediante microscopía electrónica criogénica, mostró que se localiza en la subunidad catalítica de la persenilina 1. En esta interacción intervienen cuatro enlaces de hidrógeno : dos provenientes de la lisina (posición 380 en la secuencia de aminoácidos de la gamma-secretasa) y dos de la leucina (posición 432). Su alineación obstruye selectivamente el sitio de escisión de Notch por la gamma-secretasa, que ocurre en su lámina β, lo que permite la inhibición de la señalización de Notch posterior. [ 17 ]

Derivado trifluoropropílico de nirogacestat con mayor afinidad de unión al sitio de unión de la persenilina.

Además, el farmacóforo de nirogacestat es consistente con otros inhibidores de la gamma-secretasa (p. ej., crenigacestat ) en términos de la disposición tridimensional en la cavidad de unión. La interacción de enlace de hidrógeno de la leucina 342 es compartida entre estos compuestos [ 17 ].

Una ligera modificación de la estructura del nirogacestat, donde el grupo propilo se sustituye por un grupo trifluoropropilo, da como resultado una mayor ocupación del sitio de unión y una mejor inhibición. [ 17 ]

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de Nirogacestat en pacientes con tumores desmoides son los siguientes: [ 11 ]

interacciones medicamentosas

Nirogacestat puede interferir con varios fármacos que se metabolizan a través de las vías del citocromo P450, especialmente a través de la familia CYP3A y CYP2C19. Además, los medicamentos neutralizadores del ácido gástrico dificultan su absorción y, por lo tanto, reducen su concentración plasmática. [ 11 ]

Química

Propiedades fisicoquímicas

Las propiedades químicas de Nirogacestat se evaluaron in silico e in vitro en ratones y son las siguientes:

Síntesis

El nirogacestat se puede sintetizar a través de la siguiente vía:

Síntesis de Nirogacestat [ 16 ]

El cloruro de 2-(2,4-difluorofenil)acetilo ( 1 ) experimenta una reacción de ciclación con eteno para producir 2. Luego, 2 reacciona con el ( 2S )-2-aminopentanoato de terc- butilo, produciendo 3 , que se hidroliza posteriormente para eliminar el grupo terc- butilo, obteniéndose 4. Para obtener finalmente nirogacestat, 4 reacciona con 5 ([1-[2-(2,2-dimetilpropilamino)-1,1-dimetil-etil]imidazol-4-il]azinato). [ 16 ]

Alternativamente, 6 reacciona con 7 , donde el grupo trifluorometilsulfonato actúa como grupo saliente y el grupo terc -butilo como grupo protector, para evitar la reacción del grupo carboxilo con el grupo amina en 6. Esta reacción se lleva a cabo en isopropanol y un ácido inorgánico (como ácido bromhídrico o clorhídrico). El compuesto 8 obtenido sufre una reacción de ciclación utilizando 9 ( 1,1'-carbonildiimidazol ) en un disolvente polar aprótico, dando lugar a 10. Posteriormente, la reacción con 11 crea nirogacestat. [ 25 ]

Síntesis alternativa de nirogacestat [ 25 ]

El grupo trifluorometilsulfonilo en 7 puede reemplazarse por un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc). La reacción de 10 con 11 se lleva a cabo con un agente condensante, concretamente O- (1,2-dihidro-2-oxo-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TPTU) en N,N- diisopropiletilamina. [ 26 ]

Debe abordarse la formación de varios subproductos. La ruta sintética descrita anteriormente permite minimizar la creación de subproductos a menos del 1 %. [ 25 ] Un ejemplo importante es la ciclación adversa del producto de la reacción de 10 con 11 que se muestra a continuación (compuesto 12 ). Para evitar esta situación, a la mezcla de 10 y 11 se le añade el compuesto 6 y ácido bromhídrico. [ 25 ]

Subproducto – compuesto 12

Los compuestos 5 y 11 se pueden sintetizar de la siguiente manera: [ 27 ]

Síntesis de los compuestos 5 y 11 [ 28 ]

A se reduce utilizando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) ​​en diclorometano (DCM), obteniendo B. Luego, B se condensa con 2,2-dimetilpropan-1-amina con Na (OAc) ₃BH en DCM sobre un tamiz molecular , obteniendo 5. Para sintetizar 11 , 5 se reduce con hidrógeno sobre Pd/C en metanol.

