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Mastocitos

Un mastocito (también conocido como mastocito o labrocitos [ 1 ] ) es una célula residente que se desarrolla y vive en el tejido conectivo o mucoso y contiene muchos gránulos se...

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Un mastocito (también conocido como mastocito o labrocitos [ 1 ] ) es una célula residente que se desarrolla y vive en el tejido conectivo o mucoso y contiene muchos gránulos secretores pequeños para el almacenamiento y la liberación de histamina , heparina y otros mediadores. [ 2 ] Derivados de células progenitoras mieloides , los mastos son granulocitos , un tipo de glóbulo blanco , y forman parte de los sistemas inmunitario y neuroinmunitario . Los mastos fueron descritos por Friedrich von Recklinghausen en 1863 y redescubiertos y nombrados por Paul Ehrlich en 1877. [ 3 ] [ 4 ]

Los mastocitos actúan como centinelas, detectando señales que indican la presencia de parásitos , patógenos y otros posibles peligros en las células y tejidos circundantes. Los MC modulan las respuestas inmunitarias según los estímulos detectados, tanto liberando mediadores almacenados en gránulos como secretando mediadores recién sintetizados. [ 5 ] [ 6 ] Desempeñan un importante papel protector en la defensa y reparación de las células a través de la cicatrización de heridas, la angiogénesis , la permeabilidad vascular y las respuestas a bacterias , virus , protozoos , priones , hongos y venenos . [ 7 ] [ 3 ] [ 5 ] Los MC son más conocidos por sus funciones en alergias , anafilaxia y dermatitis atópica [ 8 ] [ 9 ] y pueden estar involucrados en una variedad de otras enfermedades. [ 10 ]

Desarrollo

Se considera que los mastocitos se originaron hace casi 500 millones de años en los urocordados , lo que los convierte en uno de los tipos de células inmunitarias más antiguos. [ 11 ] Los mastocitos (MC) son células inmunitarias especializadas derivadas de la hematopoyesis , la formación de componentes de las células sanguíneas. Los mastocitos se desarrollan a partir de progenitores de mastocitos circulantes (MCp). Una vez que son reclutados a un tipo determinado de tejido conectivo o mucoso , se especializan y se convierten en mastocitos residentes. Los MC maduros exhiben propiedades efectoras específicas del contexto relacionadas con los tipos de tejido y las enfermedades, y son muy variados. Los mastocitos en diferentes tejidos, como el intestino y la piel, exhibirán diferentes características y funciones físicas, conductuales y bioquímicas. [ 12 ] [ 13 ]

Los mastocitos pueden tener métodos de origen duales en el sistema hematopoyético . [ 14 ] En 1989, Leonore Herzenberg y Leonard Herzenberg propusieron que diferentes tipos de células madre producen tipos específicos de células inmunitarias a través de múltiples oleadas de desarrollo. Se ha demostrado que tipos específicos de células inmunitarias surgen secuencialmente en diferentes puntos del desarrollo embrionario. La teoría inmunitaria estratificada original propuso que las células madre hematopoyéticas (CMH) eran la base de dicho desarrollo. [ 14 ] En la secuencia clásica de hematopoyesis, las células madre hematopoyéticas (CMH) se describieron como progenitores multipotentes (PMP), luego se diferencian en progenitores mieloides comunes (PMC), seguidos de progenitores de granulocitos/monocitos (PGM). Los PGM luego se diferencian en mastocitos y basófilos . [ 12 ] [ 3 ] [ 7 ]

Sin embargo, las relaciones de linaje en la hematopoyesis humana han sido objeto de intensos debates. [ 12 ] Investigaciones posteriores sugieren que múltiples oleadas de células inmunitarias se desarrollan a través de la hematopoyesis a partir de células endoteliales hemogénicas (CE), independientemente de las células madre hematopoyéticas (CMH), y que estas últimas surgen en una oleada hematopoyética posterior. [ 14 ] Las células inmunitarias residentes en los tejidos pueden ser de origen fetal o descendientes de CMH adultas. [ 14 ]

En los vertebrados , la fuente más temprana de mastocitos es el saco vitelino extraembrionario , donde se desarrollan por primera vez las células sanguíneas e inmunitarias. [ 15 ] Sin embargo, existen diferencias en el desarrollo embrionario de vertebrados como los ratones en comparación con los primates (incluidos los humanos). En los primates, la formación del saco vitelino implica un saco vitelino primario transitorio y la formación de mesodermo extraembrionario , antes de la generación de un saco vitelino secundario donde se desarrollan las primeras células sanguíneas del embrión. [ 16 ]

Durante el desarrollo embrionario, los progenitores de mastocitos (MCps) se forman en una serie de oleadas discretas de desarrollo. [ 12 ] La primera oleada de mastocitos en el embrión se deriva de progenitores eritromieloides (EMPs) en el saco vitelino, antes de que surjan las células madre hematopoyéticas (HSC). [ 15 ] En modelos de ratón, los primeros progenitores de mastocitos se originan en el embrión alrededor del día embrionario 7 [ 17 ] (E7.5-E8.5). [ 15 ] Los progenitores eritromieloides transitorios (EMPs) se desarrollan en el saco vitelino entre E8.5-E10.5 y en el hígado fetal (FL) entre E11.5-E13.5. [ 15 ] Los progenitores multipotentes embrionarios (eMPPs) y las células madre hematopoyéticas (HSCs) surgen alrededor de E10.5. [ 15 ] La diferenciación de mastocitos en el hígado fetal (LF) comienza desde E11, junto con un pico en el número de progenitores de mastocitos. Los progenitores de mastocitos luego entran en la circulación y colonizan otros tejidos, incluyendo el cerebro, el corazón, los pulmones, la cavidad peritoneal , la piel y el bazo, donde completan su maduración. [ 15 ] Los eMPP y las HSC comienzan a producir células hematopoyéticas maduras en el hígado fetal alrededor de E12.5 y E14.5 respectivamente. [ 15 ] Las HSC son capaces de producir mastocitos dentro de una ventana de tiempo limitada, disminuyendo después del día embrionario E14.5. [ 14 ]