El compuesto 6 y el (2S)-2-aminopentanoato de terc-butilo pueden sintetizarse mediante un proceso enzimático, utilizando respectivamente: ATA ω- transaminasa con isopropilamina , fosfato de piridoxal , ácido fosfórico e hidróxido de potasio; alcohol deshidrogenasa , glucosa deshidrogenasa , glucosa monohidrato, NAD + en tampón de fosfato y glicerol . [ 29 ] Este proceso enzimático se utiliza para obtener 6 a partir de 2 , minimizando la formación de subproductos estereoisoméricos (la reacción es selectiva hacia el isómero S ). [ 30 ]

Formas cristalinas

El nirogacestat puede existir en varias formas cristalinas, siendo la forma utilizada clínicamente una sal de dihidrobromuro anhidra con una red de Bravais monoclínica primitiva (forma A). Presenta una alta pureza polimórfica de al menos el 80%. En agua, cristaliza en forma de pequeñas agujas y no altera su red, lo que sugiere estabilidad. Otras formas pueden transformarse en la forma A en metanol , lo que indica inestabilidad. Sin embargo, la forma A en metanol, mezclada con otros reactivos ( acetona , triclorometano , metil- terc -butil éter y N -metil-2-pirrolidona ), sí altera su red. En la práctica clínica, esta transformación no se observa. [ 31 ]

Historia

Compuesto preclínico de N - pirrolidina que condujo al descubrimiento de nirogacestat.

Los estudios preclínicos evaluaron diferentes configuraciones de grupos funcionales de un compuesto con una estructura común. Inicialmente, se seleccionó la N - pirrolidina para el ensayo in vivo , que demostró una actividad inhibitoria significativa sobre la gamma-secretasa. Estudios posteriores se centraron en optimizar el coeficiente de concentración plasmática EC50 , lo que llevó a la selección de nirogacestat para estudios adicionales. [ 16 ]

La efectividad de nirogacestat se evaluó en DeFi (NCT03785964 [ 32 ] ), un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo en 142 participantes adultos con tumores desmoides progresivos no susceptibles de cirugía. [ 5 ] Los participantes fueron aleatorizados para recibir 150 miligramos (mg) de nirogacestat o placebo por vía oral, dos veces al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. [ 4 ] La principal medida de resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (el tiempo después del inicio del tratamiento durante el cual una persona está viva y su cáncer no crece ni se disemina). [ 4 ] La tasa de respuesta objetiva (una medida de reducción del tumor) fue una medida de resultado de eficacia adicional. [ 4 ] El ensayo clínico pivotal demostró que nirogacestat proporcionó una mejora clínicamente significativa y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión en comparación con placebo. [ 4 ] Además, la tasa de respuesta objetiva también fue estadísticamente diferente entre los dos grupos, con una tasa de respuesta del 41 % en el grupo de nirogacestat y del 8 % en el grupo de placebo. [ 4 ] Los resultados de supervivencia libre de progresión también fueron respaldados por una evaluación del dolor reportado por los pacientes, que favoreció al grupo de nirogacestat. [ 4 ]

En 2021, nirogacestat se encontraba en ensayos clínicos de fase II para tumores desmoides irresecables. [ 33 ]Además, se estaba llevando a cabo un ensayo clínico de fase III , DeFi, para nirogacestat en adultos con tumores desmoides y fibromatosis agresiva. [ 34 ]

La FDA otorgó la solicitud de revisión prioritaria , vía rápida , terapia innovadora y designación de medicamento huérfano para nirogacestat . [ 4 ] [ 5 ] La FDA otorgó la aprobación de Ogsiveo a SpringWorks Therapeutics Inc. [ 4 ]

Sociedad y cultura

Nirogacestat recibió la designación de terapia innovadora por parte de la FDA en septiembre de 2019 para adultos con tumores desmoides progresivos, irresecables, recurrentes o refractarios o fibromatosis profunda. [ 35 ]

En junio de 2025, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Ogsiveo, destinado al tratamiento de adultos con tumores desmoides progresivos. [ 2 ] El solicitante de este medicamento es SpringWorks Therapeutics Ireland Limited. [ 2 ] Nirogacestat fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2025. [ 2 ] [ 3 ]

Investigación

Trastornos neurológicos

Dado que los inhibidores de la gamma-secretasa participan en la producción del péptido amiloide β a partir de la proteína precursora amiloide (APP), podrían tener aplicación en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [ 36 ] El nirogacestat probado en el cerebro de cobaya mostró actividad reductora de amiloide β con una ED 50 para amiloide β en el cerebro de cobaya de 1,83  mg/kg, sc. [ 37 ] Otro estudio mostró que los valores de IC 50 para el ensayo enzimático libre de células (amiloide β 1-40 ), el ensayo de células completas (amiloide β 1-x ) y las células B y T CD25 + en el cultivo de órganos tímicos fetales son respectivamente 6,2 nM, 1,2  nm y 1,3 nM. [ 38 ]

Sin embargo, el ensayo clínico de fase II en humanos de nirogacestatl no mostró ningún beneficio en la alteración del procesamiento de APP por nirogacestatl. [ 39 ]

Nirogacestat puede ser útil para tratar varias otras enfermedades neurológicas, incluyendo hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis , angiopatía amiloide cerebral , miositis por cuerpos de inclusión , esclerosis múltiple , deterioro cognitivo leve y síndrome de Down . [ 40 ]

Neoplasias hematológicas

Mieloma múltiple

Cinco ensayos clínicos evaluaron la eficacia de nirogacestat con otras terapias anticancerígenas en el mieloma múltiple :

Además, un estudio in vitro e in vivo (células plasmáticas en pacientes sanos) demostró que el nirogacestat aumenta rápidamente el receptor BCMA unido a la membrana y disminuye las concentraciones de BCMA soluble, lo que a su vez respalda su potencial para tratar el mieloma múltiple. [ 48 ] Sin embargo, este efecto fue solo temporal, lo que sugiere que se requiere un estado estable para mantener su eficacia. [ 49 ] Además, la liberación de BCMA soluble en el líquido lagrimal se asocia con queratopatía. [ 50 ]

Leucemia linfoblástica y linfoma linfoblástico de células T

Se realizó un ensayo clínico para probar la utilidad de nirogacestat en el tratamiento de neoplasias linfoblásticas y sus resultados mostraron que inhibió la expresión del gen HES4 en la sangre periférica de los pacientes tratados. Dado que este factor de transcripción está involucrado en el desarrollo de células T mediado por Notch1, este hallazgo justifica la realización de ensayos clínicos adicionales para probar su eficacia en cánceres de la sangre. [ 51 ] Estudios in vitro en líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda con mutación de Notch1 [ 52 ] confirmaron la inhibición de HES4 y también presentaron evidencia de la disminución de la expresión del regulador cMyc . [ 15 ] Además, nirogacestat indujo marcadores de apoptosis, es decir, la forma activa de caspasa-3 y la expresión de PARP escindida (inactivada) en células de leucemia linfoblástica aguda humana. [ 10 ]

DSPE-PEG(2000)-DT7 [ 53 ]

Un estudio evaluó una nueva formulación de nirogacestat y dexametasona , desarrollada para unirse a nanopartículas de lecitina modificada, dirigidas a células de linfoma. In vitro , esto permitió potenciar la muerte celular mediada por dexametasona, mediante la hiperexpresión simultánea del receptor de glucocorticoides y la inhibición de BCL2 . También permitió aumentar la acumulación en la médula ósea. El péptido se sintetizó a partir de fosfatidiletanolamina unida a cadenas de ácido esteárico y un grupo pegil, un octapéptido ( N -His-Arg-Pro-Tyr-Ile-Ala-His-Cys- C ) y lecitina de soja. [ 53 ]