Se debate si los mastocitos se originan mayoritariamente de forma independiente de las HSC, o si los mastocitos "adultos" se originan en la médula ósea (MO) a partir de las HSC. [ 14 ] Se encuentran precursores de MC de origen mieloide en la médula ósea, pero los MC maduros están ausentes. [ 3 ] Los mastocitos se generan fácilmente a partir de células de MO adultas in vitro , pero esto ha tenido menos éxito después del trasplante de HSC in vivo . [ 14 ] No está claro si las células inmunitarias derivadas del feto pueden ser producidas por las HSC durante el período fetal a neonatal. [ 14 ]

En los humanos, los primeros MC derivados del saco vitelino se originan a partir de precursores mesodérmicos que se forman en los islotes sanguíneos del saco vitelino, comenzando alrededor de las tres semanas de gestación . Desde allí, los progenitores circulantes migran a los tejidos periféricos para su completa diferenciación y maduración. [ 3 ] Los progenitores hematopoyéticos se diferencian posteriormente en múltiples linajes, incluidos precursores eritroides, linfoides, megacariocíticos y mieloides, que emergen en el hígado fetal. Los MC inmaduros se activan por antígenos y citocinas y se especializan en respuesta a su entorno. [ 3 ] Los MC se distribuyen ampliamente por todos los tejidos, incluido el cerebro. [ 3 ] Poblaciones considerables de MC derivados del feto persisten en el tejido conectivo hasta la edad adulta y parecen automantenerse en gran medida independientemente de la médula ósea. [ 8 ]

Estructura

Mastocitos (NIH BioArt), núcleo más oscuro rodeado de gránulos.

Los mastocitos son células inmunitarias muy versátiles que aparecen por primera vez durante el desarrollo fetal. Es probable que los mastocitos individuales reflejen los procesos mediante los cuales se desarrollan originalmente, así como los microambientes en los que maduran. [ 8 ]

Los progenitores de mastocitos, a veces denominados mastocitos "inmaduros", circulan en el torrente sanguíneo como células mononucleares indiferenciadas. [ 8 ] [ 17 ] Los progenitores circulantes tienen un tamaño similar al de los linfocitos y poseen menos gránulos que los mastocitos maduros. Los progenitores de MC circulantes en sangre humana y en médula ósea humana se han identificado mediante la expresión del marcador c-Kit (CD117) y el marcador CD34. El CD34 es un antígeno de superficie celular ampliamente expresado que se encuentra en células con propiedades tanto de progenitor como maduras, lo que dificulta la distinción entre sus orígenes. [ 18 ] [ 3 ] [ 19 ]

Una vez que los progenitores de mastocitos llegan a un tejido de destino, maduran en mastocitos granulados residentes. [ 20 ] Los mastocitos maduros también son mononucleares. Los mastocitos maduros sanos presentan un inmunofenotipo distintivo en el que la expresión de CD117 es alta; CD33, CD9 y CD71 son intermedios; CD11b y CD38 son bajos; y HLA-DR, CD34 y CD123 están ausentes. [ 21 ] Los mastocitos están presentes en la mayoría de los tejidos y característicamente rodean los vasos sanguíneos, los nervios y los vasos linfáticos. Son especialmente prominentes cerca de los límites entre el mundo exterior y el medio interno, como la piel , la mucosa de los pulmones y el tracto digestivo , así como la boca , la conjuntiva y la nariz . [ 20 ] [ 22 ]

Los mastocitos residentes maduros se clasifican según su localización tisular, el contenido de proteasas de sus gránulos y sus características funcionales. En roedores, las dos categorías principales de mastocitos maduros son los mastocitos residentes del tejido conectivo (CTMC) y los mastocitos de la mucosa (MMC). Los mastocitos del tejido conectivo contienen heparina y grandes cantidades de histamina y carboxipeptidasa en sus gránulos, y se distribuyen en la piel, la cavidad peritoneal, la submucosa intestinal y el espacio perivascular alrededor de los vasos sanguíneos. Los mastocitos de la mucosa contienen predominantemente sulfato de condroitina con pequeñas cantidades de histamina y carboxipeptidasa, y se distribuyen en la mucosa del pulmón y del tracto gastrointestinal. [ 23 ] Los CTMC expresan altos niveles de proteasa de mastocitos de ratón (mMCP)-4,-5 (quimasas) y -6,-7 (triptasas), pero no mMCP-1 y -2 (quimasas), mientras que los MMC expresan mMCP-1 y -2 y no mMCP-4, -5 y -6. [ 24 ]

En humanos, se han identificado tres categorías principales de MC según las proteasas que expresan. MC T expresa triptasa y reside principalmente en la mucosa del pulmón y el intestino delgado. MC TC expresa triptasa, quimasa y carboxipeptidasa y reside principalmente en la piel, los ganglios linfáticos y la submucosa del pulmón y el intestino. ~98% de todos los mastocitos en la mucosa del intestino delgado humano son MC T , mientras que solo ~13% de los MC en la submucosa son MC T. Una tercera forma, MC C , expresa quimasa pero no triptasa. MC T se asemeja un poco a MMC de roedores, mientras que MC TC se asemeja un poco a CTMC de roedores. [ 23 ] Los mastocitos siguen siendo heterogéneos dentro de estas categorías principales. En humanos, se han observado al menos seis posibles subconjuntos de MC con genes (o transcritos) expresados ​​de forma consistente en doce órganos. Algunos de estos parecen tener una distribución preferencial (MC1, piel y pulmones; MC2, MC3, MC4, piel y vejiga; MC5, ganglios linfáticos y vasculatura; MC6, tráquea y pulmones). [ 23 ] [ 25 ]