leucemia linfoblástica crónica

La línea celular HG3 representa un entorno de prueba para fármacos que afectan la progresión de la leucemia linfoblástica crónica. Nirogacestat es capaz de disminuir la viabilidad de estas células (mediante un ensayo de cuantificación de ATP) en comparación con DMSO, tanto en células NOTCH1 de tipo silvestre como mutadas (mediante la tecnología CRISPR/Cas9 ), lo que sugiere un posible régimen de tratamiento para esta enfermedad. Cuando se combina con una inhibición alostérica de USP28 (ubiquitina peptidasa específica 28), este régimen se potenció en comparación con nirogacestat solo. Ambos hallazgos fueron estadísticamente significativos. [ 54 ]

Además, el nirogacestat mostró una inhibición de la fase mitótica S y G2 - M dependiente de la dosis en células de LLC con mutación de Notch1, lo que redujo la viabilidad celular. [ 55 ]

Linfoma difuso de células B grandes

Las mutaciones en los genes NOTCH2 en el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) pueden causar una resistencia relativamente común al régimen de tratamiento R-CHOP . Nirogacestat promueve la degradación de Notch2 dependiente de ubiquitina a través de las ligasas E3 ( KLHL6 y FBXW7 ), deteniendo la expresión de ARNm de los genes MYC y KRAS , que participan en la señalización posterior que conduce a la proliferación celular. Además, la combinación con el inhibidor de AKT ipatasertib potenció aún más la promoción de la apoptosis en linfocitos B malignos resistentes a R-CHOP. Sin embargo, la constante inhibitoria (CI50 ) de nirogacestat en ratones mutantes xenotrasplantados con LDCBG humano dual KLHL6 y FBXW7 (con una deleción en los sitios de degron en las ligasas E3 que reconocen Notch2) fue más del doble que en el tipo silvestre. [ 56 ]

leucemia mieloide aguda

Nirogacestat's chemoresistance reversion in combination in glasdegib was tested in three in vitro models, each representing a different subtype of acute myeloid leukemia (HL60 – AML M2 with TP53 deletion and CDKN2AC238T,[57] Kasumi-1 – AML M2 with AML1-ETO fusion gene[58] and OCI-AML3 – AML M4 with NPM1 and DNMT3AR882c mutations[59]) as well as a small pool of patient samples. The results were mixed, where in HL60 cells this combination both reversed quiescence and decreased viability with addition of cytarabine than cytarabine alone. In OCI-AML3 and patient samples, only quiescence reversion was observed, whereas in Kasumi-1 – no differences were found.[60]

Reverse transcriptase PCR assay found that nirogacestat in combination with dexamethasone significantly influenced expression of Notch-related genes (increased: DTX1 – an ubiquitin ligase, decreasing T-cell development in thymus, peripheral blood and spleen,[61]BCL2L11 – a protein involved in Bcl-2-related apoptosis; decreased: HES1 – a transcription factor repressing NR3C1[62] glucocorticoid receptor upregulation[63]). This finding shows that nirogacestat poses an ability to reverse glucocorticoid resistance in AML, thereby significantly decreasing tumor mass. Moreover, glucocorticoid administration attenuated nirogacestat-induced gastrointestinal toxicity, by stopping goblet cellmetaplasia related to Notch1 suppression, and increasing Math1 gene. Nirogacestat also decreases β-actin expression, disrupting cytosceletal structures. Additionally, nirogacestat treatment exhibits synergistics effects with rapamycin's antileukemic properties.[64][65]

Splenic marginal zone lymphoma

Los estudios in vitro demostraron que la administración concomitante de nirogacestat con decitabina , ibrutinib , idelalisib y un fármaco en investigación, 3-dezaneplanocina A, aumentó intensamente la muerte celular en los linfocitos malignos de la zona marginal del bazo . [ 66 ]

Tumores sólidos

Cáncer colorrectal

En ratones con cáncer colorrectal que albergan el gen de la poliposis adenomatosa del colon mutado ( APC ), que exhiben una señalización Notch aumentada, el nirogacestat disminuyó la migración, la invasión y el crecimiento celular. [ 67 ]