Función

Los mastocitos se consideran "primeros respondedores" que combaten los patógenos alertando a otras células inmunitarias y coordinando las respuestas inmunitarias en los sistemas inmunitarios innato y adquirido . Cuando se activan , los mastocitos pueden liberar selectivamente ( desgranulación gradual ) o rápidamente ( desgranulación anafiláctica ) compuestos o mediadores de los gránulos de almacenamiento al entorno local. [ 26 ] Además de la liberación rápida de mediadores almacenados preformados, los mastocitos también pueden secretar mediadores recién sintetizados. [ 27 ] [ 6 ]

La activación de los receptores de mastocitos en redes de señalización específicas conduce a la liberación selectiva de mediadores que gestionan tanto las reacciones rápidas locales como las respuestas a largo plazo a los estímulos. [ 6 ] Como parte de un sistema inmunitario sano, los mediadores de mastocitos gestionan los ciclos de inflamación y reparación, produciendo inicialmente inflamación para contrarrestar estímulos dañinos y posteriormente reparando los tejidos dañados para restaurar la homeostasis . [ 28 ] Los MC desempeñan un importante papel protector en la defensa y reparación de las células a través de la cicatrización de heridas, la angiogénesis , la permeabilidad vascular y las respuestas a bacterias , parásitos , hongos , virus y venenos . [ 27 ] [ 7 ] [ 3 ] [ 29 ] La disfunción de los mastocitos está relacionada con una variedad de enfermedades [ 3 ] : los MC son más conocidos por sus funciones en la alergia , la anafilaxia y el eccema ( dermatitis atópica ). [ 8 ] [ 9 ] [ 5 ]

Estructura de la histamina

Los mastocitos desempeñan un papel fundamental en el proceso inflamatorio . La histamina dilata las vénulas poscapilares, activa el endotelio y aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Esto provoca edema local (hinchazón), calor, enrojecimiento y la atracción de otras células inflamatorias al sitio de liberación. También despolariza las terminaciones nerviosas (lo que produce picazón o dolor ). Los signos cutáneos de la liberación de histamina son la reacción de "erupción y roncha ". El bulto y el enrojecimiento que aparecen inmediatamente después de la picadura de un mosquito son un buen ejemplo de esta reacción, que se produce segundos después de que el mastocito entre en contacto con un alérgeno. [ 30 ]

Vías de señalización para la activación de los mastocitos

Las vías de señalización específicas de los mastocitos en diferentes tejidos proporcionan mecanismos mediante los cuales el sistema inmunitario detecta y se organiza para hacer frente a posibles amenazas. [ 6 ] Los mastocitos pueden ser estimulados para desgranularse por alérgenos a través de la reticulación con receptores de inmunoglobulina E (p. ej., FcεRI ), lesiones físicas a través de receptores de reconocimiento de patrones para patrones moleculares asociados al daño (DAMPs), patógenos microbianos a través de receptores de reconocimiento de patrones para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y diversos compuestos a través de sus receptores acoplados a proteínas G asociados (p. ej., morfina a través de receptores opioides ) o canales iónicos regulados por ligando . Las proteínas del complemento también pueden activar receptores de membrana en los mastocitos para ejercer diversas funciones. [ 3 ] [ 6 ]

Mastocitos y posibles activadores

Los mastocitos utilizan diversos receptores de superficie celular para detectar patógenos. La vía más conocida involucra al FcεRI , un receptor de alta afinidad para la región Fc de los anticuerpos IgE, implicado en las alergias. Como diana molecular, el FcεRI inicia diversas reacciones en los mastocitos (MC) en respuesta a los antígenos (Ag). Los Ag se unen a la inmunoglobulina E (IgE) que está unida al FcεRI para causar la reticulación de los complejos IgE-FcεRI y desencadenar la activación de los mastocitos. La activación conduce, en cuestión de minutos, a la degranulación de los mastocitos y a la liberación de mediadores como la histamina, la serotonina y los leucotrienos, seguida, durante un período de horas, por la secreción de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. [ 31 ] [ 32 ]

El FcεRI regula la interacción Ag–IgE, impulsando las respuestas alérgicas. La agrupación del FcεRI controla la transducción de señales y la calidad de las respuestas de los mastocitos. En condiciones de reposo en la membrana celular, el complejo IgE–FcεRI se difunde libremente. La unión del antígeno multivalente a la IgE reorganiza el FcεRI en cuestión de segundos o minutos, formando grandes agregados en la superficie celular y provocando una transición del receptor de un estado difuso a uno inmóvil. Los agregados pequeños permanecen móviles en la superficie celular, mientras que los grandes se inmovilizan abruptamente. Los cambios en la movilidad, la cinética y el tamaño de los cúmulos de FcεRI pueden regular el inicio y la finalización de la señal. [ 31 ]

Además de la activación de mastocitos dependiente de IgE, se han estudiado formas de activación de mastocitos independientes de IgE. Una de ellas involucra a MRGPRX2 , un receptor acoplado a proteína G (GPCR). La vía de activación de MRGPRX2 en humanos involucra cuatro familias de genes MRGPRX específicas de primates (MRGPRX1-X4), así como las familias MrgprD-H, mientras que las familias MrgprA, MrgprB y MrgprC son específicas de roedores. MRGPRX2 reconoce una amplia variedad de aminoácidos básicos y compuestos de bajo peso molecular sin motivos de secuencia de aminoácidos. [ 5 ]

También se ha demostrado que los mastocitos (MC) forman trampas extracelulares de mastocitos (MCET) para atrapar y eliminar microbios. En un proceso de varias etapas, los MC se activan, la membrana nuclear se desintegra, la cromatina se libera al citoplasma, los gránulos citoplasmáticos se adhieren a una red de ADN emergente y el complejo se libera al espacio extracelular. [ 33 ]

Los mecanismos metabólicos en la activación de MC mediada por IgE y no mediada por IgE no se comprenden bien. La respiración mitocondrial saludable implica la producción máxima de trifosfato de adenosina (ATP) y la producción mínima de especies reactivas de oxígeno (ROS). [ 32 ]

Mediadores de los mastocitos

Los mastocitos contienen gránulos secretores (también conocidos como orgánulos relacionados con los lisosomas) que retienen y liberan mediadores preformados. [ 27 ] Un conjunto único y específico de mediadores de mastocitos se libera mediante la degranulación tras la activación de los receptores de la superficie celular en los mastocitos. Además de estos mediadores preformados, los mastocitos también pueden secretar mediadores recién sintetizados en respuesta a desencadenantes alérgicos y no alérgicos. Ejemplos de mediadores que se liberan al medio extracelular incluyen: [ 27 ] [ 28 ] [ 34 ] [ 35 ]

Enzimas

Las enzimas participan en procesos internos dentro de los mastocitos, incluyendo vías de señalización para la activación de los mastocitos y otros mecanismos que regulan las funciones celulares. Pueden incluir:

Fisiología

Activación dependiente de IgE

Estructura del FcεR1 en el mastocito. El FcεR1 es un tetrámero compuesto por una cadena alfa (α), una cadena beta (β) y dos cadenas gamma (γ). La IgE se une a la cadena α, y la señal se transduce mediante motivos ITAM en las cadenas β y γ. [ 20 ]

El desencadenante de los mastocitos más estudiado está implicado en la activación del receptor de IgE (FcεRI). [ 20 ]

Estructura del receptor de IgE

FcεR1 es un receptor de IgE de alta afinidad que se expresa en la superficie del mastocito. FcεR1 es un tetrámero compuesto por una cadena alfa (α), una cadena beta (β) y dos cadenas gamma (γ) idénticas unidas por enlaces disulfuro. El sitio de unión para la IgE está formado por la porción extracelular de la cadena α, que contiene dos dominios similares a los de la Ig. Un dominio transmembrana contiene un residuo de ácido aspártico y el otro, una cola citoplasmática corta. [ 37 ] La ​​cadena β contiene un único motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor ( ITAM ) en la región citoplasmática. Cada cadena γ tiene un ITAM en la región citoplasmática. La cascada de señalización del receptor se inicia cuando los ITAM de las cadenas β y γ son fosforilados por una tirosina quinasa. Esta señal es necesaria para la activación de los mastocitos. [ 38 ] Las células T auxiliares de tipo 2 ( Th2 ) y muchos otros tipos celulares carecen de la cadena β, por lo que la señalización está mediada únicamente por la cadena γ. Esto se debe a que la cadena α contiene señales de retención en el retículo endoplasmático que hacen que las cadenas α permanezcan degradadas en el RE. El ensamblaje de la cadena α con las cadenas β y γ cotransfectadas enmascara la retención en el RE y permite que el complejo αβγ se exporte al aparato de Golgi y a la membrana plasmática en ratas. En humanos, solo se necesita el complejo γ para contrarrestar la retención de la cadena α en el RE. [ 37 ] [ 20 ]

Entrecruzamiento y fosforilación

Las señales de entrecruzamiento de FcεR1 mediadas por alérgenos son muy similares al evento de señalización que resulta en la unión del antígeno a los linfocitos . La tirosina quinasa Lyn está asociada con el extremo citoplasmático de la cadena β de FcεR1. El antígeno entrecruza las moléculas de FcεR1, y la tirosina quinasa Lyn fosforila los ITAM en las cadenas β y γ de FcεR1 en el citoplasma. Tras la fosforilación , la tirosina quinasa Syk se recluta a los ITAM ubicados en las cadenas γ. Esto causa la activación de la tirosina quinasa Syk, lo que provoca su fosforilación. [ 38 ] Syk funciona como una actividad de quinasa amplificadora de señal debido a que se dirige a múltiples proteínas y causa su activación. [ 39 ] Esta fosforilación estimulada por el antígeno causa la activación de otras proteínas en la cascada de señalización mediada por FcεR1. [ 40 ]

Activación de LAT y proteína quinasa C

Una proteína adaptadora importante activada por el paso de fosforilación de Syk es el enlazador para la activación de células T (LAT). LAT puede ser modificado por fosforilación para crear nuevos sitios de unión. [ 39 ] La fosfolipasa C gamma (PLCγ) se fosforila una vez unida a LAT, y luego se utiliza para catalizar la degradación del fosfatidilinositol bifosfato para producir inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 eleva los niveles de calcio, y el DAG activa la proteína quinasa C (PKC). Esta no es la única forma en que se produce la PKC. La tirosina quinasa FYN fosforila la proteína de unión asociada a Grb2 2 (Gab2), que se une a la fosfoinositida 3-quinasa , que activa la PKC. La PKC conduce a la activación de los movimientos de los gránulos de fosforilación de la cadena ligera de miosina, lo que desensambla los complejos actina-miosina para permitir que los gránulos entren en contacto con la membrana plasmática. [ 38 ]

Fusión de la membrana del gránulo

El gránulo del mastocito ahora puede fusionarse con la membrana plasmática. Esto está mediado por las proteínas SNARE (receptores de proteínas de unión al factor sensible a N-etilmaleimida soluble ). Diferentes proteínas SNARE interactúan para formar diferentes complejos que catalizan la fusión. [ 41 ]