Adenocarcinoma pancreático

Un estudio probó nirogacestat solo y con gemcitabina en xenoinjertos derivados de pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático en ratones y mostró que ambos brazos de tratamiento mostraron regresión de la división celular y disminución de la angiogénesis. [ 68 ]

El ensayo clínico de fase II de nirogacestat en cáncer de páncreas metastásico se interrumpió debido a cambios en la estrategia de Pfizer en el desarrollo de fármacos. [ 69 ]

La tromboembolia venosa es una complicación grave del cáncer de páncreas mediada por la secreción de interleucina-6 (IL-6), peroxidasa tiroidea (TPO) y factor tisular (FT) por parte de las células estromales asociadas al tumor . En un estudio in vivo con ratones a los que se les inyectaron células de adenocarcinoma pancreático, el nirogacestat mostró una marcada disminución de estos marcadores. Esta hiperexpresión también está presente en el plasma humano de pacientes con esta neoplasia maligna. Se demostró que este efecto está mediado por la interacción Jagged -Notch. [ 70 ]

Adenocarcinoma de pulmón

Se ha demostrado que el nirogacestat revierte la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa, como el gefitinib, en el adenocarcinoma de pulmón con mutación del EGFR , precisamente la forma en la que existe una mutación EGFR T790M/L858R . [ 71 ]

Cáncer de mama

Nirogacestat surgió como un posible tratamiento coadyuvante al tratamiento con taxanos del cáncer de mama triple negativo . El dominio intracitoplasmático del receptor Notch, al internalizarse en una célula receptora de señales, induce una vía de transducción de señales asociada al receptor de pregnano X que causa la activación de BCRP , la glicoproteína P y CYP3A4, provocando resistencia a los fármacos. [ 72 ] Tiene una ligera preferencia por las subunidades catalíticas 2 y 1 de la gamma-secretasa. [ 73 ]

La reversión de la quimiorresistencia de nirogacestat en combinación con glasdegib se probó en tres modelos in vitro , cada uno representando un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (HL60 – LMA M2 con deleción de TP53 y CDKN2A C238T , [ 74 ] Kasumi-1 – LMA M2 con gen de fusión AML1 - ETO [ 58 ] y OCI-AML3 – LMA M4 con mutaciones NPM1 y DNMT3A R882c [ 75 ] ), así como en un pequeño grupo de muestras de pacientes. Los resultados fueron mixtos: en las células HL60, esta combinación revirtió la quiescencia y disminuyó la viabilidad con la adición de citarabina en comparación con la citarabina sola. En OCI-AML3 y en las muestras de pacientes, solo se observó la reversión de la quiescencia, mientras que en Kasumi-1 no se encontraron diferencias. [ 60 ]

El ensayo de PCR con transcriptasa inversa reveló que la combinación de nirogacestat con dexametasona influyó significativamente en la expresión de genes relacionados con Notch (aumentó: DTX1 , una ubiquitina ligasa que disminuye el desarrollo de células T en el timo, la sangre periférica y el bazo [ 76 ]; BCL2L11 , una proteína implicada en la apoptosis relacionada con Bcl-2; disminuyó: HES1 , un factor de transcripción que reprime NR3C1 [ 62 ] ; regulación positiva del receptor de glucocorticoides [ 77 ] ). Este hallazgo demuestra que nirogacestat tiene la capacidad de revertir la resistencia a los glucocorticoides en la LMA, reduciendo así significativamente la masa tumoral. Además, la administración de glucocorticoides atenuó la toxicidad gastrointestinal inducida por nirogacestat, al detener la metaplasia de células caliciformes relacionada con la supresión de Notch1 y aumentar el gen Math1 . Nirogacestat también disminuye la expresión de β-actina , alterando las estructuras del citoesqueleto . Además, el tratamiento con nirogacestat muestra efectos sinérgicos con las propiedades antileucémicas de la rapamicina . [ 78 ] [ 79 ]

En la línea celular de carcinoma de mama humano resistente a la mitoxantrona [ 80 ], el nirogacestat inhibe su migración, pero no muestra efectos antiproliferativos. [ 81 ]