Activación independiente de IgE

El receptor independiente de IgE más versátil se conoce como MrgprB2 en ratones y MRGPRX2 en humanos. Estos receptores pueden reconocer muchos compuestos diferentes, en su mayoría con carga positiva. MrgprB2 se expresa en los mastocitos del tejido conectivo, pero no en los mastocitos de la mucosa de los ratones. La unión de ligandos a MrgprB2 da como resultado la activación de las vías de señalización de la proteína G. [ 20 ]

receptor de mastocitos MRGPRX2

El receptor acoplado a proteína G específico de los mastocitos humanos MRGPRX2 desempeña un papel clave en el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y en el inicio de una respuesta antibacteriana. La unión de MRGPRX2 al péptido estimulante de la competencia (CSP) 1, producido por bacterias Gram positivas, conduce a la transducción de señales a una proteína G y a la activación del mastocito. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] La activación del mastocito induce la liberación de mediadores antibacterianos, incluidos ROS, TNF-α y PRGD2, que inician el reclutamiento de otras células inmunitarias para inhibir el crecimiento bacteriano y la formación de biopelículas . [ 45 ]

Importancia clínica

Enfermedad alérgica

El papel de los mastocitos en el desarrollo de las alergias.

Los MC están relacionados con enfermedades alérgicas, incluyendo asma alérgica , [ 46 ] [ 47 ] alergias alimentarias [ 48 ] [ 49 ] y dermatitis atópica ( eccema ). [ 9 ] [ 50 ] Otras formas de alergia cutánea [ 50 ] y mucosa [ 51 ] mediadas en gran parte por mastocitos incluyen prurito (de diversas causas), [ 9 ] [ 50 ] rinitis alérgica [ 52 ] y conjuntivitis alérgica . [ 53 ]

Las alergias generalmente resultan de una tolerancia reducida a factores ambientales que causa inflamación de tipo 2 , caracterizada por un aumento de citocinas TH2 y anticuerpos IgE . Los alérgenos son reconocidos por anticuerpos IgE específicos unidos al receptor FcεRI en la superficie de los mastocitos tisulares, lo que desencadena la degranulación y la liberación de mediadores como la histamina y la triptasa. [ 54 ] Además, se cree que las reacciones " pseudoalérgicas " independientes de IgE están mediadas por la activación del receptor MRGPRX2 de los mastocitos. Estas pueden activarse por fármacos como relajantes musculares , opioides , icatibant y fluoroquinolonas . [ 55 ]

El calcio desencadena la secreción de histamina de los mastocitos después de la exposición previa al fluoruro de sodio. El proceso secretor puede dividirse en una etapa de activación por fluoruro y una etapa secretora inducida por calcio. Se observó que la etapa de activación por fluoruro se acompaña de una elevación de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) dentro de las células. Los altos niveles alcanzados de AMPc persisten durante la liberación de histamina. Además, se encontró que las catecolaminas no alteran marcadamente la liberación de histamina inducida por fluoruro. También se confirmó que la segunda etapa, pero no la primera, en la secreción de histamina inducida por fluoruro de sodio es inhibida por la teofilina. [ 56 ] La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad de los capilares son resultado de los tipos de receptores H1 y H2. [ 57 ] La estimulación de la histamina activa una adenilato ciclasa sensible a la histamina (H2) de las células oxínticas, y se produce un rápido aumento de la concentración celular de [cAMP] que participa en la activación del transporte de H+ y otros cambios asociados de las células oxínticas. [ 58 ]

Los antihistamínicos actúan bloqueando la acción de la histamina en las terminaciones nerviosas. [ 59 ] Los fármacos a base de cromoglicato (cromoglicato sódico, nedocromilo) bloquean un canal de calcio esencial para la degranulación de los mastocitos, estabilizando la célula y previniendo la liberación de histamina y mediadores relacionados. [ 60 ] Los antagonistas de los leucotrienos (como el montelukast y el zafirlukast ) bloquean la acción de los mediadores leucotrienos. [ 61 ]

Anafilaxia

Ilustración que muestra la activación de los mastocitos y la anafilaxia.

Una respuesta alérgica sistémica puede causar anafilaxia potencialmente mortal . [ 54 ] En la anafilaxia (una reacción sistémica grave a alérgenos , como nueces, picaduras de abeja o medicamentos), la degranulación generalizada de mastocitos conduce a vasodilatación y, si es grave, a síntomas de shock potencialmente mortal . [ 62 ] [ 63 ] Los productos liberados de estos gránulos incluyen histamina , serotonina , heparina , sulfato de condroitina , triptasa , quimasa , carboxipeptidasa y TNF-α . [ 62 ] Estos pueden variar en sus cantidades y proporciones entre individuos, lo que puede explicar algunas de las diferencias en los síntomas observados entre pacientes. [ 62 ] La anafilaxia y el MCAS son afecciones interrelacionadas pero distintas. [ 64 ]

urticaria crónica

La urticaria crónica (UC) se caracteriza por síntomas de ronchas y eritema en la piel que duran más de seis semanas seguidas. Los síntomas de la UC parecen estar causados ​​por la degranulación de los mastocitos en la piel. La UC tiene dos subtipos: urticaria crónica inducible (UCInd, desencadenantes identificables) y urticaria crónica espontánea (UCE, desencadenantes impredecibles). En la UCE tipo I, los autoanticuerpos IgE están dirigidos contra autoantígenos. En la UCE tipo IIb, los autoanticuerpos están dirigidos contra IgE o FcεRI. [ 54 ]

Trastornos de activación de los mastocitos

Los trastornos de activación de mastocitos ( MCAD ) son un espectro de trastornos inmunitarios no relacionados con infecciones patógenas que presentan síntomas similares derivados de intermediarios secretados por los mastocitos, pero difieren ligeramente en su fisiopatología , enfoque terapéutico y síntomas distintivos. La clasificación de los trastornos de mastocitos es compleja y se ha modificado repetidamente. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se actualizó en la quinta edición de la Clasificación de Tumores Hematolinfoides de la OMS de 2022 y en el esquema de la Clasificación Internacional de Consenso (CIC) de 2022, que difieren ligeramente en la clasificación de las subcategorías de mastocitosis sistémica. [ 21 ] La incidencia y prevalencia de las subcategorías de mastocitosis y MCAS de los MCAD aún no se han establecido mediante estudios epidemiológicos. [ 65 ]

Mastocitosis

La mastocitosis implica tanto la acumulación excesiva como la activación de mastocitos y se considera un tipo primario de trastorno de activación de mastocitos (MCAD). [ 66 ] [ 35 ] La mastocitosis es un trastorno clonal raro de mastocitos que implica un crecimiento celular rápido e incontrolado y la presencia de demasiados mastocitos. [ 54 ] [ 21 ] Los órganos más comúnmente afectados en la mastocitosis son la médula ósea, la piel, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. [ 67 ] Los síntomas de la mastocitosis dependen de los órganos afectados. [ 54 ] [ 65 ] [ 68 ]

En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la mastocitosis como cutánea (CM, solo piel), sistémica (SM, que afecta al menos a un órgano adicional) o sarcoma de mastocitos (MCS, que afecta a tumores sólidos de rápida propagación). [ 54 ] [ 21 ] En 2022, la OMS dividió la SM en subcategorías que incluyen las formas menos avanzadas de mastocitosis de médula ósea (BMM), mastocitosis sistémica indolente (ISM), mastocitosis sistémica latente (SSM) y las formas más avanzadas de mastocitosis sistémica agresiva (ASM), mastocitosis sistémica con una neoplasia hematológica asociada (SM-AHN) y leucemia de mastocitos (MCL ). [ 21 ] [ 69 ]

Aunque no siempre están presentes, las mutaciones en KIT parecen provocar un crecimiento descontrolado de los mastocitos. La mutación KITD816V está presente en más del 90 % de los pacientes con mastocitosis. Se localiza en el exón 17, en el dominio de la tirosina quinasa 2 intracelular (TK2). [ 54 ] Esta mutación, así como la expresión de CD2 o CD25 (confirmada mediante inmunotinción o citometría de flujo ), son características del síndrome de activación de mastocitos clonal/monoclonal primario (CMCAS/MMAS). [ 66 ]

síndrome de activación de mastocitos

El síndrome de activación de mastocitos (MCAS) es un tipo de trastorno inmunitario y una subcategoría de MCAD. [ 54 ] El MCAS no se considera un subtipo de mastocitosis. [ 21 ] El MCAS incluye múltiples trastornos con etiologías variables [ 64 ] que se caracterizan por una sobreactivación y degranulación graves, agudas y recurrentes de los mastocitos, marcadas por un aumento transitorio de mediadores derivados de los MC, como la triptasa o la histamina. [ 54 ] Las causas sugeridas de la activación anormal incluyen cambios en el umbral de activación de los MC, expresión anormal de receptores y mediadores, cambios tisulares ambientales que afectan a los mediadores y mutaciones en genes reguladores. [ 65 ]

Se han propuesto criterios de diagnóstico consensuados para el MCAS, pero hasta 2022, ni la quinta edición de la OMS ni el CCI habían establecido criterios de diagnóstico para el MCAS. [ 21 ] El uso apropiado del término MCAS y su diagnóstico en pacientes sigue siendo objeto de debate. [ 21 ] [ 70 ] Se consideran tres criterios como estándar para el diagnóstico de MCAS: [ 68 ] un criterio clínico (síntomas de activación de MC graves y episódicos en dos o más sistemas orgánicos); un criterio de laboratorio (detección de un aumento transitorio sustancial en un marcador de activación de MC como la triptasa, que acompaña a los eventos de activación); y un criterio de respuesta (control de los síntomas con estabilizadores de MC o inhibidores de mediadores de MC). [ 64 ] [ 68 ] [ 71 ] Dado que muchas afecciones clínicas pueden presentar síntomas similares a los que resultan de la activación de MC, se recomienda precaución en el diagnóstico de MCAS. Es esencial confirmar que los síntomas derivan de la activación de MC y la liberación de mediadores, y no de otros mecanismos. [ 64 ] [ 21 ] El MCAS generalmente se considera un diagnóstico de exclusión , lo que significa que se deben descartar otros diagnósticos potenciales antes de aplicarlo. [ 72 ]

Dado un diagnóstico de MCAS como se describió anteriormente, se han propuesto varias subclasificaciones de MCAS dependiendo de la presencia de patologías o desencadenantes específicos. El MCAS puede considerarse primario (si se detectan mutaciones genéticas de KIT o MC clonales en la médula ósea), secundario (si están presentes mecanismos de alergia mediados por IgE o no mediados por IgE), combinado (que involucra múltiples variantes) o idiopático (si no se pueden identificar causas específicas). [ 64 ] [ 21 ] Existe un debate sobre si HαT, un rasgo genético que involucra copias del gen TPSAB1 que codifica para la alfa-triptasa, debe considerarse un factor modificador que influye en los síntomas relacionados con mediadores [ 64 ] [ 73 ] o un iniciador para una subcategoría de MCAS. [ 21 ] [ 68 ]

Infecciones parasitarias

Los parásitos son un grupo diverso de patógenos con importantes implicaciones para la salud. Las enfermedades parasitarias pueden transmitirse a través de la sangre (p. ej., malaria ), agua o alimentos contaminados (p. ej., Trichinella spiralis , Giardia duodenalis ), penetración de la piel o las membranas mucosas (p. ej., estrongiloidiasis ) y contacto directo entre huéspedes (p. ej., Trichomonas vaginalis ). Los mastocitos (MC) tienden a ubicarse en posiciones estratégicas como las capas subepiteliales de la piel, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal, el tracto genitourinario y alrededor de los vasos sanguíneos o los nervios. [ 74 ]