En el cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos , un estudio de fase I demostró que la coadministración de nirogacestat con exemestano inhibió la metástasis. [ 82 ]

Dado que la angiogénesis asociada al desarrollo tumoral está regulada por la translocación citoplasmática de YAP / TAZ desde el núcleo, se probó el nirogacestat como posible inhibidor del transporte citoplasmático de estos factores de transcripción. En un estudio, se demostró que el nirogacestat redujo significativamente la concentración citoplasmática de YAP y TAZ, lo que sugiere una actividad antiangiogénica en el microambiente tumoral del cáncer de mama. [ 83 ]

Efecto inhibidor de Nirogacestat sobre la interacción de SMAD con el dominio intracelular escindido por la γ-secretasa y la expresión de FOXL2.

Tumor de células de la granulosa ovárica

De forma similar a las enfermedades mencionadas anteriormente, el mecanismo de acción de nirogacestat respaldó el inicio de un ensayo clínico de fase 2. [ 84 ] La influencia propuesta de nirogacestat en estos tumores es que la sobreactivación de Notch causa hiperexpresión de FOXL2 , la cual es inhibida por este fármaco. Esto se confirmó al estudiar el efecto de nirogacestat en una línea celular, en la que está presente una mutación en FOXL2 C134W que causa una mayor actividad de gamma-secretasa en la vía de señalización mediada por SMAD . [ 85 ] Sin embargo, la utilidad de nirogacestat en este modelo es controvertida, ya que algunos estudios no muestran beneficio clínico. [ 86 ]

Cáncer de próstata

Estudios in vitro de nirogacestat en células de cáncer de próstata resistentes a la castración mostraron que revertía la resistencia a enzalutamida y docetaxel y detenía el desarrollo de la malignidad cancerosa. [ 87 ] En células cancerosas deficientes en PTEN , nirogacestat indujo la detención del crecimiento tumoral al inducir la senescencia celular . [ 88 ]

Carcinoma hepatocelular y carcinoma de células escamosas

Nirogacestat tiene la capacidad de suprimir el crecimiento y la metástasis del carcinoma hepatocelular , al disminuir la actividad de señalización de Stat3 y Akt, además de la inhibición de Notch1. [ 89 ] La administración concomitante de sorafenib disminuyó aún más los esferoides de carcinoma hepatocelular (células similares a células madre), donde este efecto se atribuye a la capacidad de nirogacestat para reducir la resistencia a sorafenib inducida por Notch1 mediante la disminución de la transición epitelio-mesenquimal (EMT), donde se asocia con la atenuación de la expresión de genes relacionados con la EMT (es decir, Snail1, N-cadherina , ABCG2 , Nanog y Oct4 ), el aumento de la expresión de E-cadherina y la inhibición de las vías de señalización de supervivencia ( Mek/Erk y PI3K/Akt ). También redujo la angiogénesis tumoral in vivo . [ 90 ]

Mecanismos similares son responsables de la capacidad de la combinación nirogacestat/erlotinib para reducir la invasión de células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y oral, así como el crecimiento tumoral. [ 91 ] [ 92 ]

Melanoma

La vía de señalización Notch aumenta la vía MAPK en el melanoma uveal y cutáneo . Por lo tanto, puede causar resistencia a cobimetinib . En el melanoma metastásico BRAF V600E , se demostró que nirogacestat inhibe la resistencia a la terapia, mientras que en el melanoma uveal GNAQ Q209L disminuye la migración de células cancerosas. En general, también se demostró que inhibe la activación de c-jun y Erk1/2 . [ 93 ]

colangiocarcinoma

Los factores de transcripción que contienen el dedo de zinc TAZ participan en el desarrollo del colangiocarcinoma . Dado que su expresión aumenta indirectamente a través de la vía Notch, el nirogacestat podría ser un tratamiento potencial para esta enfermedad. El mecanismo que explica esta posible aplicación radica en que Notch induce la expresión de METLL3 , lo que provoca la modificación de N -6-metiladenosina del ARNm de TAZ, causando así su hiperexpresión. [ 94 ]