Las interacciones entre parásito y huésped son complejas e involucran estrategias de evasión del parásito, mecanismos de defensa del huésped y la adaptación continua de ambos. Debido a su ubicación estratégica en la interfaz huésped-ambiente, los MC pueden proporcionar una capacidad de respuesta rápida. Los MC pueden activarse de manera específica para el parásito mediante la detección de patrones moleculares altamente especializados relacionados con patógenos ( PAMP ) y microbios (MAMP). [ 74 ] La característica más distintiva de la respuesta del sistema inmunitario al ataque del parásito es la unión de la inmunoglobulina E ( IgE ) al receptor FcεRI , lo que desencadena la degranulación de los MC y la liberación de mediadores. Estos, a su vez, desencadenan respuestas de tipo 2 mediadas por IgE, caracterizadas por la señalización de IL-4 , IL-5 e IL-13 . [ 74 ]

En respuesta a la infección, los mastocitos orquestan tanto las respuestas inmunitarias innatas de primera línea como los procesos inmunitarios adaptativos en diversos tipos celulares. Los mastocitos apoyan las reacciones inmunitarias a los parásitos mediante múltiples procesos, como la degranulación, la síntesis y liberación de citocinas y otros mediadores, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la fagocitosis y la formación de trampas de ADN extracelulares. Los mastocitos son una fuente importante de compuestos bioactivos que participan en todas las etapas del manejo de la inflamación inducida por microorganismos, incluyendo su inicio, mantenimiento, modulación y resolución. Como células efectoras en las barreras inmunitarias, involucradas tanto en las respuestas inmunitarias innatas como adaptativas, desempeñan un papel fundamental en la respuesta a las infecciones parasitarias. [ 74 ]

Investigación preliminar

Se ha sugerido que los mastocitos desempeñan un papel en una amplia variedad de afecciones adicionales, con distintos grados de evidencia. [ 35 ] Los mastocitos cardíacos (CMC) en el corazón humano difieren funcionalmente de los mastocitos en otros órganos y pueden estar involucrados tanto en la inducción como en la protección contra la enfermedad cardiovascular . [ 75 ] Se sugiere que desempeñan funciones importantes en la angiogénesis , la aterosclerosis , la fibrosis y la regeneración tisular . [ 76 ]

Los MC están presentes en el sistema nervioso, donde se sabe que interactúan con la microglía, los astrocitos, las neuronas y las células endoteliales, y pueden afectar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . [ 77 ] Los MC pueden estar involucrados en trastornos neurológicos como la migraña . [ 78 ] Se sospecha que los MC desempeñan un papel en la inflamación cerebral en trastornos como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica . [ 77 ] También se ha sugerido una conexión con problemas del neurodesarrollo en el trastorno del espectro autista (TEA). [ 79 ]

En algunas áreas, el papel de los MC es incierto o se está reevaluando. Esto incluye trastornos autoinmunes e inflamatorios que afectan las articulaciones , los músculos y los tendones , como la artritis reumatoide , la artritis psoriásica , la osificación heterotópica y la gota . [ 80 ]

En el tracto gastrointestinal , los mastocitos se comunican bidireccionalmente con las neuronas mediante la producción de histamina, serotonina y triptasa. Las interacciones entre mastocitos y neuronas podrían estar relacionadas con el dolor y la inflamación en alergias alimentarias y el síndrome del intestino irritable (SII). [ 81 ] Parece que los mastocitos influyen en la evolución de los tumores del sistema digestivo. Sin embargo, los mastocitos parecen tanto promover como inhibir la progresión tumoral a través de diversos mediadores derivados de los mastocitos e interacciones con células inmunitarias, células cancerosas y bacterias. [ 13 ]

Tratamientos farmacológicos

Dada la heterogeneidad de los mastocitos y la complejidad de los procesos mediante los cuales liberan mediadores, muchos compuestos pueden afectar el comportamiento de los mastocitos con resultados tanto deseados como no deseados. Estos incluyen antihistamínicos , vitaminas , glucocorticosteroides , anticuerpos monoclonales (AcM) y flavonoides . [ 34 ] Los estabilizadores de mastocitos bloquean la degranulación de los mastocitos al estabilizar la membrana celular, impidiendo la liberación de mediadores como la histamina . Los estabilizadores de mastocitos incluyen cromoglicato sódico , ketotifeno , pemirolast , nedocromil y olopatadina . [ 34 ] Los glucocorticosteroides (GC) reducen el número, la maduración y la activación de los mastocitos. [ 34 ]

Otras terapias aprobadas que actúan directamente sobre los MC incluyen las siguientes: Omalizumab (actúa sobre la IgE); Imatinib , Midostaurina y Avapritinib (actúan sobre KIT); y Cetirizina , Levocetirizina , Bilastina , Rupatadina y Fexofenadina (actúan sobre el receptor de histamina H1). [ 54 ]

Los anticuerpos monoclonales anti-IgE, como el omalizumab, bloquean la activación al unirse al dominio Cε3 de la IgE. El omalizumab ha sido aprobado en EE. UU. para el tratamiento del asma alérgica, la urticaria crónica espontánea, la rinosinusitis crónica con pólipos nasales y las alergias alimentarias. [ 54 ]

Los antihistamínicos H1 de segunda generación, como la cetirizina, la levocetirizina, la bilastina, la rupatadina y la fexofenadina, neutralizan las moléculas efectoras de la histamina al unirse al receptor H1R. Se ha observado que la administración regular a largo plazo de antihistamínicos H1 disminuye los síntomas de la rinitis alérgica y la urticaria crónica espontánea (UCE). [ 54 ]