Otras enfermedades

Enfermedades osteolíticas

Estudios in vivo demostraron la actividad de nirogacestat en el ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL), implicado en la osteoclastogénesis y la resorción ósea inducida por lipopolisacáridos . Inhibió la resorción ósea y atenuó la expresión de ARNm de marcadores específicos de osteoclastos ( receptor de calcitonina , fosfatasa ácida resistente al tartrato , catepsina K , proteína transmembrana específica de células dendríticas, V-ATPasa d2 , factor nuclear de células T activadas citoplasmático 1 ). [ 95 ]

Epidermólisis ampollosa distrófica recesiva

La vía de señalización Notch está implicada en la actividad profibrótica, causando epidermólisis bullosa distrófica . Nirogacestat puede ser un tratamiento potencial para esta enfermedad, ya que reduce la contractilidad de los fibroblastos y la secreción de TGF-β1 y colágenos . [ 96 ]

Poliquistosis renal

En un estudio, se probó nirogacestat entre otros compuestos, incluido otro inhibidor de Notch: la dibenzazepina . Se demostró que ambos inhiben la expresión de Notch3 mediada por forskolina en células de ADPKD (enfermedad renal poliquística autosómica dominante). [ 97 ]

enfermedad de inclusión de microvellosidades

Estudios realizados en ratones pretratados con tamoxifeno para crear células epiteliales intestinales deficientes y mutadas en miosina Vb demostraron que el nirogacestat detuvo la localización anómala de los transportadores de sodio de los enterocitos (p. ej., el antiportador de sodio-hidrógeno 3 y el cotransportador de sodio/glucosa 1 ) únicamente en los tejidos de ratones deficientes, pero no en los mutados. Si bien este estudio no tenía como objetivo utilizar el nirogacestat como un posible tratamiento, demostró que la pérdida total y el mal funcionamiento de la miosina Vb contribuyen a diferentes subtipos de enfermedad de inclusión de microvellosidades . [ 98 ]

Enfermedades degenerativas de la retina

El trasplante de organoides retinianos derivados de células madre embrionarias humanas y células madre pluripotentes inducidas, junto con la administración de nirogacestat en ratones con degeneración retiniana, aumentó la generación de bastones y conos en la retina. Sin embargo, este proceso es muy ineficiente, ya que la mayoría de las células trasplantadas sufren apoptosis, se desprenden del sitio de inyección, se produce el rechazo del injerto y generan una respuesta inflamatoria. [ 99 ]

Diabetes

Se demostró que la administración concomitante de nirogacestat y un inhibidor de FOXO1 en ratones diabéticos inducidos por estreptozocina aumenta la diferenciación de las células progenitoras enteroendocrinas en células β , que secretan insulina , disminuyendo así la concentración de glucosa en plasma. Este efecto influyó en la homeostasis de la glucosa hepática al aumentar la expresión de la glucocinasa (induciendo consecuentemente la síntesis de glucógeno ) y suprimir la expresión de las enzimas gluconeogénicas glucosa-6-fosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa . [ 100 ]

Análogos

Derivados de 2,4-difluorofenilo (A375 – línea celular de melanoma, MDA-MB-231 – línea celular de cáncer de mama triple negativo, PCC-1 – línea celular de adenocarcinoma de próstata, HF – fibroblastos humanos)

El fragmento 2,4-difluorofenilo del nirogacestat presenta enlaces carbono-flúor fuertemente polarizados ; por lo tanto, puede formar enlaces de hidrógeno con dianas biológicas. Esta característica propició el desarrollo de nuevas moléculas que pueden utilizarse en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Su estructura se basa en el ácido 1-(2,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico, conjugado con otros fragmentos. Se muestran los valores de EC50 más bajos para los siguientes compuestos . [ 101 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 "Comprimido de ogsiveo-nirogacestat, recubierto con película" . DailyMed . 8 de diciembre de 2023. Archivado del original el 12 de diciembre de 2023. Recuperado el 12 de diciembre de 2023 .
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