Se han aprobado varios inhibidores de tirosina quinasa (ITK) de molécula pequeña para el tratamiento de la mastocitosis. Los ITK actúan sobre KIT y pueden reducir el número de mastocitos, pero también inhiben otras tirosina quinasas, lo que provoca efectos secundarios. [ 54 ] El ITK midostaurina , que tiene múltiples dianas, fue aprobado para el tratamiento de la mastocitosis sistémica avanzada (MSA) en 2017. Avapritinib fue aprobado para la MSA en 2021. [ 54 ] Los anticuerpos monoclonales anti-KIT también se han evaluado en la urticaria crónica y se ha informado que reducen los síntomas. Parecen inducir deficiencia de MC y reducir la triptasa sérica. [ 54 ]

Historia

Los mastocitos fueron descritos por primera vez por Friedrich von Recklinghausen . En 1863, informó sobre la presencia de células granuladas en los tejidos conectivos, observadas en células sin teñir de diversas especies. Posteriormente, fueron redescubiertos y nombrados en 1878, cuando Paul Ehrlich describió las células en función de sus características de tinción únicas y sus grandes gránulos. Estos gránulos lo llevaron a creer erróneamente que existían para nutrir el tejido circundante, por lo que los denominó Mastzellen o células bien alimentadas ( del alemán Mast , ' engordar ' ). [ 3 ] [ 4 ] [ 82 ] 

En 1937, Holmgren y Wilander descubrieron que los tejidos ricos en mastocitos también contenían grandes cantidades de heparina . En 1952, Riley y West identificaron los mastocitos como un lugar de almacenamiento de histamina . Que los mastocitos liberaban tanto heparina como histamina fue demostrado por Rocha e Silva en 1947. Como resultado de este trabajo, los MC se convirtieron en un foco principal de la investigación sobre alergias. [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] Para 1999, los mastocitos se consideraban células centinela críticas en el sistema inmunitario . [ 87 ] [ 10 ] [ 26 ]

Tinción histológica

En su tesis doctoral de 1878 sobre el uso de colorantes de anilina para técnicas de tinción, Ehrlich describió los mastocitos basándose en sus características de tinción únicas. [ 3 ] Desde entonces, se han utilizado varios colorantes histoquímicos con mastocitos, incluyendo azul de toluidina , Giemsa y la combinación de azul alciano y safranina O. [ 88 ]

El azul de toluidina es una de las tinciones más comunes para mucopolisacáridos ácidos y glicosaminoglicanos , componentes de los gránulos de los mastocitos. Se utiliza en cortes de tejido para resaltar estos componentes. Los gránulos de los mastocitos presentan metacromasia , cambios característicos de color que se producen cuando las tinciones se unen a sustancias específicas en los tejidos biológicos. En los gránulos de los mastocitos, el azul de toluidina se une a glicosaminoglicanos como la heparina y muestra un color púrpura, mientras que otras células conservan el color de la tinción azul. Los mastocitos maduros del tejido conectivo muestran el efecto de tinción de forma más rápida e intensa que las células mucosas y los mastocitos inmaduros del tejido conectivo. [ 89 ]

El uso combinado de azul alciano y safranina O permite detectar simultáneamente mastocitos del tejido conectivo y de la mucosa. Los gránulos de mastocitos que contienen heparina se tiñen de rosa y rojo con safranina, mientras que los que no contienen heparina se tiñen de azul con azul alciano. [ 89 ]

La tinción de May-Grünwald-Giemsa, un tipo de tinción de Romanowsky , tiñe el citoplasma de los mastocitos de azul oscuro y los gránulos de rojo. Puede utilizarse para visualizar los mastocitos de la mucosa. [ 89 ]

En 1958, el histólogo ruso MG Shubich utilizó una solución ácida al 0,5% de marrón de Bismarck para teñir de forma contrastante los gránulos de los mastocitos en amarillo-marrón sin teñir otros tipos de células. [ 90 ]

La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) no es eficaz para la tinción selectiva de mastocitos porque la hematoxilina no se une a los componentes de los gránulos de los mastocitos. Puede utilizarse para la contratinción de los núcleos celulares de los mastocitos. [ 90 ]

biomarcadores de activación de mastocitos

La activación de los mastocitos ocurre cuando los estímulos desencadenan la liberación de mediadores químicos por parte de estos. Se puede liberar una amplia variedad de mediadores. [ 91 ] Los biomarcadores para detectar la activación de los mastocitos se dividen en dos clases, según cómo se puedan detectar. Algunos mediadores pueden medirse como moléculas circulantes en fluidos biológicos como la sangre o la orina. Otros marcadores de la superficie celular pueden requerir ser aislados de los tejidos para su medición mediante citometría de flujo . [ 92 ]

El biomarcador más generalmente aceptado para detectar la activación de los mastocitos es la medición de la triptasa. Idealmente, los niveles durante un episodio sintomático deberían compararse con un valor basal. Los niveles séricos de triptasa pueden ser difíciles de obtener y comparar. [ 91 ] [ 92 ] Las herramientas de diagnóstico más recientes incluyen la medición de mediadores de mastocitos en orina. Dichos mediadores pueden obtenerse más fácilmente durante los síntomas y en condiciones basales. [ 91 ]

Los mediadores que son moléculas inestables (por ejemplo, histamina, leucotrienos cisteinílicos y prostaglandina D2) son difíciles de usar como biomarcadores. [ 92 ]

Entre los marcadores de superficie que se unen a receptores en la superficie de los mastocitos se incluyen FcεRI, CD117, CD63, CD69, CD203c y CD107a/b. Estos marcadores pueden detectarse mediante citometría de flujo y algunos pueden utilizarse para la detección de células en la mastocitosis. Sin embargo, no se han validado como biomarcadores de la activación de los mastocitos. Puede resultar difícil diferenciar los mastocitos adultos de las células madre o progenitoras, ya que ambas expresan marcadores como CD117 y FcεRI. [ 92 ]

Véase también

Referencias

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